低分子肝素在肾脏疾病中的应用优秀

低分子肝素在肾脏疾病中的应用第一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五肝素发展历史1916Mclean发现一种抗凝物质-磷脂体1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest从牛肺脏中大量提取肝素1935JeanChoay将肝素应用于临床1940肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942Kolff用其进行急诊血透1965Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978低分子肝素(Fraxiparine)问世1986低分子肝素(Fraxiparine)应用于血透1993低分子肝素(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（DVT）1994低分子肝素用于治疗增殖性肾炎第二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五普通肝素的基本药理作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗炎作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢第三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五抗凝、抗栓、促纤溶作用

催化AT-III灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；抑制脂多糖、INF-r诱导的MTF，PAI-2表达；直接抑制血小板粘附；促进TFPI释放；第四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五对肾脏的有益作用肝素血栓细胞增殖活化细胞外基质降解抗栓抑制增强第五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五抗炎作用

抑制炎症趋化：

干扰粘附分子（L-selecin、P-selectin）抑制趋化因子（MCP-1）抑制合成炎症因子（TNF-α、IL-4、IL-6）抑制分泌组织蛋白酶（cathepsinG、NAG、弹性蛋白酶）抑制补体活化阻止CIC与肾小球基底膜结合第六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五调节细胞增殖作用小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖第七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五扩张血管与降压作用直接活化bFGF受体促进bFGF与其受体作用促进内皮细胞释放NO促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化血管平滑肌松弛第八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五调节细胞外基质的代谢细胞外基质减少合成减少降解增加逆转IV型胶原mRNA高表达阻断IV型胶原形成胶原纤维促进内皮细胞表达t-PA促进MMP-9表达第九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五普通肝素的缺点易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。影响脂质代谢干扰血小板功能第十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素>1长固定高无需低小抗Xa:IIa活性比值血浆半衰期清除速率生物利用度aPTT监测对PF4的敏感性对血小板抑制作用普通肝素=1短不固定低需要高大

肝素与低分子肝素的不同第十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五内源系统外源系统XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIXIIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2＋

PL.X低分子肝素的作用机制注：以下以克赛为例第十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素的优点不易引起出血并发症相对生物半衰期长不易导致骨质疏松具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小与普通肝素相比较第十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五

生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分子链末端的结构抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证低分子肝素间的不同第十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五克赛和速碧林有什么不同解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐第十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五克赛和速碧林有什么不同制备工艺不同克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，完整的保留有两个活性位点，可以有效的和ATIII结合速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏一个活性位点，最终只有一个活性位点和ATIII结合第十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin 速碧林Enoxaparin 克赛Dalteparin 法安明Parnaparin 栓复欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM) 普通肝素%片段>7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段<2500道尔顿低分子肝素的分子量分布第十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五各种低分子肝素性质比较

低分子肝素商品名抗Xa:抗Iia平均分子量

Enoxaparin Lovenox4:14170 ClexaneDalteparinFragmin3.5:15000 Nadroparin Fraxiparine3.2:14500Logiparn Tinzaparin1.9:14500 Ardeparin Normiflo2.0:16000第十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素的临床应用第二十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素临床应用优势生物利用度高半衰期长出血危险小剂量个体化可皮下注射第二十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素治疗肾脏疾病的机理

抗炎作用

内皮细胞促进过氧化物歧化酶释放保护内皮细胞不受氧自由基损伤血小板抑制中性粒细胞活化血小板增强NO的作用抑制内皮素的作用补体抑制二种途径的补体活化酶抑制酶的表达：包括肝素酶金属蛋白酶组织蛋白酶中性粒细胞酶弹力酶等第二十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素治疗肾脏疾病的机理

抗炎作用中性粒细胞抑制PMNs趋化抑制PMNs活化阻止细胞内酶的释放淋巴细胞抑制其介导的自身免疫反应凝血作用抑制其导致的炎症反应

第二十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素治疗肾脏疾病的机理

抗增殖作用抑制G1期细胞增殖抑制钙离子转运抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表达第二十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五

