浅论卡维地洛与美托洛尔对AMI后大鼠血流动力学和左心室功能影响的对比研究

浅论卡维地洛与美托洛尔对AMI后大鼠血流动力学和左心室功能影响的对比研究【摘要】目的对比研究卡维地洛与美托洛尔对大鼠心肌梗死后血流动力学、左心室功能的影响。方法建立大鼠急性心肌梗死模型，术后将大鼠随机分为心肌梗死对照组(MI组)，美托洛尔治疗组(B组)，卡维地洛治疗组(C组)，另设假手术组(S组)；各组按观察时点48h和4周再分为：MI组48h组和MI组4周组，B组48h组和B组4周组，C组48h组和C组4周组，S组48h组和S组4周组。B组、C组于术后24h直接灌胃法给药。于术后48h及4周对观察组进行血流动力学测定。结果①与S组48h组相比，MI组48h组的主动脉收缩压、舒张压和平均压、左心室收缩压和左心室内压最大上升和下降速率均显着降低。②与S组4周组比较，MI组4周组心率、LVSP和±dp/dt显着降低，左室舒张末压则显着升高，而SBP、DBP和MAP无显着变化。③与MI组48h组相比，C组48h组的SBP、MAP、LVSP、±dp/dt和心率均显着降低，LVEDP无显着变化，而B组48h组血流动力学指标差异均无显着性。④与MI组4周组相比，C组4周组SBP、DBP、MAP和LVEDP均显着降低，而±dp/dt、±dp/dt/LVSP显着升高(或)；而B组4周组LVEDP和心率降低差异有显着性。结论大鼠心肌梗死后，发生血流动力学异常和左室功能异常。长时间应用卡维地洛或美托洛尔均能有效降低AMI后大鼠LVEDP，改善血流动力学和左室功能。但在改善左室功能方面卡维地洛更优于美托洛尔。

【关键词】心肌梗死；大鼠；卡维地洛；美托洛尔；血流动力学

Abstract:ObjectiveTocompareoftheeffectsonhemodynamicsandleftventricularfunctioninratsafteracutemyocardialinfarction(AMI)betweencarvedilolandmetoprolol.Methods147modelsofAMIinratswererandomlyassignedtomyocardialinfarctioncontrolgroup(MIgroup),metoprololgroup(groupB)andcarvedilolgroup(groupC)followingtheligationofanteriordescending.Sham-operatedratswereselectedrandomlyasnon-infarctioncontrol.Accordingtoobservationtimepoints,eachgroupwassubdividedintotwogroups:MI48hgroup,MI4Wgroup,B48hgroup,B4Wgroup,C48hgroup,C4Wgroup,S48hgroup,S4Wgroup.GroupBreceivedintragastricmetoprololinfusionandgroupCreceivedintragastriccarvedilolinfusionat24hoursafterligation.Thehemodynamicsineachgroupweremeasuredat48hoursand4weeksafterligation.Results①MI48hgrouphaddecreasesinsystolicbloodpressure(SBP),diastolicbloodpressure(DBP),meanaorticpressure(MAP),leftventricularsystolicpressure(LVSP)andthemaximumriseanddeclinerateofleftventricularpressure(±dp/dt),comparedwithS48hgroup,therewerestatisticalsignificantdifferences(or).②ComparedwithS4Wgroup,theheartrate,LVSPand±dp/dtinMI4Wgroupdecreasedmoresignificantly(or),andleftventricularenddiastolicpressure(LVEDP)elevatedsignificantly(),whileSBP,DBPandMAPdidnotdifferedappreciably.③ComparedwithMI48hgroup,SBP,MAP,LVSP,±dp/dtandheartrateinC48hgroupdecreasedsignificantly(or),whileLVEDPremainedthesame,thehemodynamicindicesinB48hgroupdidnotdiffer.④ComparedwithMI4Wgroup,SBP,DBP,MAPandLVEDPforC4Wgroupdecreasedsignificantly(),while±dp/dt,±dp/dt/LVSPelevatedsignificantly(or),andLVEDPandheartrateforB4Wgroupdecreasedsignificantly.ConclusionAsabnormalhemodynamicsandleftventricularfunctionworsenedafterAMIinrats,long-term(fourweeks)useofcarvedilolormetoprololcanimproveleftventricularfunctionandhemodynamics,butcarvedilolissuperiortometoprololinimprovingleftventricularfunction.

