精神分裂症的临床药理和临床治疗进展

精神分裂症的临床药理和临床治疗进展历史

1917年 发热治疗1922年 持续睡眠治疗1933年 胰岛素休克（昏迷）治疗1937年 卡地亚唑（戊四氮）休克1939年 电休克（抽搐）治疗1949年 Cade发现锂盐可治疗躁狂症精神分裂症的药物治疗—二个里程碑氯丙嗪应用的起源1937年巴黎Rhone-Poulenc实验室合成异丙嗪1950年PaulCharpentier合成氯丙嗪1952年2月外科医生Laborit报告了使用氯丙嗪治疗一位24岁男性躁狂病人1952年5月JeanDelay与PierreDeniker发表了类似结果现代精神药理学新纪元始于1951年12月28日，称“Gob夫人”之日精神科医生难以接受的是自己专业的重要进展竟建立在一位外科医生的敏锐观察基础之上！氯氮平的发现—第二个里程碑1958年，瑞士药厂WanderAG基于抗抑郁药丙咪嗪的化学结构研发了一组新型三环类化合物，当初的描述是“具有精神抑制作用的三环类抗抑郁剂”尽管氯氮平与氯丙嗪的作用很相似，但是二者在两个方面存在不同，首先氯氮平不会引起肌肉僵住，另外重要的一点，氯氮平在动物模型中提示能提高疼痛的阈值，正是这一点使得WanderAG的研究人员充满好奇的将氯氮平引入人体实验在60年代早期，锥体外系反应一度被广泛认为是抗精神病的作用机理。锥体外系不良反应越重，抗精神病作用就越强。Hippius

在他的研究报告中这样描述：“我们如此惊讶的发现氯氮平和其他的抗精神病药物如此的不同，他不产生锥体外系作用却有这如此强的抗精神病作用。在那个时代，关于抗精神病药物作用机制的教条就是产生锥体外系作用芬兰事件的影响氯氮平大量使用的增长势头在1975年突然终止。1975年9月27日的《柳叶刀》（TheLancet）杂志上，芬兰的科学家们报道了令人担忧的现象：氯氮平在芬兰上市四个月后，18名患者服用氯氮平后出现了一种或多种的严重的血液系统疾病，其中9名死亡。16名患者中（8名男性）出现了粒细胞缺乏。FDA列出了氯氮平进行NDA申请需要解决的问题：（1）证明氯氮平能够治疗难治性的患者（2）证明氯氮平比其它传统的抗精神病药物更有优势。J.Kane,和Honigfeld所进行的这项具有里程碑意义的研究结果于1988年发表氯氮平监管系统的创立抗精神病药的药理作用药名氯丙嗪氟哌丁醇硫利哒嗪舒必利氯氮平奥氮平利培酮奎硫平齐拉西酮阿立哌唑

作用受体D2,D3,D4,D1,a1,H1,mACHD2,D3,D4,a1,H1D2,D3,D4,D1,mACH,a1,H1D2,D3,D4,H1D2,D1,D4,5HT2a,a1,a2,H1D1,D2,D4,5HT2c,a1,H15HT2a,D2,a1,a2,H1,5HT1c,D15HT2a,D2,H1,a1,a2,D1,Ach5HT2a,D2,H1,a1,(D1)D2,5HT2,5HT6,5HT7,D3

公司

SmithKline

Janssen

Novrtis

Astra

Novartis

Lilly

Janssen

Zeneca

Pfizer

Otsuka

典型抗精神病药——D2受体阻断作用典型抗精神病药又称多巴胺受体阻滞剂主要阻滞D2、M1、

H1和1受体精神分裂症的5-HT假说1954年提出：致幻剂LSD等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关5-HT2A受体5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑DA和5-HT假说之间的联系5-HT2A拮抗剂能使DA释放轻度增加阻断纹状体5-HT2A减少EPS阻断前额叶5-HT2A改善阴性症状PET研究——受体占有率