抑制醛固酮合成促进心钠素释放刺激肾内多巴胺的合成

低分子肝素治疗肾脏疾病的机理

利尿作用

第二十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五LMWH可减轻肾小球系膜增殖硬化在Thy1.1肾炎模型中LMWH可明显减少肾小球细胞数，抑制系膜细胞增殖和表达α-平滑肌动蛋白等，导致系膜溶解增加，细胞外基质IV型胶原纤连蛋白积聚减轻，还可增加MMP-9mRNA的表达。第二十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五凝血酶纤维蛋白致肾毒性作用机制肾小球血管丛血栓形成缺血性损伤诱发血中单核-巨噬细胞的趋化作用对肾脏固有细胞的毒性作用第二十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五凝血酶细胞生物学效应(1)内皮细胞诱导细胞粘附分子的表达诱导多种细胞因子的表达增加血管的通透性单个核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞细胞增殖产生多种细胞因子化学趋化作用第二十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五成纤维细胞细胞增殖产生多种细胞外基质化学趋化作用血管平滑肌细胞细胞增殖细胞收缩产生细胞因子产生细胞外基质成分凝血酶细胞生物学效应(2)第二十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五纤维蛋白原细胞生物学作用致有丝分裂作用促血管活性物质释放对细胞迁移的影响第三十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五凝血酶促进肾小球ECM沉积直接作用间接作用刺激多种ECM成分的合成如FN、LN、Col-1、4，纤维蛋白原诱导其他致纤维化因子的表达如TGF-β，诱导PAI-1，抑制PA及纤溶酶活化及MMP及其他蛋白酶的活化，诱导TIMP第三十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五对内皮细胞的作用促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面凝血酶内皮细胞上特异性受体促进内皮细胞增殖内皮细胞激活内皮间隙增大及生物活性分子渗透到内皮细胞下炎性损伤损伤内皮功能诱导内皮细胞P-E-选择素、ICAM-Ⅰ、VCVM-Ⅰ

过分表达促进炎性细胞粘附导致内皮细胞脱壁血管基膜裸露放大凝血过程诱导内皮细胞表达PAI-1降低局部纤溶酶活性纤维蛋白沉积+

促进炎性细胞第三十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五纤维蛋白内皮细胞作为内皮细胞铺展、增殖、临时基质促进血管样结构形成覆盖在肾小球内皮细胞表面破坏内皮细胞单层结构内皮屏障作用覆盖在肾小球内皮细胞表面ICAM-2表达介导炎性细胞浸润炎症反应+第三十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五对肾小球系膜细胞作用凝血酶系膜细胞表面相应受体促进系膜细胞增殖促进系膜细胞表达明胶酶B细胞外基质降解干扰细胞外基质的生理降解过程诱导金属蛋白酶抑制物TIMP-1及TIMP-2的生成肾小球硬化肾小球结构重塑+第三十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五凝血酶+系膜细胞表面相应受体上调tPA及PAI-Ⅰ表达(1:100)肾小球内纤维蛋白沉积增加局部纤溶活性降低系膜基质降低减少细胞外基质积聚结构重塑肾小球硬化第三十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五LMWH在肾脏疾病中的应用

低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在血透中的应用低分子肝素应用中注意事项第三十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素

在肾病综合征中的应用第三十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五肾病综合征

大量蛋白尿（>3.5g/d）低蛋白血症（<30g/L）水肿高脂血症诊断标准：

血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症第三十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五血栓形成类型1血栓形成发病率在10%-40%。2血栓形成类型肾静脉血栓肢体深静脉血栓形成肺梗塞其他部位静脉形成动脉血栓形成第三十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五血栓形成、栓塞的机理促凝物质的增多（Fib、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子）抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱血液粘滞度增高利尿药物的不合理应用大量糖皮质激素治疗内皮损伤第四十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五肾病综合症的抗凝一般治疗：

