降糖心视角心血管高危患者的管理

降糖治疗“心”视角

——心血管高危的T2DM的管理主要内容1T2DM综合管理减少T2DM患者CVD风险2GLP-1RA实现糖尿病患者综合管理3利拉鲁肽：来自临床研究的数据心血管疾病是糖尿病患者死亡的最主要原因大庆研究证实：在中国，47.5%的男性和49.7%的女性糖尿病患者死于心血管疾病统计690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，人群来自1986年对我国大庆地区110,660名25~74岁成人进行的血糖筛查（大庆IGT和糖尿病研究）糖尿病患者死亡原因-CVD占比随访23年男性47.5%女性49.7%YaliAnetal.DiabetesCare

2015Jul;38(7):1365-71.糖尿病是心血管疾病的等危症男性DM：糖尿病;MI：心肌梗死SchrammTK,etal.Circulation.2008;117:1945–1954统一格式事件率/每1000人-年DM+既往MI既往MIDM无DM无既往MI(岁)女性事件率/每1000人-年(岁)2015中国2型糖尿病防治指南糖尿病患者心血管危险因素还包括：吸烟血脂紊乱高血压和家族史肥胖，特别是腹型肥胖JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.72%的中国T2DM患者合并其他心血管危险因素3B研究：中国25,817例成人T2DM患者横断面多中心观察研究显示，72%患者伴有高血压及血脂紊乱随着危险因素增多，患者发生CVD等并发症的风险随之增高糖尿病并发症比例(%)所有变量，P<0.0012型糖尿病2型糖尿病+高血压2型糖尿病+血脂紊乱2型糖尿病+高血压+血脂紊乱JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.CVD,心血管疾病（包括稳定性心绞痛，心肌梗死，经皮冠脉成形或接受冠脉旁路手术）CBD,脑血管疾病（包括缺血性卒中，出血性卒中或短暂性脑缺血发作）3B研究KongAetalDiabetesCare2007危险因素的控制越佳，CVD风险越低危险因素控制目标：A1c<7%;BP<130/80mmHg;LDL-C<2.6mmol/L冠心病累积发生率(%)00.080.060.020.000.04012345678109观察时间(年)均未达标达到1个目标达到2-3个目标RayKK,etal.Lancet.2009;373:1765-1772CVD事件（次/1000人年）每200名糖尿病患者治疗5年干预不同危险因素对CVD事件的影响SBP每下降4mmHgLDL每下降1mmol/LHbA1c每下降0.9%同时干预多个心血管危险因素能有效降低CVD风险Steno-2研究：旨在比较T2DM合并微量蛋白尿患者给予常规治疗与多因素干预的强化治疗下，对心血管事件的影响结果：7.8年的随访发现，同时干预多个心血管危险因素能使心血管风险下降达50%HbA1c<6.5%胆固醇<175mg/dl甘油三酯<150mg/dl收缩压<130mmHg舒张压<80mmHgP=0.06P<0.001P=0.19P=0.001P=0.21强化治疗常规治疗P=0.007主要复合终点：心血管原因的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建术及截肢GaedeP,etal.NEnglJMed.2003Jan30;348(5):383-93.同时干预多个心血管危险因素能延长患者生存期Steno-2研究最新结果：随访至21.2年，多因素强化干预明显延长患者生存时间至少7.9年；首次发生CVD事件或死亡时间延长8.1年；全因死亡风险下降45%，且该死亡风险下降源自CVD风险的降低有风险的患者强化治疗807666585443常规治疗807865453424有风险的患者强化治疗806656494131常规治疗806140271813强化治疗常规治疗48%69%强化治疗常规治疗死亡或CVD事件累积发生率(%)GædeP,etal.Diabetologia.2016;59(11):2298-307.年目前，糖尿病患者心血管危险因素控制的达标情况欠佳所有患者

(N=25454)BP达标(<140/90mmHg)BP达标(<130/80mmHg)TC达标(<4.5mmol/L)LDL达标(<2.6mmol/L)