典型药氯氮平利培酮D25HT270-90%0-%30-60%85-90%50%60%抗精神病药剂量与受体结合率的关系D2受体的阻滞达到70%起治疗作用达到80-90%则出现EPS氟哌啶醇单次剂量5mg时，D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为6-10mg/d抗精神病药的临床效应比较比较项目氟哌啶醇氯氮平利培酮抗阳性症状明显明显明显抗阴性症状无效有效有效抗情绪低落无效可疑有效抗兴奋激越明显明显不明显过度镇静作用无明显不明显锥外系副作用明显几无轻微引起TD的可能性较大几无小体位性低血压无较多较少损害认知功能不明有无抗胆碱作用无明显不明显抗精神病药疗效评价研究的现状(1)抗精神病药临床疗效评估的注册试验时间为4-12周即使试验结果为阳性，对于精神分裂症等慢性精神疾病无法判定其长期临床结局许多药物上市后的维持治疗研究结果迥异2.昂秋青,张明圆.中华精神科杂志.2007;40(1):1-4.随机双盲对照研究设计严格筛选入组患者由于排除有其他合并用药及精神-躯体共病的患者，因而难以代表真实的患者群体有关精神分裂症的急性期及维持期治疗研究，均采用了量表作为首要疗效指标优点：客观评定临床疗效缺点：难以涵盖患者的临床结局抗精神病药疗效评价研究的现状(2)2.昂秋青,张明圆.中华精神科杂志.2007;40(1):1-4.抗精神病药研究的新趋势越来越多的研究者选择自然状态下的开放性观察研究以验证药物的疗效越来越多的临床结局的考量指标不再是某一量表的评分，而是TTD(停药前持续服药时间，timetodiscontinuation)2.昂秋青,张明圆.中华精神科杂志.2007;40(1):1-4.作为真实环境下的长期疗效指标的必需条件长期随访，而非短期检测获得与现有疗效指标有较高的一致性及相关性既能反映医生对药物的评价，也能反映患者的评价不仅能反映药物的疗效，还要反映药物的安全性和耐受性2.昂秋青,张明圆.中华精神科杂志.2007;40(1):1-4.CATIE：抗精神病药物临床干预有效性试验

首个以TTD为首要疗效指标的大型、多中心、前瞻性研究5.LiebermanJA,etal.N

EnglJMed.2005;353(12):1209-23.美国的

57个临床中心参与，1460例精神分裂症患者：不是首次发病，不是难治性精神分裂症允许有合并用药、合并症和药物滥用问题由于齐拉西酮的标签警告，要排除心脏病患者随机分组奥氮平7.5-30mg/d利培酮1.5-6.0mg/d喹硫平200-800mg/d齐拉西酮40-160mg/d第一代抗精神病药奋乃静8-32mg/d治疗时间：18个月任何/各种原因所致停药的停药率和TTD停药患者的%总体74再普乐64利培酮74奋乃静75齐拉西酮79喹硫平82注：再普乐与奋乃静相比

(p=.021)以及再普乐与齐拉西酮相比(p=.028)在对多组比较进行统计学校正后无显著意义

(多组比较的校正有显著意义对奋乃静需要的p值为

.017，对齐拉西酮需要的p值为.013)。再普乐与喹硫平相比p<.001

再普乐与利培酮相比p=.0025.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.因缺乏疗效而停药前的持续服药时间5.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.再普乐与喹硫平、利培酮和奋乃静相比p<.001任何/各种原因所致TTD中位数（月）5.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-1223.SCAP：美国精神分裂症治疗及评估计划

大规模、多中心、非随机自然观察性研究旨在弥补CATIE研究的某些缺陷：RCT研究是否适用于开放的真实临床环境下的自然状态中效价奋乃静与第2代抗精神病药的对照结果是否适用于低、高效价第1代抗精神病药2327例患者，随访1年第1代：低效价、中效价、高效价第2代：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、齐拉西酮6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.SCAP：TTD－第2代vs

第1代*第2代抗精神病药的平均TTD明显长于第1代抗精神病药（p<0.01）6.Ascher-SvanumH,etal.BMCPsychiatry.2006;6:8.SCAP：TTD－第2代vs