Keywords:myocardialinfarction;rats;carvedilol;metoprolol;hemodynamics

急性心肌梗死(AMI)时，心肌坏死和心室重构致使心脏收缩和舒张功能障碍，心脏泵功能衰竭及全身血流动力学异常。β受体阻滞剂通过减慢心率、降低体循环血压和减小心肌收缩力，以降低心肌耗氧量，改善缺血区心肌供氧和需氧的失衡，缩小梗死心肌面积。该类药物降低AMI病死率的疗效已为国内外多项大规模临床研究所证实。卡维地洛是非选择性β受体阻滞剂，并可阻断受体，具有优于其他β受体阻滞剂的血流动力学特点。本研究旨在前瞻性比较卡维地洛和美托洛尔对AMI后大鼠血流动力学，心室功能的影响，为临床治疗AMI提供用药指导。

1材料与方法

动物模型制备、分组及给药成年雌性Sprague-Dawley大鼠250只，体重200～265g，购自北京维通华公司。参照Weisman［1］等的方法，结扎左冠状动脉前降支，造成前壁心梗。假手术组大鼠仅在前降支留置一松结，不结扎。术后24h存活的147只以随机法分为心肌梗死(MI)对照组(MI组，n=43)、美托洛尔治疗组、卡维地洛治疗组(C组，n=42)，另设假手术组(S组，n=20)；各组按观察时点48h和4周再分为：MI组48h组和MI组4周组，B组48h组和B组4周组，C组48h组和C组4周组，S组48h组和S组4周组。给药方法：大鼠AMI术后24h始给药治疗，B组予美托洛尔［20mg/(kg·d)］，C组予卡维地洛［10mg/(kg·d)］分二次直接灌胃，MI组和S组大鼠则予等量蒸馏水。给药时间相对固定于8：30～10：00am，18：30～20：00pm。

血流动力学测定术后48h及4周对相应的观察组进行血流动力学测定。参照Pfeffer［2］等报道的方法，沿正中线切开大鼠颈部皮肤，向右分离皮下组织及颈部肌肉，寻得右侧颈外动脉，加以分离并结扎其近头端；20G静脉小鞘管肝素稀释液充盈，穿刺右颈外动脉，拔除穿刺针，经留置鞘管向动脉内注入肝素稀释液1ml，肝素化抗凝；鞘管尾端经一充满肝素生理盐水的塑料导管与八导生理记录仪的压力换能器相连接。与大气平衡，定标后连续记录大鼠升主动脉收缩压、舒张压和平均压；然后将鞘管逆行送入左心室，连续记录左心室收缩压、左心室收缩末压(LVESP)、左心室舒张末压(LVEDP)，并同步记录心率、左心室内压上升最大速率和左心室内压下降最大速率，见表1。

表1获完整血流动力学资料各实验组大鼠数目

心脏标本的固定和处理处死大鼠后迅速沿正中线剪开胸骨，打开胸腔，分离升主动脉，结扎弓部，小鞘管头端固定于升主动脉内，尾端经输液管与4％多聚甲醛灌注液瓶相接，向冠状动脉内灌注以固定心脏。肺上再剪一小口，以利灌注液排出，灌注液瓶距大鼠高度，使灌注压约恒定为，持续灌注20～30min然后取下心脏，剪除左右心耳及残余大血管，垂直于左室长轴对称于其中点上下，切取厚度为2～3mm的左室截面，置于4％多聚甲醛溶液小瓶中保存，送病理科进行石蜡包埋、备行相关的病理学分析。

