第二章药物效应动力学七制演示文稿

第二章药物效应动力学七年制演示文稿当前第1页\共有76页\编于星期三\9点优选第二章药物效应动力学七年制当前第2页\共有76页\编于星期三\9点第一节药物的基本作用药理作用与效应的基本概念治疗作用与不良反应（药物两重性）当前第3页\共有76页\编于星期三\9点（几对）基本概念药物作用drugaction

药理效应pharmacologicaleffect

兴奋excitation抑制inhibition药理效应治疗效果therapeuticeffect

不良反应adversereaction药物作用的特异性specificity

药理效应的选择性selectivity当前第4页\共有76页\编于星期三\9点1.药物作用与药理效应药物作用

drugaction

药物对机体的初始作用。例：吗啡μ-R；阿托品M-R药理效应

pharmacologicaleffect

药物作用的结果；机体反应的表现。例：吗啡镇痛等；阿托品抑制腺体分泌等

因与果，不同，但一般通用当前第5页\共有76页\编于星期三\9点药理效应表现机体器官原有功能水平的改变：兴奋excitation例：BP↑,肌张力↑抑制inhibition例：BP↓,肌张力↓引起细胞形态与功能发生质变

例：基因疗法当前第6页\共有76页\编于星期三\9点2.药理效应、治疗效果、不良反应药理效应

pharmacologicaleffect治疗效果

therapeuticeffect不良反应

adversereaction有利不利当前第7页\共有76页\编于星期三\9点3.特异性与选择性特异性

specificity

特定靶点结合特定效应

例：阿托品、氯丙嗪

特异性高低取决因素：药物本身性质，尤其结构当前第8页\共有76页\编于星期三\9点特异性与选择性阿托品氯丙嗪特异性高特异性低当前第9页\共有76页\编于星期三\9点药物结构与特异性当前第10页\共有76页\编于星期三\9点分子构象与特异性

药物结构决定特异性，药物结合的靶点种类数越少，特异性越高。奎尼丁奎宁抗心律失常药抗疟药当前第11页\共有76页\编于星期三\9点3.特异性与选择性特异性

specificity选择性

selectivity

某些组织、细胞反应

当前第12页\共有76页\编于星期三\9点3.特异性与选择性特异性specificity选择性selectivity

某些组织、细胞反应选择性高低决定因素：药物结构药物分布靶点分布阿托品选择性低当前第13页\共有76页\编于星期三\9点特异性vs选择性特异性与选择性有无必然联系？药物结构、药物分布、靶点分布药物效应选择性药物结构药物作用特异性决定因素描述对象当前第14页\共有76页\编于星期三\9点特异性vs选择性特异性高选择性低阿托品当前第15页\共有76页\编于星期三\9点特异性vs选择性特异性与选择性无必然联系。意义：指导用药；药物分类依据。当前第16页\共有76页\编于星期三\9点分类依据依特异性分类当前第17页\共有76页\编于星期三\9点依选择性分类当前第18页\共有76页\编于星期三\9点治疗效果(therapeuticeffect)对因治疗(etiologicaltreatment)对症治疗(symptomatictreatment)对因治疗治本对症治疗治标？当前第19页\共有76页\编于星期三\9点药物的不良反应

(adversedrugreaction，ADR)1.副作用／副反应(sidereaction)2.毒性反应(toxicreaction)3.后遗效应(residualeffect)4.停药反应(withdrawalreaction)5.变态反应(allergyreaction)6.特异质反应(idiosyncrasyreaction)*药源性疾病(druginduceddisease)当前第20页\共有76页\编于星期三\9点副作用／副反应(sidereaction)

治疗剂量下，由于药物选择性低，药理效应广泛，当某一效应用作治疗目的时，其他效应即副作用/副反应。

例：吗啡药物本身固有；一般不太严重；可预知；难避免。吗啡药理作用1、中枢神经系统镇痛、镇静、致欣快，抑制呼吸、镇咳、缩瞳等2、平滑肌兴奋胃肠、胆道支气管平滑肌3、心血管系统体位性低血压4、抑制免疫系统当前第21页\共有76页\编于星期三\9点毒性作用(toxicreaction)剂量过大，用药时间过长蓄积过多时发生的危害性反应。当前第22页\共有76页\编于星期三\9点毒性作用特点：

一般较严重；可预知；应当避免。包括：

急性毒性、慢性毒性、特殊毒性、依赖性※提示：增加剂量或延长疗程提高疗效

（效果有限）

过量用药危险！！毒性作用vs副作用？当前第23页\共有76页\编于星期三\9点副反应vs毒性作用可预知可预知预知性应该避免难避免能否避免严重过大或蓄积毒性作用不严重治疗量副反应严重度剂量不良反应当前第24页\共有76页\编于星期三\9点后遗效应(residualeffect)

