侵袭性真菌感染的现状与临床需求

侵袭性真菌感染的现状与临床需求第一页，共四十九页，编辑于2023年，星期五流行病学第二页，共四十九页，编辑于2023年，星期五PfallerMA,CriticalReviewsinMicrobiology,2010;36(1):1–53普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n=3,640)(n=1,010)(n=377)(n=263)(n=54)(n=886)(n=863)(n=1,906)(n=6031)念珠菌属81.742.631.632.796.357.289.291.275隐球菌属4.02.10.048.70.04.5其它酵母菌3.40.01.0曲霉菌属8.333.826.04.93.412.3接合菌0.00.61.4其它霉菌1.50.02.7地方性真菌1.60.01.62004-2008年间美国IFI病原体分布(%)*其它酵母包括6例马拉色菌属，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉念珠菌和曲霉是侵袭性真菌感染最主要的病原体第三页，共四十九页，编辑于2023年，星期五HilmarW,etal.CID2004;39:309–17病原菌10000例入院患者中的BSL病例BSL比例总数ICU病房非ICU病房粗死亡率%金黄色葡萄球菌b肠球菌属c念珠菌属c非ICU病房大肠埃希菌克雷伯菌属铜绿假单胞菌肠杆菌属沙门菌属包氏不动杆菌总数ICU病房ICU病房患者与非ICU病房患者相比P<0.05在非中性粒细胞减少患者中更常见在中性粒细胞减少患者中更常见凝固酶阴性葡萄球菌美国医院院内血流感染（BSL）：对24,179个病例的分析侵袭性念珠菌感染：高发病率和病死率第四页，共四十九页，编辑于2023年，星期五时间：2009.11.1-2011.4.30，18个月期间共收集符合确诊的侵袭性念珠菌感染306例。306例确诊ICI患者,95%患者以念珠菌血症为唯一的诊断依据。致病菌株菌株数致病菌株菌株数近平滑念珠菌

48红酵母菌

1热带念珠菌

45角膜念珠菌

1光滑念珠菌

41酵母菌属

1法式念珠菌

15酵母样真菌

1克柔念珠菌

8接合酵母菌

1季也蒙念珠菌

4链状念珠菌

1其他念珠菌

3葡萄牙念珠菌

1希木龙念珠菌

3清酒念珠菌

1假丝酵母菌属

2乳酒念珠菌

1解脂念珠菌

2埃切毕赤念珠菌

1阿萨丝孢念珠菌

1产朊念珠菌

1非白念>50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详非白念株菌的菌株数

侵袭性念珠菌感染：非白念感染超过白念中国重症患者侵袭性念珠菌感染的多中心前瞻性观察研究--CHINASCANLiuetal.JAntimicrobChemother.2013Jul;68(7):1660-8.第五页，共四十九页，编辑于2023年，星期五

CID2004;39:309–17对1890例念珠菌血流感染的回顾性研究非白念感染死亡率相对较高第六页，共四十九页，编辑于2023年，星期五PfallerMA,JClinMicrobiol.2010Apr;48(4):1366-77N=1,782N=3,550N=629N=431N=3,889抗真菌药物体外敏感性：唑类交叉耐药需引起注意1997-2007年ARTEMIS全球念珠菌监测结果：唑类交叉耐药第七页，共四十九页，编辑于2023年，星期五曲霉感染流行病学63%4%6%15%12%血液病房其他病房（包括内科/呼吸科）感染病房免疫系统疾病ICUIA患者总的粗死亡率=63%(375/598)IA在特定人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。Cornet.JournalofHospitalInfection.2002第八页，共四十九页，编辑于2023年，星期五曲霉唑类耐药菌比例有所上升Year%RNSneldersetal.PLoSMedicine.2008;5:e219.L98H(TR)wasthedominantresistancemechanismIsolatesgeneticallydistinctbutclustered.第九页，共四十九页，编辑于2023年，星期五小结念珠菌和曲霉是深部真菌感染中最常见的病原体，发病率和病死率高念珠菌感染：非白念感染超过白念，唑类耐药及交叉耐药问题是目前临床遇到的巨大挑战曲霉感染：在特定人群中发病率高（如血液病患者），有耐药菌株出现第十页，共四十九页，编辑于2023年，星期五诊断与治疗第十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期五真菌感染诊治现状严峻