BP+LDL达标(<2.6mmol/L)BP+TC

达标(<4.5mmol/L)HbA1C<6.5%(占比%)30.6921.169.5412.0014.294.69*3.96*HbA1C<7.0%(占比%)44.8930.8613.7017.2920.626.59*14.44**5.56*12.00***BP达标130/80mmHg,**BP达标140/90mmHgJi,L.,etal,AmJMed,2013.126(10):p.925e11-22.BP：血压；TC：总胆固醇；LDL：低密度脂蛋白胆固醇主要内容2GLP-1RA实现糖尿病患者综合管理1T2DM综合管理减少T2DM患者CVD风险3利拉鲁肽：来自临床研究的数据未满足的治疗需求推动新型降糖药物不断问世Modified

according

to

:Schernthaner

G,Internist2012,53:1399-141019221950s1982-1985199519962001200520080910111213201425年上市12种70年上市5种动物胰岛素磺脲类二甲双胍人胰岛素阿卡波糖赖脯胰岛素格列酮类格列奈类甘精胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素普林兰肽艾塞那肽/利拉鲁肽西格列汀/维格列汀沙格列汀/利格列汀艾塞那肽LARSGLT2抑制剂GLP-1:多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.2012;8(12):728–42.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1肾脏尿钠排泄心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解骨骼肌葡萄糖摄取血管内皮依赖性血管扩张胰腺新的β细胞形成β细胞凋亡胰岛素生物合成肝脏糖原储存GLP-1HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgLysDPP-4胃肠道

动力脑神经保护神经新生记忆力GLP-1对心血管系统的直接作用GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括冠状血管)平滑肌细胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖摄取增加，氧化应激降低GLP-1(9-36)及GLP-1(28-36)作用于血管(包括冠状血管)内皮细胞线粒体，增加NO生成，血流量增加GLP-1RGLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1RGLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)GLP-1(28-36)DPP-4ECSMC线粒体冠脉系统心率内皮细胞血管平滑肌细胞血流血流糖摄取氧化应激UssherJRandDruckerDJ.CircRec.2014May23;114(11):1788-803.肠道脂肪CD36炎症巨噬细胞泡沫细胞JohnR,etal.Endocr

Rev.2012Apr;33(2):187–215.ApoB:载脂蛋白-B;TAG:三酰甘油;FFA:游离脂肪酸;

NO:一氧化氮;

ROS:活性氧ApoB48TAG分泌FFA分泌血管平滑肌细胞增殖大脑食欲NOROS炎症内皮细胞GLP-1GLP-1通过多种途径减少动脉粥样硬化斑块活性GLP-1具有抗动脉粥样硬化作用，可预防损伤进展雄性Apoe-/-小鼠在21周时存在明显的动脉粥样硬化损伤(图b,h,n)活性GLP-1[GLP-1（7-36）]治疗4周主动脉根部动脉粥样硬化损伤面积明显减轻(图c,s)并抑制斑块大小(图i,t)和巨噬细胞浸润(图o,u)，而非活性GLP-1[GLP-1（9-36）]治疗则未带来上述改善（图f,i,r）油红O染色抗MOMA2抗体染色:动脉粥样硬化损伤:动脉粥样硬化斑块Nagashima

M,etal.Diabetologia.2011;54(10):2649-59.‡†*stu*p<0.05,†p<0.005and‡p<0.0001GLP-1(7-36)：GLP-1活性形式GLP-1(9-36)：GLP-1失活形式体外培养啮齿类动物HL-1心肌细胞，并使用星孢菌素(staurosporineST，175nM)诱导其凋亡，观察GLP-1(100nM)对心肌细胞凋亡的影响研究发现：GLP-1可以通过GLP-1R，抑制心肌细胞凋亡，主要受PI3K通路调控GLP-1直接作用于心肌GLP-1R，抑制心肌细胞凋亡U-0126(10-6M):ERK1/2通路抑制剂Wortmannin(10-6M):PI3K通路抑制剂Rp-cAMPS(10-5M):cAMP相关通路抑制剂Ravassa

S,et

al.AmJPhysiol

HeartCirc

Physiol.2011Apr;300(4):H1361-72.Wortmannin:渥曼青霉素；PI3K：磷脂酰肌醇-3-羟激酶；ERK1/2：

细胞外信号调节激酶1/2；cAMP：环磷酸腺苷ST-+++++GLP-1--++++U0126---+--Wortmannin----+-Rp-cAMPS-----+***：P<0.05vs.对照、GLP-1和Rp-cAMPS92名ST段抬高心梗患者在PCI术前30分钟分别给予利拉鲁肽1.8mg或安慰剂治疗，并于术后维持治疗7天（0.6mg2日，1.2mg2日，1.8mg3日），3月后观察患者左室功能利拉鲁肽改善ST段抬高心梗患者的左室功能治疗前和治疗3个月后的LV射血分数ETD(95%CI):

