磺胺类和其他合成抗菌药物

磺胺类药物磺胺类为人工合成的防治全身性细菌感染的第一类有效的化疗药物。磺胺类药物在20世纪30年代发展很快，临床上应用的药物曾有20余种。【分类】短效类中效类长效类：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛用于全身性感染的磺胺药：柳氮磺吡啶(SASP)用于肠道感染的磺胺药：磺胺米隆(SML)

磺胺嘧啶银(SD-Ag)

磺胺醋酰钠(SA-Na)外用的磺胺药【抗菌谱】1、G+菌：如A群链球菌、肺炎链球菌、诺卡菌等；2、G-菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、鼠疫耶氏菌、伤寒杆菌等；3、对疟原虫、沙眼衣原体、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用；4、对支原体、立克次体、螺旋体无效。甚至可促进立克次体生长。5、磺胺米隆和磺胺嘧啶银对铜绿假单孢菌有效。【抗菌作用机制】

抑制二氢叶酸合成酶对磺胺药敏感的细菌，在生长繁殖过程中不能利用现成的叶酸，必须以蝶啶、对氨苯甲酸（PABA）为原料，在二氢叶酸合成酶的作用下生成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸生成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶的催化下被还原成四氢叶酸。四氢叶酸活化后，可作为一碳基团载体的辅酶参与嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢叶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成，从而发挥抑菌作用。【耐药性】细菌通过基因突变或质粒介导，产生耐药性。此种耐药性一旦发生，通常为永久性、不可逆的，磺胺药之间有交叉耐药性。对磺胺类的获得耐药性对磺胺外的其他抗菌药无交叉耐药性。【体内过程】1.吸收:

用于全身性感染的药物,口服后吸收迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物,肠道内浓度高,可用于肠道感染.2.分布：

吸收后,全身各组织和体液均可分布，在血中以下面两种形式存在：

(1)游离型(有抗菌作用)

(2)结合型(丧失作用,不透过血脑屏障,血清蛋白结合多,不易从肾排出.）3.代谢:磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。

磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。

4.排泄:以原形或乙酰化物从肾排出

【临床应用】

1.流行性脑脊髓膜炎

SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。

2.泌尿道、消化道、呼吸道感染

选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。

3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎

选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。

4.烧伤或大面积创伤后的创面感染

SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。

5.沙眼、角膜炎和结膜炎磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适用于眼科感染性疾患。【临床应用注意事项】必须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量（因PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强）用于局部感染时应先清创排脓（因脓液和坏死组织中含有大量的PABA)局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感对人体叶酸代谢没有影响（因人体可直接利用外源性叶酸）与甲氧苄啶合用使抗菌活性明显增加【不良反应及其防治】一.肾脏损害

磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状.SD、SMZ>SIZ预防措施:

1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增加药物在尿中的溶解度和排泄（饮水大于1.5l/d，增加尿量、降低尿药浓度）2.避免长期服用,服药超过一周者，应定期检查尿液；如有结晶尿则停药

3.老年人、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用

二.过敏反应:局部用药或服用长效制剂易发生。药疹和皮疹分别多发生于服药后5-10天和7-9天。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。治疗：轻者停药或用抗组胺药,重者宜用糖皮质激素三.造血系统影响长期用药可能抑制骨髓造血功能。导致粒细胞减少症,血小板减少症甚至再生障碍性贫血。缺G-6-PD可致溶血性贫血。四.神经系统症状：头晕、头痛、萎靡和失眠等症状；用药期间避免高空作业和驾驶。

五.其他：口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。

孕妇、早产儿、新生儿、新生儿黄疸不宜用。

(因幼儿肝功能不完善,解毒能力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离胆红素增多)【各种磺胺药特点】1、用于全身性感染的磺胺药口服易吸收，可用于治疗全身性感染，分为短效类、中效类及长效类。磺胺异噁唑（SIZ）属吸收快排泄快的短效磺胺类。在尿道感染细菌耐药性不高的地区，或为敏感细菌尿道感染时可选用SIZ治疗，其他情况下已不做首选。还可用于诺卡菌病治疗。磺胺嘧啶属中效磺胺，口服易吸收，SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。首选治疗诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿。可与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病。与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用。磺胺甲噁唑（SMZ）属中效磺胺，尿中浓度低于SIZ，但与SD接近，故也适用于治疗大肠杆菌引起的尿道感染。脑脊液中浓度低于SD，但仍可用于流脑的的预防。与甲氧苄啶合用产生协同抗菌作用。磺胺多辛为长效类，与乙胺嘧啶联用预防和治疗耐甲氟喹的恶性疟，由于长效磺胺有严重的不良反应，作为预防使用仅限于耐药疟疾危险性高的地区。2、用于肠道感染的磺胺类柳氮磺吡啶(SASP)口服生物利用度10%-20%，药物大部分集中在小肠远端和结肠，本身无抗菌活性。在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，磺胺吡啶有微弱的抗菌作用，5-氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用。与甲氨蝶呤合用治疗类风湿性关节炎，获得较好疗效，但作用机制不清。临床治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病（Crohn病）、强制性脊柱炎、牛皮癣性关节炎等。注：