第1代与中效价第1代抗精神病药奋乃静相比，只有再普乐、氯氮平的TTD有显著统计学差异(p<0.05)非典型和典型抗精神病药治疗中至所有原因所致停药前的平均时间氟哌啶醇+抗胆碱能药物预防性用药舍吲哚高效价典型抗精神病药低效价抗精神病药氯氮平奥氮平利醅酮奎硫平齐拉西酮奋乃静中效价抗精神病药精神分裂症治疗中的关键荟萃分析《柳叶刀》：Lancet2009;373:31–41《美国精神病学杂志》：AmJPsychiatry2009;166:152–163

第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物治疗精神分裂症的荟萃分析研究《柳叶刀》：Lancet2009;373:31–41

研究资金来源：NIMH（美国国立精神卫生研究所）独立赞助

研究者：StefanLeuchtetal研究概况研究背景：由于第二代抗精神病药物的临床疗效是否优于第一代抗精神病药物一直存在争论研究方法：研究共比较了9种第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物在临床疗效及主要的不良反应之间的差异临床疗效：总体疗效（主要指标，PANSS变化）阳性症状、阴性症状、抑郁症状、疾病复发等不良反应：EPS、体重增加、镇静作用入组情况：150项随机双盲对照研究病例数：21533例第二代抗精神病药物：氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平第一代抗精神病药物：氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、氟哌噻吨、培拉嗪、硫利达嗪等第二代抗精神病药物常用剂量药物名称常用剂量氨磺必利以阴性症状为主50-300mg/d以阳性症状为主400-800mg/d阿立哌唑10-30mg/d奥氮平10-20mg/d喹硫平＞250mg/d利培酮4-6mg/d舍吲哚16-24mg/d齐拉西酮120-160mg/d121项研究（81%）的观察时间≤12周17项研究（11%）的观察时间持续到6个月12项研究（8%）的观察时间＞6个月平均患病时间=11.8Years患者平均年龄=36·2years第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物对各症状改善情况的比较（一）↑第二代优于第一代；↓第二代比第一代差；==两者无显著性差异======第二代抗精神病药物与第一代抗精神病药物对各症状改善情况的比较（二）↑第二代优于第一代；↓第二代比第一代差；==两者无显著性差异========5种第二代抗精神病药物的临床疗效与第一代无显著性差异：阿立哌唑、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平4种第二代抗精神病药物的总体临床疗效优于第一代（有显著性差异）：氯氮平、奥氮平、利培酮、氨磺必利利培酮对于抑郁症状的改善与第一代抗精神病药物无显著性差异喹硫平对于阳性症状的改善则比第一代抗精神病药物差奥氮平总体疗效优于第一代（含厂家赞助项目）氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮氨磺必利、氯氮平、奥氮平、利培酮四种药物的临床疗效优于第一代抗精神病药物（包括药厂赞助项目）喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平五种药物的临床疗效不优于第一代抗精神病药物SGA=第二代抗精神病药物奥氮平总体疗效优于第一代（剔除厂家赞助项目）剔除药厂赞助项目后，氨磺必利、奥氮平、氯氮平的临床疗效仍明显优于第一代，而利培酮的临床疗效并不比第一代好[1][1]颜文伟，有关抗精神病药的一项重要研究，上海精神医学，2009，5（21）：318奥氮平对阳性症状的改善明显优于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮对于阳性症状的改善氨磺必利、氯氮平、奥氮平、利培酮明显优于第一代抗精神病药物；阿立哌唑、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平与第一代抗精神病药物无显著性差异；喹硫平则比第一代抗精神病药物差奥氮平对于阴性症状的改善优于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮对于阴性症状的改善氨磺必利、氯氮平、奥氮平、利培酮明显优于第一代抗精神病药物；喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平与第一代抗精神病药物无显著性差异奥氮平对于抑郁症状的改善优于第一代氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮对于抑郁症状的改善氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平明显优于第一代抗精神病药物；利培酮、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平与第一代抗精神病药物无显著性差异第二代抗精神病药物的EPS均少于氟哌啶醇氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮与氟哌啶醇比较，经所有的第二代抗精神病药物治疗后，抗震颤麻痹药物的使用均明显低于氟哌啶醇；第二代抗精神病药物的EPS发生率明显低于氟哌啶醇奥氮平的EPS明显低于低效价第一代抗精神病药物与低效价第一代抗精神病药物比较，只有氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS发生率低于第一代，氨磺必利、喹硫平、齐拉西酮、佐替平与第一代没有显著性差异。大部分第二代抗精神病药物均会引起体重增加氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮与氟哌啶醇比较，氨磺必利、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、佐替平均能引起患者体重的增加；阿立哌唑、齐拉西酮与氟哌啶醇比较没有显著性差异奥氮平的镇静作用与氟哌啶醇无显著性差异氨磺必利氯氮平阿立哌唑奥氮平利培酮喹硫平佐替平舍吲哚齐拉西酮氯氮平、喹硫平、佐替平对患者的镇静作用明显强于氟哌啶醇；氨磺必利、阿立哌唑、奥氮平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮与氟哌啶醇比较没有显著性差异镇静作用：与低效价的第一代抗精神病药物比较氯氮平对患者的镇静作用明显强于低效价的第一代抗精神病药物奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、佐替平与低效价的第一代抗精神病药物比较没有显著性差异不是所有的第二代抗精神病药物疗效均优于第一代，奥氮平、氯氮平、利培酮优于第一代，其他药物不比第一代好剔除厂家赞助项目后，氯氮平、奥氮平仍优于第一代，利培酮则并不优于第一代对于抑郁症状的改善，奥氮平优于第一代，利培酮则比第一代差氯氮平、奥氮平的EPS明显少于第一代，其他药物不一定比第一代少不论第一、第二代，所有抗精神病药都会增加体重，以氯氮平最为严重，奥氮平、喹硫平、利培酮较次与氟哌啶醇相比，氯氮平和喹硫平的镇静嗜睡作用较重第二代抗精神病药物治疗精神分裂症的头对头对照研究的Meta分析《美国精神病学杂志》：AmJPsychiatry2009;166:152–163背景研究背景：第二代抗精神病药物治疗精神分裂症在临床疗效方面是否存在差异,一直有着激烈的争论，本次研究选择了头对头随机双盲对照研究对各种第二代抗精神病药物的临床疗效进行了比较分析研究方法：选取两种或两种以上第二代抗精神病药物治疗精神分裂症的随机、双盲、头对头对照研究,进行荟萃分析研究对象78项头对头、随机双盲、对照研究的13，558例精神分裂症患者研究目的评价第二代抗精神分裂症药物的临床疗效，哪种药物具有疗效优势评估指标主要指标：PANSS总分变化次要指标：PANSS各症状因子分变化及因为药物无足够疗效而停药的发生率研究入组612项研究78项研究293项研究319项被剔除