+4.1%(+1.1%to+6.9%)P<0.001射血分数(%)

基线3个月对照组基线3个月利拉鲁肽组203040506070253545556575ChenWR,etal.AmHeartJ.2015;170:845‒54CI,可信区间;ETD,估计治疗差异;LV,左心室;PCI,经皮冠脉介入;STEMI,ST段抬高型心肌梗死90名非ST段抬高心梗后患者分别给予利拉鲁肽或安慰剂治疗7天（0.6mg2日，1.2mg2日，1.8mg3日），3月后观察患者左室功能利拉鲁肽改善非ST段抬高心梗患者的左室功能指标安慰剂组(n=45)安慰剂组改变利拉鲁肽组(n=45)利拉鲁肽组改变P值基线3月后基线3月后左室射血分数（%）47.7±5.152.6±5.7+5.1(+0.4to+8.8)47.2±5.157.2±6.2+9.8(+3.1to+15.9)0.009左室舒张末期直径（mm）46.3±7.245.9±7.7-0.5(-1.2to+0.3)46.5±6.145.2±5.8-1.2(-2.7to+1.1)0.11左室收缩末期直径(mm)35.1±6.933.7±5.7-1.5(-2.5to-0.9)35.2±6.532.7±4.9-2.5(-3.7to-0.8)0.03左室质量(g)185.8±43.4149.7±28.1-36.2(-45.1to-26.7)190.1±45.2150.6±26.8-40.1(-65.4to-24.2)0.25左室舒张末期容量(mL)96.4±15.594.2±14.2-1.5(-3.8to+1.5)96.5±16.293.5±13.5-2.8(-5.9to+1.1)0.16左室收缩末期容量(mL)51.3±14.145.5±13.2-6.0(-8.8to-3.0)51.0±14.940.7±13.1-10.7(-15.7to-5.3)0.04SV(mL)45.1±12.349.0±10.3+4.1(+1.2to+6.0)45.4±12.453.5±13.1+8.0(+3.3to+13.4)0.02E/A0.72±0.290.93±0.44+0.21(+0.12to+0.30)0.74±0.310.99±0.37+0.26(+0.13to+0.47)0.13ChenWRetal.Endocrine2015;Epub

aheadofprint,doi:10.1007/s12020-015-0798-0.数值以平均值±标准差表示SVstrokevolume,E/AE-wavepeakvelocity/A-wavepeakvelocityratioGLP-1对心血管系统的间接作用减少内脏脂肪降低血压改善血脂安全地降低血糖UssherJRandDruckerDJ.CircRec.2014May23;114(11):1788-803.胰腺肠道心肌代谢肾脏免疫细胞Δ脂肪因子健康的心脏缺血的心脏衰竭的心脏GLP-1下丘脑脑干脂肪组织炎症食欲体重循环中的TAG胰岛素胰高血糖素尿钠排泄血容量SNS活性葡萄糖利用冠脉血流LV射血分数心肌耗氧量葡萄糖利用脂肪酸利用冠脉血流心率葡萄糖利用脂肪酸利用梗死面积冠脉血流LV射血分数心肌挽救指数利拉鲁肽可以降低T2DM患者HbA1c达1.6%联合SULEAD-1‡

联合METLEAD-2‡联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5单药LEAD-3†联合MET±SU

LEAD-6联合METLira–DPP4基线8.5**********HbA1c变化(%)Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456(liravs.sita).Lira,利拉鲁肽;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类全部患者,除†之前接受饮食和运动控制的患者;‡之前接受OAD单药治疗的患者;*与对照相比具有显著差异LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性Marre

etal.Diabet

Med.2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare.2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4);利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀利拉鲁肽低血糖发生率低利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀轻度低血糖事件数/人-年联合SULEAD-1联合METLEAD-2联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5单药LEAD-3联合MET±SU

LEAD-6联合METLira–DPP4Lira,利拉鲁肽;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456(liravs.sita).Marre

etal.Diabet

Med.2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare.2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4);利拉鲁肽可减轻T2DM患者的体重体重变化(kg)***********联合SULEAD-1联合METLEAD-2联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5单药LEAD-3联合MET±SU

