急性髓系白血病的诊断和治疗进展

急性髓系白血病的诊断和治疗进展第一页，共六十页，编辑于2023年，星期六世界卫生组织(WHO)AML分类

伴有重现性遗传学异常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO)AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYH11)APL[AML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及变异型]AML伴有11q23(MLL)异常

伴有多系病态造血AML

继发于MDS或MDS/MPD

无先期MDS或MDS/MPD

治疗相关性AML和MDS

烷化剂相关型拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型)

其他型

2

第二页，共六十页，编辑于2023年，星期六不另做分类的AML

AML微分化型

AML无成熟型

AML有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病急性红白血病（红系/粒单核系和纯红系白血病）急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤

AML:急性髓系白血病；APL:急性早幼粒细胞白血病

MDS:骨髓增生异常综合征；MPD:骨髓增殖性疾病

3第三页，共六十页，编辑于2023年，星期六AML:WHO分类的特点

与FAB分类的区别

1.WHO分类综合白血病形态学、免疫表型、遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准，尽可能使每一亚类成为具有不同实验、临床、预后特点的特定病种。而FAB分类是简单的形态学分类。

2.WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30%，降为20%。

4第四页，共六十页，编辑于2023年，星期六3.

当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学

异常t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或

t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)时，即使原始细胞<20%,也应诊断为AML。

4.将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS,分别单独划分为WHO-

AML分类的一个独立亚型。

5第五页，共六十页，编辑于2023年，星期六伴有重现性遗传学异常AML

约占AML的30%

伴t(8;21),inv(16)或t(16;16),t(15;17)

①儿童、年轻成人多见；

②常为原发(无MDS病史);

③细胞形态学和遗传学异常高度相关；

④染色体核型：易位、倒位；

⑤常有独特临床表现，治疗效果好。伴11q23(MLL)异常

①细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性；

②多为原发，少数属治疗相关性(TopoⅡ抑制剂)。6

第六页，共六十页，编辑于2023年，星期六伴有多系病态造血AML①老年人多见；②又分为：有先期MDS或MDS/MPD;

无先期MDS或MDS/MPD;③诊断标准：a.治疗前血或骨髓原始细胞≥20%；

b.髓细胞系中至少两系≥50%的细胞呈现病态造血；④染色体核型：缺失、复杂核型；⑤治疗反应差。

7第七页，共六十页，编辑于2023年，星期六治疗相关性AML和MDS①发病年龄偏高②又分：烷化剂相关性——接受致突变剂5~6年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病态造血的AML或RAEB,细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。

TopoⅡ抑制剂相关性——常在使用鬼臼毒素、阿霉素者发生，潜伏期2—3年，通常无先期MDS阶段，细胞遗传学有11q23

异常、

t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者相似。

8第八页，共六十页，编辑于2023年，星期六不另做分类的AML

包括①不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML;

②无法获得遗传学结果的AML。其多数亚型的定义、命名与FAB分类的相应病种相同，但关于急性红白血病和急

性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明。

9

第九页，共六十页，编辑于2023年，星期六急性红白血病：分两型①红系/粒单核系白血病

a.较多见，约占AML的5~6%；

b.骨髓红系前体细胞≥50%(ANC),原粒或原单≥20%

(NEC);c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血；

d.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。②纯红系白血病(FAB无此型)a.很少见；

b.骨髓红系前体细胞≥80%(ANC),原粒或原单极少或缺如；

c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。

10

第十页，共六十页，编辑于2023年，星期六急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF)

又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。

①罕见，占AL<1-2%,预后极差，诊断困难；

②急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度脾大，进展迅速；

③粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多，，常伴多系病态造血；

④原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化；

⑤应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。

11第十一页，共六十页，编辑于2023年，星期六目前成人AML的治疗水平

CR率低危80~90%，高危40~60%

5年DFS

低危50~70%，高危10~20%

诱导期死亡率

10~20%，随年龄增长而增长

CR患者复发率

50~80%

初治难治率

10~20%

难治复发者OS率

<10%

12

第十二页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML的诱导缓解治疗蒽环类(DNR、Ida为主)联合AraC仍是一线方案用法：DNR45mg/m2×3天

(Ida10~12mg/m2×3天)