停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

例：巴比妥类阿司匹林当前第25页\共有76页\编于星期三\9点停药反应(withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应（reboundreaction）。

例：普萘洛尔

预防？

后遗效应vs停药反应？当前第26页\共有76页\编于星期三\9点变态反应(allergyreaction)机体受药物刺激发生的异常免疫反应。致敏物质？与原药物效应无关严重程度不一剂量无关预防？当前第27页\共有76页\编于星期三\9点特异质反应(idiosyncrasyreaction)少数病人因遗传因素导致对药物的反应性发生了改变。当前第28页\共有76页\编于星期三\9点特异质反应特别敏感；

例：先天性缺乏血浆胆碱酯酶琥珀胆碱肌瘫痪反应与常人不同。

例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶伯氨喹急性溶血性贫血、高铁血红蛋白血症严重程度与剂量成比例拮抗药治疗可能有效当前第29页\共有76页\编于星期三\9点变态反应vs特异质反应拮抗药治疗效果与固有药理效应关系ADR本质严重程度与剂量关系敏化过程遗传异常免疫反应基本一致无关可能有效无效成比例无关无有特异质反应变态反应当前第30页\共有76页\编于星期三\9点小结不良反应治疗作用副作用毒性作用后遗效应×停药反应变态反应最小有效浓度最小中毒浓度CT特异质反应当前第31页\共有76页\编于星期三\9点关于不良反应严重程度不一药源性疾病较严重、较难恢复的ADR安全性评价研究指导合理用药：表现、产生机制、防治当前第32页\共有76页\编于星期三\9点第二节药物的量效关系量效关系及其意义量效曲线量反应、质反应效应：药理效应；毒性反应；致死效应量效曲线特定位点及意义当前第33页\共有76页\编于星期三\9点剂量-效应关系

药物效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系（dose-effectrelationship），简称量效关系。当前第34页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线剂量/浓度对数剂量/对数浓度效应效应当前第35页\共有76页\编于星期三\9点量反应质反应效应呈连续增减变化；数量或最大反应的百分率表示单样本非连续性变化；阳性或阴性、全或无用率表示多样本频数分布曲线量效曲线当前第36页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线lgC治疗中毒死亡反应率当前第37页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线特定位点-治疗效应D/ClgD/lgCEE(%)最大效应(maximaleffect,Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效浓度;阈剂量/阈浓度½Emax半最大效应量ED50,半最大效应浓度EC50半数有效量ED501684斜率当前第38页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线特定位点-治疗效应D/CE效价（potency）数值↓，强度↑½EmaxED50EC50ABED50EC50当前第39页\共有76页\编于星期三\9点比较药物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50AlgED50BlgEC50BlgED50ClgEC50CEmaxBEmaxAEmaxCB>A>C效能A>B>C效价当前第40页\共有76页\编于星期三\9点当前第41页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线特定位点-毒性反应D/ClgD/lgCTT(%)最大效应(Tmax)，效能最小中毒量/最低中毒浓度½Emax半最大中毒量TD50,半最大中毒浓度TC50半数中毒量TD501684斜率当前第42页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线特定位点-死亡DlgDLL(%)最大效应最小致死量½Emax半数致死量LD501684斜率当前第43页\共有76页\编于星期三\9点量效曲线特定位点最小有效剂量/最低有效浓度；最小中毒量/最低中毒浓度；最小致死量半最大效应量ED50/半最大效应浓度EC50；半最大中毒量TD50/半最大中毒浓度TC50

半数有效量ED50;半数中毒量TD50;半数致死量LD50斜率最大效应或效能（efficacy）内在活性效应强度或效价（potency）强度当前第44页\共有76页\编于星期三\9点效应死亡药物的安全性评价指标治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50或TC50/EC50当前第45页\共有76页\编于星期三\9点治疗指数lgD效应死亡死亡死亡lgED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI=LD50/ED50当前第46页\共有76页\编于星期三\9点药物的安全性评价指标lgED50lgLD50AABBElgDlgLD1lgED99安全指数

LD1

／ED99

LD5／ED95

安全范围

LD5-ED95LD1-ED99901050当前第47页\共有76页\编于星期三\9点小结药物的安全性评价指标治疗指数（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指数

