微波辐射合成7

微波辐射合成7硝基4(3H)喹唑啉酮【摘要】目的用微波辐射法合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，研究微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响。方法以2氨基4硝基苯甲酸、甲酰胺为原料，采用微波辐射合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，并通过正交设计实验优化反应条件。结果最佳条件为：微波功率95W，辐射时间9min，酸胺摩尔比1∶12，收率可高达%，与常规加热法比较提高了约35%。结论微波辐射法对合成7硝基4(3H)喹唑啉酮具有非常好的效果，与传统加热方法及文献方法相比，缩短了反应时间，提高了反应速率和收率。

【关键词】7硝基4(3H)喹唑啉酮微波辐射正交设计

Abstract:ObjectiveToevaluatetheeffectofmicrowaveirradiationonthesynthesisof7nitro4(3H)quinazolinonewas7nitro4(3H)quinazolinonewassynthesizedfrom4nitroanthranilicacidandformamideundermicrowaveirradiation.Thereactionconditionswereoptimizedwithorthogonaldesign.ResultTheoptimumconditionsweredeterminedasfollows:microwavepowerwas95W,irradiationtimewas9min,andthemolarratioof4nitroanthranilicacidtoformamidewas1∶12.Underaboveconditions,theyieldofproductmightreach%,increasingby35%comparedwithconventional7nitro4(3H)quinazolinonewassynthesizedsuccessfullyundermicrowaveirradiation.Comparedwithconventionalmethod,thereactiontimeshortenedandthereactionefficiencyincreased.

Keywords:7nitro4(3H)quinazolinone;microwaveirradiation;orthogonaldesign

取代的4(3H)喹唑啉酮类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在抗炎、抗菌、抗高血压和抗肿瘤等方面均显示出良好的活性。Niementowski反应是合成喹唑啉母环的常用方法，该反应以邻氨基苯甲酸和甲酰胺“一锅煮”合成4(3H)喹唑啉酮，步骤少，但反应温度高，反应物易炭化变黑，产物难以分离提纯[5,6]。近年来，微波辅助有机反应以其反应速度快、副反应少、产率高、产品易纯化等优点引起了广泛关注。本文以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在无溶剂无催化剂的条件下，通过微波辐射方法合成了7硝基4(3H)喹唑啉酮，并采用正交设计实验，考察了微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响，寻求最佳反应条件，取得较为满意的结果。

1实验部分

仪器与试剂

MCL3型微波化学反应实验仪(顺德惠而浦家电公司)，WRS1B数字熔点仪(温度计未经校正，上海易测有限公司)，400MHz超导核磁共振仪(溶剂CDCl3，内标TMS，德国Bruker公司)，MAT95XP高分辨质谱仪(美国Thermo)。

2氨基4硝基苯甲酸(武汉凯马仕精细化工有限公司，化学纯)，甲酰胺(广州化学试剂厂，分析纯)。

合成路线

合成路线见1。

实验方法

合成方法

在装有回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中，依次加入g(5mmol)2氨基4硝基苯甲酸和mL(60mmol)的甲酰胺，置微波反应器中，调节电流控制功率在95W连续辐射9min。反应结束后，将反应液倾入碎冰水中，抽滤，得浅黄色针状结晶g，收率为%，mp～℃。1HNMR(DMSOd6)δ：(s，lH，-NH);(d，1H，2H);(s，1H，8H);(m，1H，6H);(m，1H，5H)。MS：m/z:192(M+1)+。

正交设计实验

采用微波加热合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，影响反应产率的因素很多，本文根据单因素实验的初步结果，在选定加热方式的情况下，选择微波功率(A)、微波辐射时间(B)、酸胺摩尔比(C)3个因素作为考察对象，每个因素分为3个水平进行实验，以反应收率为指标，考察各因素对反应的影响。