AraC100~200mg/m2,连续静输×7天

(AraC100~200mg/m2,日分两次静注×

10天)说明：①<50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA

方案优于DA方案；

②

AraC的上述两种用法，疗效相同；

③方案中还可加用VP16、6TG等。

13

第十三页，共六十页，编辑于2023年，星期六

DNR与Ida诱导治疗疗效的比较

方案例数CR率(%)OS(月)文献

IA608019.5*Blood,1991

DA605813.5

IA1077012.9*Blood,1992

DA107598.7

88*18-50岁

70

IA10571*24.7JClinOncol,

DA1135823.11992

DNR45mg/m2,Ara-C100mg/m2,IDA12-13mg/m2

*p<0.05

14

第十四页，共六十页，编辑于2023年，星期六IA方案治疗AML的特点(与DA方案比较)

CR率

更高稍高(差异无显著性)

因耐药治疗失败明显减少明显减少

诱导期死亡率稍增加明显增加

DFS和OS率提高不提高

≤50岁患者老年患者

Ida12mg/m2/d,DNR45mg/m2/dIA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长

15

第十五页，共六十页，编辑于2023年，星期六老年AML的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较Arlin

>6048MA463222103.3

51DA37412282Mandelli

62124IA4021.737.9103.3125DA3839.221.69.55.5Wiernik

>6038IA50---------3.445DA44---------3.2Reiffers

>55112IA6811.620.51410.5

<75108DA612414.9119Lowenberg

68247MA4730.221.1910242DA3847.114.999

中位年例数诱导CR耐药发诱导死中位DFS中位生存

龄(岁)方案%生率%亡%月月

16第十六页，共六十页，编辑于2023年，星期六诱导缓解采用蒽环类联合HDAraC(1~3g/m2,q12h×4~6天),通常不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。

ALSG资料：诱导缓解采用HD和SDAraC(HDAraC3g/m2/12h,d1、3、5、7;SDAraC100mg/m2，d1-7;两组均联合DNR和VP16)的中位缓解期分别为45个月和12个月。目前HD、IDAraC并非诱导缓解的常规治疗，更多还是用于缓解后巩固治疗。

17

第十七页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML的缓解后巩固强化治疗缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。方法：

①常用蒽环类+AraC×2~4疗程；

②其中包括HD、IDAraC(1-3g/m2/12h×6-12

次)联合方案，至少1（1-4）疗程；

③HD、IDAraC

的最佳用药剂量、天数、疗程数，仍有不同意见。

18第十八页，共六十页，编辑于2023年，星期六原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较ALSG组诱导期27974%71%

MRD

HD

36.9月(Bishop)SD12.7月SWOG组诱导和/或72356%50%

4年EFS<50岁>50岁(Weick)

强化期

HD

33%21%SD21%9%ECOG组强化期170------4年EFS

HD

27%(Cassileth)SD16%CALGB组强化期596------4年EFS

HD

39%(Mayer)ID25%SD21%注：CALGB:SD100mg/m2d1-5ID400mg/m2d1-5HD3g/m2d1、3、5、719研究者HDAC例数CR率远期疗效(P<0.05)

使用时期SD组HD组

(患者年龄<60岁)第十九页，共六十页，编辑于2023年，星期六OutcomeinAMLWitht(8;21)bynumber

ofhigh-doseAra-Cconsolidations*

Numberofhigh-DoseAra-CCoursesParamater1≥3P

Relapse,%62190.004MadianCRduration10.5M>35M5-yearDFS,%38610.03Mediansurvival24M>43M5-yearsurvival,%44760.04*DatafromByrdetal.

AMLwithinv(16)alsobenefitsfromhigh-doseAraCinrelationtodecreasedincidenceofcentralnervoussystemdisease(from30%tolessthan5%)。

20

第二十页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML的缓解后维持治疗

采用剂量较小，疗程较短，不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案。如AraC短疗程，皮下注射