临床需倍加重视二高院内感染率死亡率二低临床诊断率实验室诊断率一快病情恶化快速一慢>95%治疗延迟真菌感染-12-ClinInfectDis.2004;39:309-17.中华内科杂志.2010;49(5):451-4.BMCInfectDis.2010;10:150.第十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期五侵袭性真菌感染治疗策略预防经验治疗诊断驱动治疗真菌学-临床-影像学证据目标治疗中华内科杂志2013年8月第52卷第8期第十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期五经验性治疗是标准抗真菌治疗

2007年首届ECIL专家抗真菌治疗管理指南推荐EJCSuppl.2007;5(2):32-42.-14-97%97%的专家认为:经验性抗真菌治疗是标准治疗方法开始抗真菌治疗的中位时间(d)首次发热的患者再次/反复发热的患者(1-8.5d)(3-8.5d)3d5d起始抗真菌治疗的中位时间为3-5天第十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期五抗真菌药物概览分

类代表性药物中文名外文名多烯类两性霉素B及衍生物AmphotericinB及ABLC、ABCD、L-AmB唑类(吡咯类)咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第一代氟康唑伊曲康唑FluconazoleItraconazole第二代伏立康唑泊沙康唑VoriconazolePosaconzole嘧啶类胞嘧啶氟胞嘧啶Flucytosine棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净CaspofunginMicafunginAnidulafungin第十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期五抗真菌药物的发展历程

──多烯类时代

1962年灰黄霉素──首个核苷类药物上市1964年制霉菌素──首个多烯类药物上市1966年两性霉素B

1971年

氟胞嘧啶1974年

咪康唑196019701980199020002010明显的肾毒性限制了两性霉素B的应用-16-曾作为治疗“金标准”/fda/index.php第十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期五抗真菌药物的发展历程

──唑类时代

1962年灰黄霉素──首个核苷类药物上市1964年制霉菌素──

首个多烯类药物上市1966年两性霉素B

1971年

氟胞嘧啶1988年

脂质体两性霉素B1974年

咪康唑──首个唑类药物上市1960197019801990200020101990年

氟康唑1992年伊曲康唑唑类广泛用于真菌的防治-17-/fda/index.php第十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期五2009IDSA指南

唑类作为经验性治疗的相关规定2009IDSA指南-18-AmJMed.2012;125(1Suppl):S3-13.CritCareMed2009;37:1612-8.

ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.2009IDSA指南强调：曾接受唑类作为预防治疗的患者，不应使用唑类作为经验性治疗(B-Ⅱ)唑类药物耐药率逐年升高唑类药物之间存在严重交叉耐药第十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期五临床急切期待

理想的新型抗真菌药物广谱高效低毒药物相互作用小耐药性小-19-理想的抗真菌药物第十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

开启真菌治疗新时代1962年灰黄霉素──首个核苷类药物上市1964年制霉菌素──首个多烯类药物上市1966年两性霉素B

1971年

氟胞嘧啶1988年

脂质体两性霉素B1974年

咪康唑1960197019801990200020101990年

氟康唑──首个唑类药物上市1992年伊曲康唑2001年卡泊芬净2002年

伏立康唑2005年

米卡芬净首个上市的棘白菌素类药物-20-/fda/index.php第二十页，共四十九页，编辑于2023年，星期五作用机制多烯类：两性霉素B作用机制：与麦角固醇结合作用靶点：细胞膜麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素:卡泊芬净作用机制：抑制葡聚糖合成酶作用靶点：细胞壁氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶作用靶点：细胞膜真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层Curr.Med.Chem.–Anti-InfectiveAgents,2002;1:65-81.-21-作用机制第二十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净特异性作用靶点

疗效、安全性的保障

特异性抑制1,3-β-D-葡聚糖的合成毒副作用更少交叉耐药性小破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞溶解、死亡-22-Curr.Med.Chem.–Anti-InfectiveAgents,2002;1:65-81.第二十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净抗真菌谱更广.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌属卡泊芬净氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B白色念珠菌属白色念珠菌SSSSS非白色念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉SRSS-DDS黄曲霉SRSS-DDSR:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感;V:多变基于2008-2010澳大利亚药敏数据广谱-23-第二十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