心脏梗死面积测定将4％多聚甲醛溶液固定的左室截面石蜡包埋，切取5μm厚的横截切面，HE染色后制成病理切片。按Yang等［3］报道的方法，BHEC显微镜－微机彩色图像处理系统分别测定左室截面外周长、内周长及瘢痕组织外周和内周弧长，用下列公式计算梗死面积＝［(瘢痕外周弧长＋瘢痕内周弧长)/］×100％。

统计学处理实验计量数据以±s表示，采用SPSS进行统计学处理，多组比较用方差分析，组间比较用SNK-q检验，率的比较用χ2检验。

2结果

观察过程中，AMI大鼠术后24h～4周共死亡52只，S组死亡4只。MI组、B组、C组、S组按观察时点48h和4周最终血流动力学资料完整大鼠数分别为11只、13只、11只、11只、9只、15只、8只、8只。

各组获完整试验指标的大鼠数量及梗死面积情况MI组、B组及C组大鼠梗死面积组间对比差异无显着性，具有可比性，见表2，表3。

表248h各组获完整试验指标的大鼠数量及梗死面积

表34周各组获完整试验指标的大鼠数量及梗死面积

卡维地洛及美托洛尔对AMI大鼠血流动力学的影响血压(包括SBP、DBP、MAP)在S组于术后48h、4周时差异均无显着性。与S组相比MI组48h组的SBP、DBP、MAP均显着降低(或)，而MI组4周组则无显着变化；提示大鼠AMI后随时间进展，血压有先降低后回升趋势。与MI组48h组相比，B组48h组SBP、DBP、MAP降低差异无显着性，C组48h组SBP、MAP显着降低；与MI组4周组相比，B组4周组SBP、DBP、MAP降低差异无显着性，C组4周组SBP、DBP、MAP显着降低(P均)。LVESP在MI组48h组显着低于S组48h组()，C组48h组显着低于MI组48h组()；LVESP在MI组4周组显着低于S组4周组，两种药物治疗4周组与MI组4周组相比均未显着降低()。LVEDP在S组48h组和S组4周组间以及MI组48h组和S组48h组间差异无显着性，在治疗48h组和MI组48h组间亦无显着差别；然而LVEDP在MI组4周组显着高于S组4周组，也显着高于MI组48h组，而B组4周组和C组4周组相比于MI组4周组则均显着降低(或)。提示大鼠AMI后随时间进程LVEDP逐渐升高，而较长时间(4周)美托洛尔、卡维地洛给药后，均能有效防止大鼠AMI后LVEDP的升高。见表4。

卡维地洛、美托洛尔对AMI大鼠左心室功能的影响与S组相比，MI组48h组及4周组大鼠的±dp/dt均显着降低()；而±dp/dt/LVSP、心率则仅在4周时显着降低(或)。提示大鼠AMI后出现左室舒张及收缩功能降低。与MI对照组相比，B组仅4周时心率减少差异有显着性，C组48h组±dp/dt、±dp/dt/LVSP、心率均显着降低，而C组4周组中除心率显着降低外()，±dp/dt、±dp/dt/LVSP均显着升高(或)，见表5。

表4治疗后各组血流动力学变化

与S组48h组比较，a：，b：；与S组4周组比较，e：，f：；与MI组48h组比较，c：，d：；与MI组4周组比较，h：，g：

表5各组心室功能的变化

与S组48h组比较，a：,b：；与S组4周组比较，i：,h：；与MI组48h组比较，d：,c：；与MI组4周组比较，k：,j：

3讨论

AMI对血流动力学的影响AMI发生后，因心肌受损，受损心肌收缩力下降，受损心肌周围心肌收缩力也下降，心肌总收缩力降低，泵血功能下降，导致动脉压，左室收缩压(LVSP)降低，尤其左室收缩末压降低(LVESP)，左室收缩压降低，导致左室舒张压升高，左室舒张压升高虽可短暂维持每搏心输出量，但因心肌收缩力下降，最后仍不能阻止每搏心输出量的减少，心肌梗死大鼠心输出量减少，心肌收缩末期左室血液蓄积，使心室射血后余血增加，再加上左房收缩挤入的血液，左室在舒张期则必须容纳

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