2结果

正交实验的因素水平见表1，选用三因素三水平正交表L9(34)安排实验，结果见表2，并利用SPSS对实验结果进行方差分析，见表3。表1因素及水平表表2正交实验结果及极差分析

3方差分析表

Table3ANOVAtable

方差来源离差平方和自由度均方差F值P值误差

从表2可知，各因素的影响顺依次为ABC，即微波功率﹥微波辐射时间﹥酸胺摩尔比。从表3的方差分析结果可知，3个因素对反应收率的影响均无显着意义()。综合表2、表3结果，确定最佳实验条件为A2B2C2,即微波功率为95W、辐射时间为9min、酸胺摩尔比为1∶12。在优化条件下进行3次重复验证实验，产品收率均在%左右，说明本实验确定的优化条件可靠、重现性好。

3讨论

与传统加热法的比较

以油浴为加热源，使用搅拌，各反应物投料量同“”项，160℃加热反应8h，产品收率仅%。对比可见，微波加热较传统加热，不仅反应速率提高了50多倍，产物的收率也提高了约35%。

与文献方法的比较

Alexandre等以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在微波功率60W、酸胺摩尔比1∶5的条件下微波辐射40min合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，收率为86%。本文的结果与之相比，反应时间缩短了4倍，反应收率提高了约10%。

反应机制探讨

微波电介加热是利用介质的能力将电磁辐射转化为热能，从而推动反应的进行。热能的产生依赖于偶极子的性质和辐射的频率。在微波辐射频率下，分子偶极取向会随微波磁场的交变而排列，太快的微波磁场变化会导致分子排列与之不能完全同步，从而产生热能使温度升高。另外，与传统加热相比，微波辐射下极性溶剂的沸点通常会升高20～30℃，产生过热温度，促进反应的进行。因此，选择合适的溶剂作为反应介质是反应成功与否的关键因素之一。甲酰胺是一种高介电常数的强极性溶剂，在微波辐射频率下可迅速吸收和转化微波能量，升高温度，且其沸点较高。在本研究中以反应物甲酰胺自身作溶剂，有利于反应的进行。

根据Niementowski反应的历程，结合实验推测微波促进该反应的可能作用机理(见图2)：在微波磁场的作用下，受偶极偶极静电作用影响，分子的极化作用增强，羰基碳原子的电正性增加，亲电能力增强，从而使反应活性增加，速率加快。另一方面，偶极偶极静电作用对邻脒中间体的稳定作用较基态强，使反应活化能降低，活性增加。

4结论

(1)与传统加热方法相比，微波辐射大大提高了反应速率，缩短了反应时间。

(2)通过正交实验确定了反应的最佳实验条件：微波功率95W，辐射时间9min，酸胺摩尔比1∶12，在此条件下7硝基4(3H)喹唑啉酮的反应收率可达%。

【参考文献】

SANTAGATINA,BOUSQUETE,SPADAROA,etal.4quinazolinones:synthesisandreductionofprostaglandinE2production[J].Farmaco,1999,54(11-12):780-784.

PANDEYASN,SRIRAMD,NATHG,etal.Synthesis,antibacterial,antifungalandantiHIVevaluationofSchiffandMannichbasesofisatinderivativeswith3amino2methylmercaptoquinazolin4(3H)one[J].PharmActaHelv,1999,74(1):11-17.

RAMVJ,FARHANULLAH,TRIPATHIBK,etal.Synthesisandantihyperglycemicactivityofsuitablyfunctionalized3Hquinazolin4ones[J].BioorgMedChem,2003,11(11):2439-2444.

BAVETSIASV,MARRIOTTJH,MELINC,etal.DesignandsynthesisofCyclopenta[g]quinazolinebasedantifolatesasinhibitorsofthymidylatesynthaseandpotentialantitumoragents[J].JMedChem,2000,43(10):1910-1926.

刘志红,孙晓莉,张生勇.对Niementowski反应的改进[J].有机化学,2001,21(12):1161-1163.