克罗恩病治疗—柳氮磺吡啶治疗对控制轻、中型患者的活动性有一定疗效，但仅适用于病变局限在结肠者。美沙拉嗪能在回肠、结肠定位释放，现已证明对病变在回肠和结肠者均有效，且可作为缓解期的维持治疗用药。3、外用磺胺类磺胺醋酰磺胺醋酰的钠盐溶液呈中性，几乎不具有刺激性，穿透力强，适用于眼科感染性疾患如沙眼、角膜炎和结膜炎。磺胺米隆（SML）磺胺米隆（SML）抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌和破伤风梭菌有效，抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。药物能迅速渗入创面和焦痂，适用于烧伤或大面积创伤后的创面感染。磺胺嘧啶银具广谱抗菌活性，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、酵母菌和其他真菌均有良好抗菌活性，对绿脓杆菌具有强大的抑制作用，且不为PABA所拮抗。所含的银盐具有收敛作用，使创面干燥，结痂和早期愈合。对坏死组织的穿透力较差。局部用于预防和治疗Ⅱ、Ⅲ度烧伤继发创面感染。其他合成抗菌药物甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP）又称抗菌增效剂，为人工合成的二氨基嘧啶类。甲氧苄啶（TMP）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药，抗菌谱与磺胺甲噁唑（SMZ）相似，属抑菌药；抗菌活性比SMZ强数十倍。细菌对TMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或某些抗生素（如四环素、庆大霉素）合用，有增效作用。TMP与磺胺类合用，可双重阻断四氢叶酸的合成，增强磺胺药的作用数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用；不但可以减少细菌耐药性的产生，并对磺胺耐药菌株也有抗菌作用。TMP常与SMZ或SD合用，与前者以1：5比例，后者以1：10比例合用。治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、败血症等。对伤寒、副伤寒也有效。TMP毒性较小。SMZ：TMP联合应用的药理学基础使抗菌活性增加（数倍-数十倍）抗菌谱加大延缓耐药性SMZ（11h）和TMP（10h）半衰期相似，血药浓度时程几乎一致。硝基呋喃类硝基呋喃类是一类合成的抗菌药物，它们作用于微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物糖类的代谢，从而起抑菌作用。目前在医疗上应用较广者有：呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮。呋喃妥因对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用，耐药菌株形成缓慢，与其他类别抗菌药之间无交叉耐药。

主要用于大肠埃希菌、肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎和尿道炎等。尿液pH为5.5时抗菌作用最佳。常见恶心、呕吐及腹泻；偶见皮疹、药热等过敏反应。大剂量或长时间使用引起头痛、头晕和嗜睡等；甚至造成周围神经炎。对于G-6-PD缺陷者可引起溶血性贫血，禁用；肾衰患者禁用。呋喃唑酮(痢特灵)口服不易吸收，主要在肠道发挥作用；抗菌谱与呋喃妥因相似。

主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。尚可治疗胃、十二指肠溃疡，作用机制与抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关。栓剂可用于治疗阴道滴虫病。不良反应同呋喃妥因。硝基咪唑类

甲硝唑抗菌谱对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。对下列厌氧菌有较好的抗菌作用：①拟杆菌属，包括脆弱拟杆菌；②梭形杆菌属；②梭状芽胞杆菌属，包括破伤风梭菌；④部分真杆菌；⑤消化球菌和消化链球菌等。抗原虫：阿米巴原虫、滴虫、蓝氏贾第鞭毛虫临床应用主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染，皮肤软组织、骨和骨关节等部位的感染，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染。抗原虫：阿米巴病、滴虫性阴道炎、蓝氏贾第鞭毛虫病伪膜性肠炎：本病的发生与长期应用抗生素有关。首选药物为万古霉素，该药停用后易复发。文献报道，用甲硝唑治疗伪膜性肠炎同口服万古霉素同样有效。体内过程吸收：口服吸收良好，生物利用度95％以上。t1/2约为8-10小时。分布：体内分布广泛，可进入唾液、乳汁、也可进入脑脊液(正常人脑脊液中的浓度可达血液的50％)。排泄：甲硝唑及其代谢物大量由尿排泄(占总量的60％一80％)，少量由粪排出(6％一15％)。不良反应消化道反应：最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状：有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生荨麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复。注意事项（1）对诊断的干扰：本品的代谢产物可使尿液呈深红色。（2）肝功能严重损害者本品代谢缓慢，药物及其代谢物易在体内积蓄，应予减量，且应作血药浓度监测。（3）本品可抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应，用药期间应戒酒，饮酒后可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状。（4）孕妇及哺乳期妇女禁用。替硝唑药理作用对原虫(溶组织阿米巴、阴道滴虫等)和厌氧菌有良好活性。对阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫的作用优于甲硝唑。本品对脆弱类杆菌、梭杆菌属和费氏球菌属等革兰阴性厌氧菌的作用略胜于甲硝唑，适应症用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染及术后伤口感染；用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病等的治疗；不良反应不良反应少而轻微，偶有消化道症状、个别有眩晕感、口腔金属昧、皮疹、头痛或白细胞减少。相互作用1．本品能抑制华法林和其他口服抗凝药的代谢，加强它们的作用，引起凝血酶原时间延长。2.与土霉素合用时，土霉素可干扰本品清除阴道滴虫的作用。3.有抑制乙醛脱氢酶作用，加强酒精的效应，在使用本品过程中应避免饮酒。注意事项妊娠早期和哺乳期妇女禁用；12岁以下儿童患者禁止注射给药。肝功能减退者应调整剂量或用药间隔时间。奥硝唑作用机制本品为第三代硝基咪唑类衍生物，作用于厌氧菌、阿米巴、贾地鞭毛虫和滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻止其转录复制而导致致病菌死亡。适应症1．用于敏感厌氧菌所引起的感染性疾病。2．用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。

3．治疗消化系统严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。不良反应1．消化系统：包括轻度胃部不适、恶心、口腔异味等；2．神经系统：包括头晕及困倦、眩晕、颤抖、四肢麻木、痉挛和精神错乱等；3．过敏反应：如皮疹、瘙庠等；4．其他：白细胞减少等。药物相互作用1．同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。2．奥硝唑能抑制抗凝药华法林的代谢，使其半衰期延长，增强抗凝