6MP、VP16

口服，历时2~3年可有延长缓解作用，但不改善OS率，适用于老年，不耐强烈诱导、巩固化疗的患者。

21第二十一页，共六十页，编辑于2023年，星期六AML的双诱导治疗

诱导方案

DCTER:4天一疗程

DNR:20mg/m2/d

AraC:200mg/m2/d

混合于同一输液袋中

VP16:100mg/m2/d

持续静脉点滴96小时

Dex:6mg/m2/d6-TG:100mg/m2/d

诱导间隔时间

双诱导：6天标准诱导：≥10天

例数CR%3年生存%3年DFS%

双诱导

2957542±755±9

标准诱导

2947027±637±9

22

第二十二页，共六十页，编辑于2023年，星期六AML的强烈双诱导治疗

第一疗程诱导方案

DAT:DNR60mg/m2,d3-5AraC100mg/m2,d1-2,100mg/m2/12h,d3-86TG100mg/m2,d3-9

第二疗程诱导方案

DAT或

HAM:HDAraC2g/m2,d1-3Mito10mg/m2,d3-5

诱导间隔时间：11天

23

第二十三页，共六十页，编辑于2023年，星期六

巩固治疗：DAT，1疗程

维持治疗：每月一疗程，至缓解后3年

Course1:DNR45mg/m2,IV,d3,4AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course2:6TG100mg/m2/12h,PO,d1-5AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course3:CTX1g/m2,d3AraC100mg/m2/12h,SC,d1-5Course4:sameascourse2Course5:sameascourse3

24第二十四页，共六十页，编辑于2023年，星期六强烈双诱导的治疗效果

合计DAT-DATDAT-HAMP病例数

725360365CR(%)68(64-72)65(59-70)71(66-76)0.072未缓解(%)16(13-19)17(13-22)15(11-20)0.491早期死亡(%)16(13-19)18(14-23)14(10-18)0.108无病生存中位时间(月)9(7.5-11.5)9(6-12)10(8-12)0.2085年生存率(%)22(18-26)19(14-24)25(19-30)整体生存中位时间(月)19(15.5-24)18(13.5-25)20(14.5-25)0.3385年生存率(%)31(27-35)30(24-36)32(26-38)缓解患者DFS中位时间(月)20(15-24)23(16.5-30)18(12-24)0.8975年生存率(%)32(27-37)29(22-36)35(28-42)

25第二十五页，共六十页，编辑于2023年，星期六强烈双诱导对不同预后因素的影响

LDH>700ULDH≤700U

或有不良核型无不良核型或第16天原始细胞>40%第16天原始细胞≤40%

DAT-DAT

DAT-HAMPDAT-DAT

DAT-HAMP病例数

136

150

70

63

CR(%)

49

650.0481

76NS5年EFS(%)

12

170.0134

34NS5年生存(%)

18

250.0146

41NS5年RFS(%)

25

26NS40

44NS

26第二十六页，共六十页，编辑于2023年，星期六CytogeneticPrognosticGroupsofAML

SWOG标准MRC标准预后良好

t(15;17)-withanyotherabnormalityinv(16)/t(16)/del(16q)-withanyotherabnormalityt(8;21)withoutdel(9q)orcomplext(8;21)withanyotherabnormalitykaryotype预后中等

+8,-Y,+6,del(12p)abn11q23normalkaryptypedel(9q),del(7q)withoutotherabncomplexkaryotype,≥3,<5abnAllabnofunknownsignificance预后不良

-5/del(5q),-7/del(7q)t(8;21)withdel(9q)orcomplexkaryotypeinv(3q),abn11q23,20q,21q,del(9q)t(6;9),t(9;22),abn17pComplexkaryotype(≥3abnormalitiescomplexkaryotype(≥5abnormalities)不明

Allotherabrrationswith≤abnormalities27第二十七页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML诱导治疗CR率与细胞

遗传学改变的关系

预后良好预后中等预后不良

n

CR%nCR%nCR%MRC,Blood,1998289908538413057ECOGSWOG,Blood,2000121842787618455GOELAM,Blood,19974887226763658CALOB,Blood,2002177888006714732

28第二十八页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML的5年生存率与细胞

遗传学改变的关

细胞遗传学分组MRCECOG/SWOGCALGB

预后良好

65%56%64%

预后中等

41%38%35%

预后不良

14%12%26%

29第二十九页，共六十页，编辑于2023年，星期六中国医科院血研所

—AML研究治疗方案诱导缓解

HAD(HHT+AraC+DNR)HHT2.5–3mg/m2,d1–7

HAM(HHT+AraC+Mito)DNR30–40mg/m2,d1–3

HAA(HHT+AraC+Amsa)Mito8mg/m2,d1-3Amsa50–70mg/m2,d1–5AraC70–100mg/m2/12h,d1–7巩固强化：12疗程，1疗程/月