经验性治疗疗效卓越卡泊芬净(卡泊芬净)唯一一个经验性治疗生存率显著优于两性霉素B的药物其经验性治疗生存率，优于脂质体两性霉素B、伏立康唑及两性霉素B脂质体复合物-24-

NEnglJMed.2004;351(14):1391-402生存率55%高效第二十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期五科赛斯治疗肺部真菌卓越的疗效

-来自于科赛斯在肺部组织浓度非常高

用药1小时用药4小时用药24小时肺泡浓度(mg/L)72.8134.48.24血浆浓度(mg/L)8.976.312.74肺泡/血浆倍数8213BurkhardtO.Burhennahetal.Highcaspofunginlevelsinalveolarcellsofalungtransplantpatientwithsuspectedpulmonaryaspergillosis.IntJAntimicrobAgent.2009;34;491-492第二十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期五世界临床药物,2011年,第07期中国真菌学杂志，2006年，第1卷，第五期VallésJ,etal.InfectDisClinNorthAm,2009,23:557-569导管相关感染据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,ICU内医院获得性感染中约20%为血流感染(BSI)，其中近87%与中心静脉导管(CVC)有关血管内导管分离出的病原体中白色念珠菌占第二位生物膜是一种附着于活组织或无活力组织的表面、由其自身产生的细胞外多聚基质(ECM)包裹的有结构的菌细胞群体真菌生物膜的存在对耐药性产生影响第二十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期五生物膜形成(BF)或无生物膜形成(NBF)高活性抗生物膜(HAAB)或无HAAB抗真菌治疗TumbarelloMetal.PLoSONE2012;7(3):e33705.doi:10.1371生物被膜对念珠菌血症预后的影响念珠菌生成的生物被膜对临床预后产生不良影响。对产生生物被膜的患者采用HAAB药物治疗能获得更好的预后。第二十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期五KuhnetalAAC200246:1773L-AMBL-AMBXTTActivity不同浓度的FLC,AMB,Casp,andABLC对

C.albicans(strainM61)生物被膜的抑菌活性(用XTT标记)。抗真菌药物对生物被膜的活性传统药物(FLCandAMB)与新型药物(CaspandABLC)抗生物被膜活性存在较大差异。第二十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期五无活性细胞比例体外模拟生理血流动态情况下，不同药物（氟康唑,AmB,卡泊芬净）对生物膜释放的念珠菌的清除活性AntimicrobAgentsChemother.2011;55(7):3591-3.抗真菌药物对生物被膜释放菌体的活性只有卡泊芬净在0.125和0.25ug/ml时，治疗12h和24h后，大多数生物膜释放的念珠菌（>80%）丧失活性第二十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期五从作用机制看抗真菌药物的安全性MayoClinProc.2011;86(8):805-817多烯类药物与细胞膜上的麦角固醇结合，唑类药物通过影响羊毛甾醇的合成来影响麦角固醇的合成。麦角固醇和人体细胞膜上的胆固醇有交叉反应，故这两类药物的毒性相对较大。棘白菌素类药物作用于真菌细胞壁的β-1,3D葡聚糖合成酶，使真菌细胞壁的合成障碍。人体细胞没有细胞壁，因此，棘白菌素类药物的毒性相对较小。第三十页，共四十九页，编辑于2023年，星期五常见抗真菌药物的不良反应肝毒性肾毒性心脏毒性中枢、视觉、皮肤系统电解质紊乱输液反应血液系统两性霉素B+++++++++++++伊曲康唑+++++NR伏立康唑++++NR卡泊芬净++PharmacologyofSystemicAntifungalInfections.CID2006:43(Suppl1).S33两性霉素B，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净产品说明书第三十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期五

ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–2419因肝酶升高中止治疗的比率1989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为及伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、AmB制剂和氟康唑第三十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期五肝脏不良反应

欧盟对米卡芬净肝不良反应的警示-33-在欧洲药品评价局

批准的米卡芬净的说明书中特别加“黑框”警示，提醒使用者注意：米卡芬净对肝脏的毒性效应仅供医学药学专业人士阅读在大鼠中观察到使用米卡芬净3个月以上可诱发肝细胞突变形成肝脏肿瘤。推测诱发大鼠发生肿瘤的剂量阈值与临床治疗剂量范围接近。推荐进行ALT/AST监测，建议在出现显著而持续的ALT/AST升高时，尽早停药。在临床使用米卡芬净时，应慎重考虑患者接受该药治疗的风险和利益比第三十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