LD5／ED95

或LD1

／ED99安全范围

LD5-ED95或LD1-ED99当前第48页\共有76页\编于星期三\9点第二节药物作用的靶点药物作用机制非特异性作用机制特异性作用机制当前第49页\共有76页\编于星期三\9点非特异性作用机制1.药物理化性质改变体内环境酸碱性抗酸药→中和胃酸→治疗消化性溃疡渗透压硫酸镁p.o.→高渗→导泻络合性二巯基丁二酸钠→重金属→解毒氧化还原褪黑素→清除自由基→抗衰老2.补充疗法

胰岛素、铁剂、甲酰四氢叶酸钙、微量元素当前第50页\共有76页\编于星期三\9点特异性作用机制（靶点）受体（超过50%）酶（20%）eg.强心苷——心肌Na-K-ATP酶离子通道（6%）eg.利多卡因——Na+通道载体eg.呋塞米——Na-K-2Cl共转运子免疫系统eg.左旋咪唑——免疫增强基因治疗与基因工程药物当前第51页\共有76页\编于星期三\9点第三节受体受体的概述药物与受体相互作用的学说（受体学说）药物与受体反应动力学（受体动力学）受体的激动药与拮抗药（作用于受体的药物）当前第52页\共有76页\编于星期三\9点1.受体的概述受体的概念(受点、配体)受体的命名及亚型受体的特征受体的调节受体的类型（家族）当前第53页\共有76页\编于星期三\9点受体的概念P11受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别并结合周围环境中某种微量化学物质，通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。本质配体结合位点/受点当前第54页\共有76页\编于星期三\9点受体的命名及亚型兼用药理学和分子生物学的命名方法一般以相应的内源性配体命名外源性配体命名受体亚型

受体配体结合特异性、亲和力信号转导机制分子结构（克隆）当前第55页\共有76页\编于星期三\9点常见受体亚型当前第56页\共有76页\编于星期三\9点受体的特性高亲和力：灵敏性高度选择性：特异性饱和性：作用于同一受体的配体之间存在竞争可逆性：

+多样性：分布、效应一定有内源性配体：“孤儿受体”√×当前第57页\共有76页\编于星期三\9点2.药物与受体相互作用的学说

（受体学说）

P111.占领学说

(occupationtheory)2.二态模型学说

(twomodel/statetheory)

或称变构学说

(allostearictheory)3.其他学说：速率学说；能动受体学说当前第58页\共有76页\编于星期三\9点Clark(1926)andGaddum(1937):药理效应的大小与药物占领受体数量成正比；可逆性；服从质量作用定律。

拮抗药？最大效应时，尚有95~99%受体未被占领？Ariens(1954):内在活性（intrinsicactivity,α)。亲和力Stephenson(1956):

储备受体(sparereceptor)；沉默受体/静息受体(silentreceptor)（1）占领学说(occupationtheory)当前第59页\共有76页\编于星期三\9点（2）速率学说***药理效应取决于药物分子与受体结合/解离的速度（药物在单位时间内与受体接触的频率）激动剂：大拮抗剂：小当前第60页\共有76页\编于星期三\9点（3）二态模型学说/变构学说RiRaDRiDRaRi:

失活状态Ra:

活化状态D:药物完全激动剂部分激动剂拮抗剂反向激动剂当前第61页\共有76页\编于星期三\9点作用于受体药物的分类P12激动药有亲和力有内在活性拮抗药有亲和力无内在活性当前第62页\共有76页\编于星期三\9点完全激动药fullagonist；

α=1部分激动药partialagonist；

0<α<1反向激动药inverseagonist(负性拮抗药negativeantagonist)激动药当前第63页\共有76页\编于星期三\9点拮抗药拮抗药antagonist；α=0

部分拮抗药partialantagonistα<1分类：竞争性拮抗药；非竞争性拮抗药拮抗参数pA2;减活指数pA2′当前第64页\共有76页\编于星期三\9点竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药竞争性拮抗药影响非竞争性拮抗药影响I10×I100×IAElgCI10×I100×IAElgC当前第65页\共有76页\编于星期三\9点拮抗参数pA2竞争性拮抗药pA2=-lg[I]CECAA+I2C当前第66页\共有76页\编于星期三\9点减活指数pA2′非竞争性拮抗药pA2′

=-lg[I]CEAA+IEmax½Emax当前第67页\共有76页\编于星期三\9点

作用于受体药物的分类－－－－－－－－－－－－－－－－－－类别亲和力内在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－激动药(agonist)强α＝１拮抗药(antagonist)

强α＝０

部分激动药或部分较强0<α<1拮抗药(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－当前第68页\共有76页\编于星期三\9点受体与药物反应动力学(受体动力学)当[D]>>KD，[DR]/[RT]

=100%，E=Emax

效能当[DR]/[RT]=50%时，[D]