HA×2→DA×2→MA×1→AA×1→重复上述6疗程

CR%中位生存3年DFS5年DFS

所有上述方案

85--90

巩固强化<6疗程

7.1月12.9%11.4%

巩固强化≥6疗程

35.3月43.2%27.0%

30

第三十页，共六十页，编辑于2023年，星期六缓解及生存情况分析

٭

243例AML中诱导早期死亡17例(7%)，未缓解55例(22.6%);

٭CR188例，总CR率77.4%,CR188例中80%的患者仅1疗程即达缓解；

٭CR188例的中位DFS为29.58(0.5~153)个月，3年DFS率为46.21%,5年DFS率43.14%,10年DFS率31.98%；

٭

243例的中位OS为18.58(0.5~154)个月,3年OS率为37.72%,5年OS率32.73%,10年OS率24.0%。

31第三十一页，共六十页，编辑于2023年，星期六不同染色体核型组患者的CR率比较

核型组例数CR例数CR率

预后良好

484695.8%

预后中等

1209680.0%

预后不良

16743.8%

合计

18414981.0%三组CR率相比，具明显统计学差异

(p<0.001)

32第三十二页，共六十页，编辑于2023年，星期六不同染色体核型组患者的OS率比

核型组中位OS3年OS率5年OS率

预后良好

89月64.1%57.89%

预后中等

19月35.67%32.27%

预后不良

11月18.75%18.75%三组OS率相比具明显统计学差异(P=0.0033)

33第三十三页，共六十页，编辑于2023年，星期六0.0050.00100.00150.00OS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censored

P=0.0033三组核型OS曲线第三十四页，共六十页，编辑于2023年，星期六不同染色体核型组患者的DFS率比较核型组中位DFS3年DFS率5年DFS率预后良好

87月62.14%58.48%预后中等

13月35.40%33.67%预后不良

0.5月18.75%18.75%三组DFS率相比，具明显统计学差异(P=0.0014)

35

第三十五页，共六十页，编辑于2023年，星期六0.0050.00100.00150.00DFS(月)0.00.20.40.60.81.0生存率组别中好差中-censored好-censored差-censoredP=0.0014三组核型组DFS曲线第三十六页，共六十页，编辑于2023年，星期六成人AML缓解后

治疗效果与细胞遗传学的关系

ECOG/SWOG研究资料—5年生存率(%)

核型组

Allo—BMTAuto—BMT

化疗

预后良好

63(41—85)72(53—89)35(15—56)

预后中等

52(37—66)36(20—52)55(36—73)

预后不良

44(21—67)13(0—29)15(0—31)

37第三十七页，共六十页，编辑于2023年，星期六不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择预后良好

巩固2~4疗程，其中使用HD、IDAraC联合方案至少1疗程；对CR1患者不主张采用Allo-或

Auto-HSCT。预后中等

巩固治疗同上；<40~50岁患者，有HLA相合供体时可采用Allo-HSCT；尚需进一步评价。预后不良

巩固治疗同上，但复发率高；对选择患者在

CR1早期采用Allo-HSCT是最佳治疗；然HD

化疗和Allo-HSCT均不改善OS。

38第三十八页，共六十页，编辑于2023年，星期六难治复发性AML的挽救治疗

目前尚无统一的治疗方案，疗效也不理想。常用：SD或HDAraC联合蒽环类，还可加用

VP16、Fludarabine、2CDA、L-asp、

5-azacytidine

等。疗效：CR率40~50%（25~70%）

DFS一般≤6个月

39第三十九页，共六十页，编辑于2023年，星期六FLAG方案介绍

用法：Fludarabine25-30mg/m2/d,d1-5AraC2g/m2/d,d1-5

G-CSF5㎍/kg/d,d1至中性粒细胞恢复疗效机制：

①Fludarabine的作用机制；②Fludara-bine可增加白血病细胞内Ara-CTP的浓度；③G-CSF

可动员静止期细胞进入细胞周期，提高对AraC的敏感性。难治复发AML的疗效：CR率50%-75%

中位CR期9.9个月中位生存期13个月

40第四十页，共六十页，编辑于2023年，星期六难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(1)