低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：

降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素目前国内提倡应用低分子肝素第四十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素的治疗机制LMWH+NS修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用利尿作用第四十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素(克赛)在肾病综合征中的应用**********李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期第四十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好

LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生t-PA，皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100倍，而静脉注射后t-PA与ATⅢ形成1：1复合物减少内皮细胞的吸收。皮下注射以40mg/12h效果最好

LMWH的半衰期为12小时，因此以1/12h的给药方法最为合理，效果也最好。

李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期第四十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五肾病综合征抗凝时机血浆白蛋白<20g/L血浆纤维蛋白原浓度>6g/L抗凝血酶浓度<70%D-D二聚体浓度>1mg/L第四十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在肾病综合征中的应用体重克赛用量≤65kg0.4ml≥65kg0.6ml第四十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在肾炎中的应用第四十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在肾炎中的应用狼疮性肾炎肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积炎症因子活化第四十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在肾炎中的应用慢性肾炎

在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中，血液粘滞度升高是一个不可乎视的重要因素，因此，对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要，低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段。第四十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素在增殖性肾炎中的应用对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月 1.0g静脉注射6次，口服洛汀新10mg/d治疗组是在上述药物治疗基础上加用低分子 量肝素(Enoxaparin)，根据体重每日

0.1mg/10Kg皮下注射，酐清除率<20ml/min

者剂量减半。杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期第五十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期

尿蛋白 肌酐清除率

(g/24h) (ml/min)

对照组

0周 20 5.81±0.69 59.50±4.43 4周 20 4.60±0.71** 62.43±4.73 8周 14 3.98±1.10** 58.57±6.53 12周 7 4.53±1.49* 57.00±7.93

观察组

0周 21 6.22±0.89 50.10±6.19 4周 21 2.77±0.59** 56.10±6.10 8周 11 3.10±0.68** 57.20±8.53 12周 7 2.37±0.84* 58.34±11.13组别 例数注：配对检验治疗前后比较，*P<0.05，**P<0.01；两组治疗前后差值比较， P<0.05。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五*120100806040200121086420-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8为低分子量肝素治疗开始时间与低分子量肝素治疗前比较，*P<0.01低分子量肝素治疗前后尿蛋白定量和肌酐清除率的变化尿蛋白肌酐清除率肌酐清除率(ml/min)时间(周)尿蛋白定量(g/24小时)杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子量肝素同样具有抗炎、抗增殖作用，可抑制 系膜细胞增殖和细胞外基质合成，可促进系膜细胞 释放组织因子途径抑制物防治肾小球内凝血药代动力学研究证实，即使肾功能明显损害时(肌 酐清除率<15ml/min)也可安全使用，因此低分子量 肝素完全有可能代替普通肝素治疗肾小球疾病杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期低分子肝素在增殖性肾炎中的应用第五十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五LMWH对糖尿病肾病作用

防止链脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基质扩张防止肾小球基底膜增厚恢复肾小球基底膜上的阴离子电荷屏障减轻糖尿病大鼠蛋白尿的产生第五十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五

低分子肝素在血透中的应用第五十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五血液透析时的抗凝

肝素抗凝法枸椽酸抗凝法前列腺素抗凝法其它抗凝法（水蛭素、噻氯匹定）

目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素已逐渐增多第五十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素剂量与用法血透时预防血凝块形成

血透时预防血凝块形成体重(kg) 血透开始时注射克赛剂量

≤65 0.4ml

≥70 0.6ml若血透时间超过4小时，应再给予较少剂量克赛，此后血透所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整。在有出血危险性病人血透，克赛用量应是常用剂量的一半。第五十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五