罗铁军,李正名,赵卫光,等.2甲基3芳基7(5,5二甲基3酮1环己烯1基)甲酸酯4(3H)喹唑啉酮的合成[J].有机化学,2002,22(10):741-745.

ALEXANDREFR,BERECIBARA,WRIGGLESWORTHR,etal.Efficientsynthesisofthiazoloquinazolinonederivatives[J].TrtraLett,2003,44:4455-4458.

ALEXANDREFR,BERECIBARA,BESSONT.Microwaveassistedniementowskireaction.Backtotheroots[J].TrtraLett,2002,43:3911-3913.【摘要】目的用微波辐射法合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，研究微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响。方法以2氨基4硝基苯甲酸、甲酰胺为原料，采用微波辐射合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，并通过正交设计实验优化反应条件。结果最佳条件为：微波功率95W，辐射时间9min，酸胺摩尔比1∶12，收率可高达%，与常规加热法比较提高了约35%。结论微波辐射法对合成7硝基4(3H)喹唑啉酮具有非常好的效果，与传统加热方法及文献方法相比，缩短了反应时间，提高了反应速率和收率。

【关键词】7硝基4(3H)喹唑啉酮微波辐射正交设计

Abstract:ObjectiveToevaluatetheeffectofmicrowaveirradiationonthesynthesisof7nitro4(3H)quinazolinonewas7nitro4(3H)quinazolinonewassynthesizedfrom4nitroanthranilicacidandformamideundermicrowaveirradiation.Thereactionconditionswereoptimizedwithorthogonaldesign.ResultTheoptimumconditionsweredeterminedasfollows:microwavepowerwas95W,irradiationtimewas9min,andthemolarratioof4nitroanthranilicacidtoformamidewas1∶12.Underaboveconditions,theyieldofproductmightreach%,increasingby35%comparedwithconventional7nitro4(3H)quinazolinonewassynthesizedsuccessfullyundermicrowaveirradiation.Comparedwithconventionalmethod,thereactiontimeshortenedandthereactionefficiencyincreased.

Keywords:7nitro4(3H)quinazolinone;microwaveirradiation;orthogonaldesign

取代的4(3H)喹唑啉酮类化合物是一类具有广泛生物活性的含氮杂环化合物，其在抗炎、抗菌、抗高血压和抗肿瘤等方面均显示出良好的活性。Niementowski反应是合成喹唑啉母环的常用方法，该反应以邻氨基苯甲酸和甲酰胺“一锅煮”合成4(3H)喹唑啉酮，步骤少，但反应温度高，反应物易炭化变黑，产物难以分离提纯[5,6]。近年来，微波辅助有机反应以其反应速度快、副反应少、产率高、产品易纯化等优点引起了广泛关注。本文以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在无溶剂无催化剂的条件下，通过微波辐射方法合成了7硝基4(3H)喹唑啉酮，并采用正交设计实验，考察了微波功率、微波辐射时间和酸胺摩尔比等对反应收率的影响，寻求最佳反应条件，取得较为满意的结果。

1实验部分

仪器与试剂

MCL3型微波化学反应实验仪(顺德惠而浦家电公司)，WRS1B数字熔点仪(温度计未经校正，上海易测有限公司)，400MHz超导核磁共振仪(溶剂CDCl3，内标TMS，德国Bruker公司)，MAT95XP高分辨质谱仪(美国Thermo)。

2氨基4硝基苯甲酸(武汉凯马仕精细化工有限公司，化学纯)，甲酰胺(广州化学试剂厂，分析纯)。

合成路线

合成路线见1。

实验方法

合成方法

在装有回流冷凝管的50mL圆底烧瓶中，依次加入g(5mmol)2氨基4硝基苯甲酸和mL(60mmol)的甲酰胺，置微波反应器中，调节电流控制功率在95W连续辐射9min。反应结束后，将反应液倾入碎冰水中，抽滤，得浅黄色针状结晶g，收率为%，mp～℃。1HNMR(DMSOd6)δ：(s，lH，-NH);(d，1H，2H);(s，1H，8H);(m，1H，6H);(m，1H，5H)。MS：m/z:192(M+1)+。