kern等比较HD和IDAraC在难治复发AML中的疗效。采用序贯性的S-HAM方案：

A.AraC3.0g/m2/q12hd1、2、8、9MTZ10mg/m2/dd3、4、10、11

B.AraC1.0g/m2/q12hd1、2、8、9MTZ10mg/m2/dd3、4、10、11

共治疗难治复发AML186例(难治85例）

41第四十一页，共六十页，编辑于2023年，星期六难治复发AML:AraC用量与疗效的关系(2)疗效HD-AraC组

ID-AraC组

CR率52%

45%

难治病例的CR率

46%

26%NR率12%

31%

早期死亡率32%

17%DFS5.3月

3.3月总生存期4.2月

5.3月结论：HD-AraC有更强的抗白血病作用

42

第四十二页，共六十页，编辑于2023年，星期六Topotecan+AraC方案介绍

Topotecan是TopoI抑制剂，本药可与肿瘤细胞DNA单链断端上的TopoI相结合，以阻止DNA修复，破坏

DNA双链结构，使细胞死亡。

Lee等采用：

Ida10mg/m2,d1-3AraC1g/m2/12h,d1-5Topotecan1.25mg/m2,d1-5

难治复发AML40例：CR率59%

中位缓解期6个月中位生存期12个月

43

第四十三页，共六十页，编辑于2023年，星期六耐药逆转剂CSA和CSD(环孢素D)

类似物PSC833

①可以足量给药，以达到有效的血清浓度；

②可以与细胞毒药物联合应用，不产生无法耐受的毒性；

③可抑制某些组织细胞的P-gp表达：如P-gp+的CD34+造血细胞；

④通过调节毛细胆管、肾小管的P-gp表达：阻断胆管和肾脏的药物清除，改变细胞毒药物的药代动力学。临床有效浓度的CSA可使VP16、DNR、Adr

等的有效血浆浓度维持时间延长2倍。

44

第四十四页，共六十页，编辑于2023年，星期六CSA和PSC833的临床应用①CSA等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用。联合用药时化疗药物的剂量应减量25%~50%；②用法：CSA2.5mg/kg/12h,d1-3

再2.0mg/kg/12h,d4-5

于化疗前1天，开始应用

PSC83310mg/kg/d,分两次③疗效：

CSA

医科院血研所报道CR率44.4%,

但CR期仅数月。

PSC833

List等报道有效率52%。

45第四十五页，共六十页，编辑于2023年，星期六造血干细胞移植治疗

长期生存率初治患者CR1期45%~55%

单纯复发患者25%~35%

难治性患者≤10%

主要指Allo-HSCT。对年轻、有预后良好或中等核型改变、CR1期>1年的复发患者也可行Auto-

HSCT。

46第四十六页，共六十页，编辑于2023年，星期六APL的治疗策略—诱导缓解治疗1.APL对蒽环类治疗非常敏感，Tallman等(2002)介绍诱导治疗单用DNR或Ida的CR率达55%~88%,加用AraC

并不提高CR率；2.诱导缓解采用ATRA+蒽环类，有助于改善APL的凝血异常，控制WBC数升高，减少RAS发生率(RAS发生率单用ATRA为25%，ATRA+蒽环类为10%)和死亡率；3.使用ATRA+化疗时，一般先用ATRA2~4天使凝血异常改善，再加用化疗使WBC<10×109/L;4.WBC>10×109/L是APL的独立不良预后因素。

47第四十七页，共六十页，编辑于2023年，星期六APL单用化疗和ATRA+化疗对生存率的影响

(患者初诊时WBC数均>10×109/L)

诱导治疗4年EFS5年OSEAPLG(2000)

单纯化疗15%

ATRA+化疗50%JALSG(2001)

单纯化疗37%

ATRA+化疗60%对APL伴初诊时高WBC数患者，诱导治疗采用ATRA+化疗可改善长期生存。

48第四十八页，共六十页，编辑于2023年，星期六APL的治疗策略—巩固治疗

巩固治疗采用蒽环类±AraC方案×2~3

疗程，通常可使多数患者PML/RARα融合基因转阴。

HDAraC对APL的巩固治疗，一般无明显作用。

49第四十九页，共六十页，编辑于2023年，星期六JALSG–APL97研究(2003)

诱导治疗ATRA