低分子肝素对血透中的影响UHLMWH（Enoxaparin)ACT延长倍数1.7-2.01.1-1.3PTT延长倍数2.4-2.71.3-1.7血肌酐变化(1、4次)64.2%、64.1%62.7%、61.9%透析器无凝血例数15.9%21.6%管路滤网凝血20.5%22.3%穿刺点压迫时间8分钟6分钟透析器复用情况4次/个4次/个于平中华器官移植杂志1998年7月第19卷第3期第五十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五0级：无凝血块1级：数根纤维凝血2级：成束纤维凝血(需生理盐水冲洗)3级：完全凝结透析器内凝血情况(%) 0 1 2Enoxaparin组* 88.9 9.5 1.6UFH组 37.8 57.8 4.4*P<0.01。丁小强中国临床医学杂志1998年12月 第5卷第4期 肝素在高危出血倾向患者血透中的应用第五十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五肝素在高危出血倾向患者血透中的应用与无肝素透析比较，应用LMWH(Enoxaparin)血液透析，体外循环凝血现象少，透析器复用次数增多，尿素氮肌酐清除率高(P<0.01,P<0.001)，透析后空心纤维容积下降百分比小(P<0.001)。透析器内凝血情况(%) 0 1 2无肝素组 34 45 7低分子肝素组*81 36 4(Enoxaparin)*P<0.01。万建新中国现代医学杂志2000年6月 第10卷第6期 第六十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五***********袁伟杰上海地区透析患者血脂改变的调查ChinJNephrolMHD透析患者血脂情况第六十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五袁伟杰上海地区透析患者血脂改变的调查ChinJNephrolMHD患者血脂动态变化第六十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五SH与LMWH对血透患者血脂的影响袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期TC：血透患者与正常人及两种肝素间均无明显差异TG：血透患者与正常人及两种肝素间均存在明显差异第六十三页，共八十三页，编辑于2023年，星期五SH与LMWH对血透患者脂蛋白的影响袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期第六十四页，共八十三页，编辑于2023年，星期五SH与LMWH对血透患者脂酶的影响袁伟杰中华肾脏病杂志2000年6月第16卷第3期第六十五页，共八十三页，编辑于2023年，星期五低分子肝素对血透患者血小板数量及平均体积的影响第六十六页，共八十三页，编辑于2023年，星期五尿毒症时血凝学异常

血小板功能障碍与肾功能减退的程度有关。当Scr＜10mg/dl时，血小板功能正常；

Scr＞10mg/dl时，血小板功能异常。第六十七页，共八十三页，编辑于2023年，星期五血小板异常的原因原因涉及多种因素，如尿毒素、代谢性酸中毒等。对于血液透析患者来说，还要考虑抗凝剂应用对血小板负面影响。肝素对血小板的副作用—“肝素诱导的血小板减少症（HIT）”第六十八页，共八十三页，编辑于2023年，星期五对象49例维持血液透析患者，男性20例，女性29例，年龄45～76岁，平均56.7岁。透析时间在1～5年，平均2.3年。分为普通肝素组（UFH，24例）与低分子肝素组（LMWH，25例）。所有患者均使用促红细胞生成素。第六十九页，共八十三页，编辑于2023年，星期五观察时间与指标

分别在使用抗凝剂3月前后，于透析前抽血检测血小板计数（PLT）、血小板平均体积（MPV）。

第七十页，共八十三页，编辑于2023年，星期五结果

两组患者在使用抗凝剂前血小板计数均较正常值低（p＜0.05）使用抗凝剂后，两组患者血小板计数较使用前没有显著改变；且两组间比较也没有显著差异。

第七十一页，共八十三页，编辑于2023年，星期五两组患者MPV使用抗凝剂前均高于正常对照两组患者血小板MPV在使用抗凝剂后均较使用前减小使用UFH组患者血小板MPV显著低于LMWH组患者MPV（p＜0.05）

第七十二页，共八十三页，编辑于2023年，星期五对照组UFHLMWH使用前使用后使用前使用后PLT200.00±51.02128.22±48.19*148.00±50.19*

134.05±70.73*139.54±48.64*

MPV9.20±0.929.87±1.55*

9.31±1.36△

10.48±2.13*

9.71±1.32△▲

LMWH、UFH对血小板PLT、MPV的影响

*p<0.05vscontrol；△p<0.05使用后