正交设计实验

采用微波加热合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，影响反应产率的因素很多，本文根据单因素实验的初步结果，在选定加热方式的情况下，选择微波功率(A)、微波辐射时间(B)、酸胺摩尔比(C)3个因素作为考察对象，每个因素分为3个水平进行实验，以反应收率为指标，考察各因素对反应的影响。

2结果

正交实验的因素水平见表1，选用三因素三水平正交表L9(34)安排实验，结果见表2，并利用SPSS对实验结果进行方差分析，见表3。表1因素及水平表表2正交实验结果及极差分析

3方差分析表

Table3ANOVAtable

方差来源离差平方和自由度均方差F值P值误差

从表2可知，各因素的影响顺依次为ABC，即微波功率﹥微波辐射时间﹥酸胺摩尔比。从表3的方差分析结果可知，3个因素对反应收率的影响均无显着意义()。综合表2、表3结果，确定最佳实验条件为A2B2C2,即微波功率为95W、辐射时间为9min、酸胺摩尔比为1∶12。在优化条件下进行3次重复验证实验，产品收率均在%左右，说明本实验确定的优化条件可靠、重现性好。

3讨论

与传统加热法的比较

以油浴为加热源，使用搅拌，各反应物投料量同“”项，160℃加热反应8h，产品收率仅%。对比可见，微波加热较传统加热，不仅反应速率提高了50多倍，产物的收率也提高了约35%。

与文献方法的比较

Alexandre等以2氨基4硝基苯甲酸和甲酰胺为原料，在微波功率60W、酸胺摩尔比1∶5的条件下微波辐射40min合成7硝基4(3H)喹唑啉酮，收率为86%。本文的结果与之相比，反应时间缩短了4倍，反应收率提高了约10%。

反应机制探讨

微波电介加热是利用介质的能力将电磁辐射转化为热能，从而推动反应的进行。热能的产生依赖于偶极子的性质和辐射的频率。在微波辐射频率下，分子偶极取向会随微波磁场的交变而排列，太快的微波磁场变化会导致分子排列与之不能完全同步，从而产生热能使温度升高。另外，与传统加热相比，微波辐射下极性溶剂的沸点通常会升高20～30℃，产生过热温度，促进反应的进行。因此，选择合适的溶剂作为反应介质是反应成功与否的关键因素之一。甲酰胺是一种高介电常数的强极性溶剂，在微波辐射频率下可迅速吸收和转化微波能量，升高温度，且其沸点较高。在本研究中以反应物甲酰胺自身作溶剂，有利于反应的进行。

根据Niementowski反应的历程，结合实验推测微波促进该反应的可能作用机理(见图2)：在微波磁场的作用下，受偶极偶极静电作用影响，分子的极化作用增强，羰基碳原子的电正性增加，亲电能力增强，从而使反应活性增加，速率加快。另一方面，偶极偶极静电作用对邻脒中间体的稳定作用较基态强，使反应活化能降低，活性增加。

4结论

(1)与传统加热方法相比，微波辐射大大提高了反应速率，缩短了反应时间。

(2)通过正交实验确定了反应的最佳实验条件：微波功率95W，辐射时间9min，酸胺摩尔比1∶12，在此条件下7硝基4(3H)喹唑啉酮的反应收率可达%。

【参考文献】

SANTAGATINA,BOUSQUETE,SPADAROA,etal.4quinazolinones:synthesisandreductionofprostaglandinE2production[J].Farmaco,1999,54(11-12):780-784.

PANDEYASN,SRIRAMD,NATHG,etal.Synthesis,antibacterial,antifungalandantiHIVevaluationofSchiffandMannichbasesofisatinderivativeswith3amino2methy