LEAD-6联合METLira–DPP4**与对照相比，具有统计学差异。SU,磺脲类药物;MET,二甲双胍;TZD,噻唑烷二酮类；DPP4,二肽基肽酶-4;利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg罗格列酮格列美脲甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽西格列汀LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;52:2046–2055(LEAD-5);Buse

etal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456(liravs.sita).Marre

etal.Diabet

Med.2009;26;268–278(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare.2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet.2009;373:473–481(LEAD-3);Zinman

etal.DiabetesCare.2009;32:1224–1230(LEAD-4);JendleJ,etal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽以降低患者内脏脂肪为主数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪格列美脲+二甲双胍皮下脂肪利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍机体脂肪变化DXA(双能X-线吸收仪)扫描内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-1.6*-2.4*+1.1kg-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4纳入LEAD1-6和Lira-DPP-4i研究治疗26周数据分析，结果显示患者基线腰围越大，使用利拉鲁肽后下降越多Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).利拉鲁肽降低内脏脂肪的程度与患者基线水平相关基线腰围分层0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.0腰围变化（cm）P<0.05P<0.05P<0.05利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg安慰剂

60-95.5cmQ195.5-104cmQ2104-113.5cmQ3113.5-156.1cmQ4较基线的变化(%)***††††**********FonsecaVAetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,Dubai,UAE.利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯水平利拉鲁肽1.8mgN=1496罗格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰岛素N=225艾塞那肽N=210西格列汀N=201**p<0.01;***p<0.0001;所有结果均提示较基线有显著降低；††提示结果较基线显著增高低密度脂蛋白胆固醇总胆固醇甘油三酯LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性LEAD1–6:荟萃分析HermansenKetal.DiabetesObesMetab2013;15:1040–1048.利拉鲁肽降低餐后甘油三酯水平012345678餐后时间(h)0.01.02.03.04.0甘油三酯(mmol/L)利拉鲁肽1.8mg安慰剂AUC0–8h治疗比值:0.72(95%CI0.62to0.83)P=0.0004数据为均值±SEM。AUC,曲线下面积;CI,可信区间;SEM,均值的标准误.一项为期3周的随机双盲安慰剂对照的交叉研究，20例单纯饮食运动或单药/多种口服药（二甲双胍、磺脲类、格列奈类）治疗的T2DM患者随机分为利拉鲁肽组（每周剂量递增从0.6-1.8mg/d）及安慰剂组，比较两组对餐后血脂的影响结果显示：治疗期3周结束时进食富含脂肪餐试验后，利拉鲁肽能显著降低T2DM患者餐后甘油三酯水平，该作用独立于胃排空FonsecaVAetal.JDiabetesComplications2014;28:399–405.利拉鲁肽对SBP的降低效应数据为对ITT人群的末次观测值结转，表示为最小二乘均数±可信区间;对6项随机临床试验(LEAD1–6)的患者水平汇总分析.ITT,意向治疗;SBP,收缩压.–1.4mmHg–3.3mmHg–2.6mmHgLEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性小结：GLP-1RA实现T2DM患者的综合管理血糖血脂血压体重动脉粥样硬化对心脏直接保护葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖少通过间接及直接的作用机制，降低空腹及餐后血脂水平心房钠尿肽(ANP)依赖性途径，降低收缩压明显降低体重，减少内脏脂肪抗动脉粥样硬化作用减少心肌凋亡，保护缺血损伤后心脏3利拉鲁肽：来自临床研究的数据主要内容1T2DM综合管理减少T2DM患者CVD风险2GLP-1RA实现糖尿病患者综合管理IanDCatersonetal.Circulation.2015;132:A12630该荟萃分析纳入了利拉鲁肽在体重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的26项2、3期随机对照研究。MACE定义为心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中利拉鲁肽对主要不良心血管事件的影响体重管理(n=5908)2型糖尿病(n=8259)平均年龄(岁)46.9(12.0)56.1(10.1)BMI(kg/m2)37.6(6.3)29.8(5.7)女性(%)71.343.3人种/种族(%)白人85.358.2黑人/非裔美国人9.83.9亚裔2.933.2美国印第安人/阿拉斯加土著0.20.1夏威夷土著/太平洋岛民0.2<0.1其他1.64.6CVD病史(%)9.013.3患者基线资料风险比(95%CI)风险比(95%CI)风险比(95%CI)体重管理

