他汀相关性肌病赖晋智医学课件

他汀相关性肌病赖晋智病例男性,62岁入院前5小时连续猛烈胸痛查-ECG:V1-6ST抬高-心肌酶:CK160u/L、CKMB3.7ug/L、cTnI0.18ug/LSTEMI（广泛前壁）→急诊PCI既往长久吸烟史,余（-)阿司匹林、波利维、科素亚、克赛、阿托伐她汀20mgQn心肌酶达峰（CK2743u/L）后逐步下降病例2以后周身肌肉轻度乏力,无显著肌痛、肌压痛查-CK:1579→1993→Max5915u/L;CKMB、cTnI下降-尿检:颜色、尿量正常-血Cr:81-89umol/L-肝功效:ALT40u/L-甲状腺功效、ANA、抗ENA:（-）-血脂:TC4.19mmol/L、LDL-C2.88mmol/L她汀类药品致肌病→停用阿托伐她汀一周内肌肉症状好转,10以后CK降至正常心血管病发病率WHO汇报:心血管病死亡占全球死亡31%17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病80％分布在低中等收入国家包含中国中国每年死于冠心病人数达250万22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）奠定了她汀类药品临床广泛应用基础她汀里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病

+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％34％24％23％31％35％LDL-C降低事件降低极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标NewgoalsbasedonEuropeansocietyofCardiologyguidelinesEurHeartJ:32:1769-1818新指南对极高危人群界定更为广泛,LDL-C诊疗目标值更趋主动ESC/EAS指南她汀应用需要关注药品安全性药品间相互作用肌毒性与肝毒性她汀类药品副作用机制尚不十分清楚严重不良反应需停药临床关键点她汀相关性肌病定义JoyTR,etal.AnnInternMed.(150):858尚无统一描述发生率LawM,etal.AmJCardiol(97):52C–60C系统回顾21个临床试验荟萃分析N=18,000接收她汀或抚慰剂患者进行随访临床研究入选对象常排除肌病高危人群临床试验发生率常低于观察性研究实际发生率可能更高发生率N=7924,高脂血症患者经由高剂量她汀诊疗有肌肉症状百分比10.5%,多发生在给药后1月内BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14她汀种类及其特征AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.(10):373-387HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(CoQ10)多醇胆固醇鲨烯HMG－CoA还原酶HMG－CoA还原酶抑制剂乙酰辅酶A+她汀类药品作用机制她汀类药品致肌病机制类异戊二烯缺乏辅酶Q10合成抑制细胞膜胆固醇成份降低或改变介导细胞凋亡遗传原因确切机制仍未完全说明AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.(10):373-387危险原因年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功能不全特殊人群既往降脂曾有肌肉症状、CK升高史特殊状态围手术期、创伤、严重感染、强体力劳动通过CYP3A4代谢的物质大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢菌素、钙拮抗剂、胺碘酮、西柚汁高剂量或与其他降脂药合用吉非贝齐防治出现她汀相关性肌病,除停药我们还能做什么？减量及间断给药她汀类药品之间转换应用她汀与其它降脂药品联合应用非她汀降脂药品替换应用保护性药品应用防治出现她汀相关性肌病,除停药我们还能做什么？减量及间断给药她汀类药品之间转换应用她汀与其它降脂药品联合应用非她汀降脂药品替换应用保护性药品应用减量N=35,因肌病或肝酶升高而对她汀不耐受小剂量辛伐她汀（2.5mg/d）→逐步上调剂量（平均4mg/d）DegreefLE,eta.EurJInternMed;21(4):293-625.9%↓57%耐受,30%肌痛未停药,13%患者因肌痛停药间断给药N=50,她汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）瑞舒伐她汀（2.5-20mg）每七天一次（平均10mg）27%因肌病停药;CK升高患者中83%CK值下降RuisingerJF,etal.AmJCardiol.;103(3):393-94间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE瑞舒伐他汀每周2次回顾因肌痛无法耐受每日他汀治疗5-10mg402月26%因肌病停药20%瑞舒伐他汀隔日一次回顾不耐受他汀（76.5%MRSE）平均5.6mg514月34.5%因肌痛停药19.6%瑞舒伐他汀每日前瞻揭盲因肌痛不耐受其余他汀5-10mg614月5mg：18%10mg：44%因肌病停药5mg：0%10mg：2.7%GadarlaM,etal.AmJCardiol.;101(12):1747-8BackesJM,etal.AnnPharmacother.;42(3):341-6GlueckCJ,etal.ClinTher.;28(6):933-42防治出现她汀相关性肌病,除停药我们还能做什么？减量及间断给药她汀类药品之间转换应用她汀与其它降脂药品联合应用非她汀降脂药品替换应用保护性药品应用她汀间转换应用BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.;19(6):403-14氟伐她汀致肌病发生率最低她汀间转换应用StaffaJ,etal.NEnglJMed;346(7):539FDA药品副作用资料-氟伐她汀无致死性横纹肌溶解病例报道她汀间转换应用辛伐他汀阿托伐他汀不良反应药物积聚CYP4503A4CYP4502C9与CYP4503A4相互作用常用药物心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)BallantyneCetal.ArchInternMed;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher;17:257–277她汀间转换应用选择非CYP3A4代谢她汀药品:普伐她汀瑞舒伐她汀防治出现她汀相关性肌病,除停药我们还能做什么？减量及间断给药她汀类药品之间转换应用她汀与其它降脂药品联合应用非她汀降脂药品替换应用保护性药品应用合成胆固醇(1000mg/day)粪甾醇(1300mg/day)饮食中胆固醇(300/700mg/day)依折麦布/她汀对于胆固醇吸收和合成双重抑制Chol=cholesterol;VLDL=very-low-densitylipoprotein;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-R=LDLreceptor;HDL=high-densitylipoprotein;