超过15年的临床安全验证时间覆盖：15年(1995年9月18日-2010年12月31日)研究分期：32项临床循证研究

(17项Ⅰ期及15项Ⅱ-Ⅲ期临床研究)覆盖人群：成人及儿童患者入选人数：1951名受试者(包括171名儿童患者、1386名成人患者、394名健康志愿者)超过15年的安全经验证实：卡泊芬净(卡泊芬净)在成人及儿童患者中的安全性佳IntJAntimicrobAgents.2011;38(6):540-4.-34-低毒第三十四页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

更少药物相互作用及禁忌-35-卡泊芬净说明书；氟康唑说明书；1伏立康唑说明书；伊曲康唑说明书；两性霉素B脂质体说明书药物相互作用少第三十五页，共四十九页，编辑于2023年，星期五Messeretal.JClinMicrobiol2006;44:324–326菌属菌株数根据MIC（μg/ml）的累积敏感率%12白念4195989898100光滑11096100克柔1468297100所有菌株31587979799100卡泊芬净对315株氟康唑耐药念珠菌的敏感性抗真菌药物体外敏感性：卡泊芬净与唑类无交叉耐药耐药性少第三十六页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净对曲霉保持高度敏感性M.A.Pfalleretal./DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease67(2010)56–60黄曲霉烟曲霉黑曲霉土曲霉耐药性少第三十七页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

适用于肾功能不全患者-38-重症患者中肾功能不全患病率高且死亡率高22ICU患者中ARF的患病率高，可达3%~25%ARF需肾透析患者的死亡率是非ARF患者的4倍唯有卡泊芬净(卡泊芬净)用于肾功能不全患者无需调整治疗剂量13药物肾功能不全患者治疗受限氟康唑多剂量治疗的患者，需根据肾功能水平调整剂量伏立康唑中-重度肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)患者静脉给药时，必须密切监测血清肌酐水平伊曲康唑轻-中度肾功能不全者慎用静脉给药，须密切监测肌酐水平；重度肾功能不全者禁用。两性霉素B肾功能不全者慎用脂质体两性霉素B肾功能不全及透析者慎用米卡芬净严重肾功能不全如急性肾衰可能会发生(自发报告)。应通过定期检查等对患者密切监测。对于肾功能不全者多数抗真菌药物临床应用均受限14-17,20-21特殊人群CritCareClin2005;21(2):239-49.;卡泊芬净说明书;米卡芬净说明书;氟康唑说明书

；伏立康唑说明书;伊曲康唑说明书;两性霉素B说明书;脂质体两性霉素B说明书第三十八页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

适用于轻-中度肝功能不全患者-39-重症患者中肝功能不全患病率高且致死ICU患者中肝功能不全的患病率高，超过31%肝功能不全是ICU患者死亡的主要因素之一药物肝功能不全患者的治疗推荐氟康唑慎用：偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要发生在有严重基础疾病或情况者。伏立康唑急性肝损害者(ALT和AST增高)无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。轻-中度肝硬化患者(Child-PughA和B)，负荷剂量不变，但维持剂量减半。伊曲康唑尚未进行肝损害患者使用本品的研究。两性霉素B肝功能不全者慎用脂质体两性霉素B肝功能不全者慎用米卡芬净EMEA(欧洲药品评价局)的说明书中有肝损害的“黑框警告”卡泊芬净轻度肝功能不全者无需调整剂量；中度肝功能不全者日剂量调整为35mg；重度肝功能不全者尚无临床使用经验。特殊人群Annalsofgastroenterology2005;18(1):35-45.;

氟康唑说明书;伏立康唑说明书;伊曲康唑说明书;两性霉素B说明书;

脂质体两性霉素B说明书；卡泊芬净说明书;EMEA米卡芬净说明书;第三十九页，共四十九页，编辑于2023年，星期五唯一获SFDA批准的用于≥3个月儿童

及成人真菌感染经验性治疗的药物卡泊芬净说明书;米卡芬净说明书;