44项没有随机

23项没有适当的药物组

230项开发性研究

1项入组患者不对称

6项没有有用的数据

15项患者入组前曾经用过AAPs只选择主要的出版杂志和参考资料9项研究氨磺必利4项研究阿立哌唑28项研究氯氮平48项研究奥氮平21项研究喹硫平44项研究利培酮9项研究齐拉西酮2项研究舍吲哚2项研究佐替平49项研究主要由制药厂家发起22项研究由公共机构发起7项研究不明确研究结果N=患者病例数；↑=统计学上有显著性优势；=统计学上没有显著性差异在PANSS减分方面奥氮平明显优于利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、舍吲哚、佐替平氨磺必利：PANSS总分变化比较氨磺必利与奥氮平（n=701）、利培酮（n=291）、齐拉西酮（n=122）比较，对PANSS总分的改变没有显著性差异阿立哌唑：PANSS总分变化比较阿立哌唑与奥氮平（n=794）比较，阿立哌唑的临床疗效比奥氮平差（p=0.002），与利培酮（n=372）比较，两者无显著性差异（p=0.509）氯氮平：PANSS总分变化比较对PANSS总分的改变，氯氮平与奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮无显著性差异，但是明显优于佐替平奥氮平：PANSS总分变化比较结果2项研究（n=794）显示奥氮平临床疗效显著优于阿立哌唑（p=0.002）10项研究（n=1449）显示奥氮平临床疗效显著优于喹硫平（p＜0.001）15项研究（n=2404）显示奥氮平临床疗效显著优于利培酮（p=0.006）4项研究（n=1291）显示奥氮平临床疗效显著优于齐拉西酮（p＜0.001）喹硫平：PAN