CoA=coenzymeA;SR-BI=classBtype1scavengerreceptorAdaptedfromShepherdJ.EurHeartJSuppl.;3(supplE):E2–E5;MahleyRW,etal.In:LarsenPR,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pennsylvania.WBSaunders;:1642–1705;HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.6thed.NewJersey.Wiley-Liss;:1038–1070;ChampePC,etal.Lippincott’sIllustratedReviews:Biochemistry.3rded.Philadelphia:Lippincott-Raven;.(她汀作用位点)(胆固醇吸收抑制剂作用位点)她汀与其它降脂药适用她汀与其它降脂药适用N=199,曾接收其它她汀出现肌病→停用或换药比较使用依折麦布vs氟伐她汀vs依+氟LDL-C和MRSESteinEA,etal.AmJCardiol.;101(4):490-6↓15.6%↓46.1%↓32.8%对于有她汀相关性肌病史高危患者:使用氟伐她汀或氟伐她汀+依折麦布联合提供有效以及耐受良好继续降脂诊疗选择氟伐她汀是唯一有RCT证据她汀她汀与其它降脂药适用治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE依折麦布Vs依折麦布+他汀回顾组1：不耐受他汀组2：不耐受高剂量他汀组1：依10mg/d组2：他汀上加依10mg/d组1:27组2:122-3月组1:26%组2:20%因肌痛停药组1:0%组2:16.6%依折麦布vs阿托伐他汀2次/周回顾揭盲高危患者（CAD或等位症）不耐受每日他汀（77%肌痛）组1：依10mg/d3月组2：组1后阿托伐10mgW2d3月56共6月组1:20%组2:37%因肌痛停药组1:1.8%依折麦布和考来维仑回顾不耐受他汀，同时有DM或代谢综合征依10mg/d和考来维仑1.875mgBid16≥3月42.2%因肌痛停药0%GaziIF,etal.CurrMedResOpin;23(9):2183-92AthyrosVG,etal.AmJCardiol.;101(4):483-5RiversS,etal.EndocrPract.;13(1):11-16防治出现她汀相关性肌病,除停药我们还能做什么？减量及间断给药她汀类药品之间转换应用她汀与其它降脂药品联合应用非她汀降脂药品替换应用保护性药品应用保护性药品应用N=32,她汀诊疗期间出现肌肉症状CoQ10100mg/dvsVitE400u/d,观察1月CoQ10组:严重肌肉疼痛降低40%（P<0.001）VitE组:无显著差异CasoG,etal.AmJCardiol.;99(10):1409-12HarperC,etal.CurrAtherosclerRep;12(5):322-30防治小结小样本临床研究或回顾性研究迄今尚无她汀致肌病患者继续降脂诊疗心血管事件结果研究仍缺乏足够证据来指导最好诊疗方法对于此患者:她汀相关性肌病诊疗明