氟康唑说明书;伏立康唑说明书;伊曲康唑说明书;两性霉素B说明书;脂质体两性霉素B说明书-40-经验性治疗适应证适用于≥3个月儿童及成人卡泊芬净

(卡泊芬净)有有米卡芬净无无氟康唑

在明确培养结果及其他实验室检查结果之前可开始进行治疗有伏立康唑无因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2岁以下儿童使用伊曲康唑有无两性霉素B无有脂质体两性霉素B无<10岁儿童用药的安全性和有效性尚不明确适用人群第四十页，共四十九页，编辑于2023年，星期五卡泊芬净

权威指南经验性治疗一线推荐亚太地区：2005中性粒细胞减少伴不明原因发热治疗指南英国：2010BCSH指南

ATS=美国胸科学会；BCSH=英国血液学标准委员会；ECIL=欧洲白血病感染会议；IDSA=美国感染性疾病协会；NCCN=美国国立综合癌症网络欧洲：2011ECIL指南美国：2010《热病》抗微生物治疗指南2011ATS肺部真菌感染治疗指南2010《热病》抗微生物治疗指南2010/2009

IDSA侵袭性念珠菌病管理指南2009NNC肿瘤相关的感染2008IDSA曲霉病治疗指南德国：2009ICU侵袭性念珠菌血症指南中国：2010血液病／恶性肿瘤患者侵袭性

菌感染的诊断标准与治疗原则2007重症患者侵袭性真菌感染诊断与

治疗指南-41-第四十一页，共四十九页，编辑于2023年，星期五2009IDSA指南中

棘白菌素类(卡泊芬净)地位显著提升

念珠菌血症经验性治疗非中性粒细胞减少中性粒细胞减少非中性粒细胞减少中性粒细胞减少首选AmB、氟康唑或卡泊芬净首选AmB或LFAmB或卡泊芬净AmB或氟康唑AmB或伊曲康唑（卡泊芬净和其他棘白菌素在该人群中的作用尚不明确）首选棘白菌素类（卡泊芬净）或氟康唑首选棘白菌素类（卡泊芬净）或LFAmB首选棘白菌素类（卡泊芬净）或氟康唑卡泊芬净、LFAmB或伏立康唑棘白菌素类推荐力度加大的原因：2004~2009年间发表的研究显示1.棘白菌素(卡泊芬净）类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2.棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75%3.卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4.棘白菌素（卡泊芬净）类安全性良好，药物间相互作用少20042009-42-ClinicalInfectiousDisease2004;38:161-89ClinInfectDis.2009;48(5):503-35.第四十二页，共四十九页，编辑于2023年，星期五2012ECCMID指南强烈推荐棘白菌素类

用于念珠菌血症的靶向治疗干预治疗SoRQoE备注阿尼芬净200/100mgAⅠ需考虑当地的流行病学(近平滑念珠菌、克鲁斯念珠菌)，药物相互作用比卡泊芬净少卡泊芬净70/50mgAⅠ米卡芬净100mgAⅠ需考虑当地的流行病学(近平滑念珠菌)，药物相互作用比卡泊芬净少，但需考虑欧洲说明书中的黑框警示脂质体两性霉素B3mg/kgBⅠ疗效与米卡芬净相当，肾毒性比米卡芬净高伏立康唑6/3mg/kg/d*#BⅠ抗菌谱比棘白菌素类窄，存在药物相互作用，肾功能不全者静脉输注受限，需考虑对治疗药物进行监测氟康唑400-800mg*CⅠ抗菌谱有限，疗效逊于棘白菌素类(尤其是在高APACHE评分亚组中)，对近平滑念珠菌可能优于棘白菌素类两性霉素B0.7-1.0mg/kgDⅠ存在肾实质毒性及输液相关的毒性作用两性霉素B+氟康唑DⅠ有效，但增加ICU患者的毒性风险，无生存获益念珠菌血症的治疗旨在清除血流感染，同时避免加重器官损害。*并非所有专家均认同，SoR结果源于多数表决的结果。#获准的维持剂量为4mg/kg/d-43-CornelyOA,BassettiM,CalandraT,etal.doi:10.1111/1469-0691.12039,第四十三页，共四十九页，编辑于2023年，星期五ClinicalInfectiousDiseases2012;54(8):1110–22ESCMID2012IDSA2009FluconazoleCIAIVoriconazoleBIAI(alternativeagent)Lip-AMBBIAI(alternativeagents)ConventionalAMBDIAI(alternativeagent)EchinocandinsAIAI(formoderatelyseveretosevereillness&forpatientswi