2型糖尿病体重管理+2型糖尿病NNN主要研究终点10/1026/2336/33非致死性心梗5/517/1422/19非致死性卒中4/39/813/10心血管死亡2/20/52/7IanDCaterson

etal.Circulation.2015;132:A12630研究结果：相比对照组，利拉鲁肽在体重管理研究中主要不良心血管事件(MACE)的HR为0.45[0.18;1.10]，而在T2DM研究中MACE的HR为0.64[0.35,1.15]体重管理+T2DM研究的分析显示，利拉鲁肽能较对照组有效降低MACE，HR=0.57[0.35,0.94]利拉鲁肽对主要不良心血管事件的影响N：利拉鲁肽/对照组，纳入统计的MACE次数利于对照利于利拉鲁肽利于对照利于利拉鲁肽利于对照利于利拉鲁肽利拉鲁肽组无事件LEADER:全球大型心血管安全性研究IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER

)Marso

SPetal.NEngl

JMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827LEADER证实了利拉鲁肽的心血管效应2016年6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，研究结果同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表LEADER研究设计MarsoSPetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.HbA1c,糖化血红蛋白;OAD,口服降糖药;OD,一日一次;MEN-2,2型多发性内分泌肿瘤.主要排除标准T1DM使用GLP-1RAs，DPP-4i，普兰林肽或速效胰岛素MEN-2或甲状腺髓样癌家族史或既往史主要入选标准2型糖尿病患者，HbA1c≥7.0%未使用降糖药物治疗；OADs和/或基础胰岛素/预混胰岛素年龄≥50岁伴确诊心血管疾病或慢性肾衰竭或年龄≥60岁伴心血管疾病风险利拉鲁肽0.6–1.8mgOD+标准治疗安慰剂+标准治疗随访期3.5–5年（中位随访期3.8年）9,340患者双盲2周安慰剂导入期随机分组(1:1)治疗终止安慰剂导入期安全性随访期安全性随访期30天2周筛查研究目的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床研究旨在伴CVD高风险的成年T2DM患者中，评估标准治疗联合利拉鲁肽或安慰剂治疗心血管事件发生情况非劣效假设LEADER研究入选的患者均是心血管高危人群n=7592n=174881.3%18.7%MarsoSPetal.NEnglJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827有心血管病史无心血管病史利拉鲁肽组较安慰剂组HbA1c显著降低0.4%自随机后的时间(月)HbA1c

(%)HbA1c

(mmol/mol)ETDatmonth36:-0.40%95%CI(-0.45;-0.34)每次随访的受试者人数3705101809234938103877403441354295435544024668利拉鲁肽356187756230336403742390540304235435544134672安慰剂Marso

SPetal.NEngl

JMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.安慰剂利拉鲁肽36个月时组间治疗差异：-0.40%数据为自随机至研究结束时的估计平均值.CI:置信区间;ETD:估计治疗差异;HbA1c:糖化血红蛋白危险比

(95%CI)p值利拉鲁肽安慰剂N%N%确诊低血糖0.80

(0.74;0.88)<0.001203943.7213045.6重度低血糖0.69

(0.51;0.93)0.0161142.41533.3利拉鲁肽低血糖风险降低20%，重度低血糖风险降低31%倾向于利拉鲁肽倾向于安慰剂危险比(95%CI)Marso

SPetal.NEngl

JMed

2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.确认的低血糖定义为血浆血糖水平低于56mg/dL

(3.1mmol/L)或出现严重事件.严重低血糖定义为低血糖患者需要第三方帮助的事件.应用负二项回归模型分析.CI:置信区间;利拉鲁肽组体重显著减轻2.3kgMarso

SPetal.NEngl

JMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827.自随机后的时间(月)Bodyweight(kg)体重(磅)ETDatmonth36:-2.3kg95%CI(-2.5;-2.0)370882438354088432444344667355576636803970428544234671每次随访的受试者人数利拉鲁肽安慰剂体重(kg)安慰剂利拉鲁肽36个月时组间治疗差异：-2.3kg数据为自随机至研究结束时的估计平均值.CI:置信区间;ETD:估计治疗差异;HbA1c:糖化血红蛋白利拉鲁肽对血压和血脂的影响数据为自随机至研究结束时的估计平均值.*EOT：研究结束，可以是治疗42个月后的任意时间LDL:低密度脂蛋白CI:置信区间;ETD:估计治疗差异;SBP:收缩压每次随访的患者利拉鲁肽466844454332410738598233722安慰剂467244354295397536997673570自随机后的时间(月)140135130807570SBP36个月时组间治疗差异:-1.2mmHg95%CI(1.9；0.5)，p＜0.001DBP36个月时组间治疗差异:0.6mmHg95%Cl(0.2；1.0)，p=0.004血压(mmHg)0612243648EOT*患者数利拉鲁肽4600422939753757807安慰剂458741653859358074