治疗慢性心功能不全的药物

治疗慢性心功能不全的

药物进展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction5/22/20231第一节概述

一、CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构 图15/22/20232 慢性心功能不全 Cardiacglyco. Inotropics

CO↓ 心室充盈压↑

血管收缩Vasodilators 水钠潴留Diuretics-Blocker

交感N张力↑ RAAS↑ACEIARB

Aldantagonist

心脏重构5/22/202331.受体信号转导的变化

-受体下调 正常时 CHF时心肌细胞膜:1受体为70－80％ 50％

2、为20－30％ 50％（但 反应性部分与G 蛋白脱偶联）

5/22/20234

受体激酶（ARK1）活性升高，增加1受体的磷酸化，是受体脱敏感的重要原因。

治疗可考虑：

受体剂－美托洛尔，卡维地洛

拮抗过高的交感神经活性,上调1受体。心肌重构

5/22/202352、Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)

AngⅡ：强的血管收缩和促生长作用，与 心脏的重构有关。

AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢释放NA， ↑Ald的分泌等 （图2）

5/22/202363.醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化其他： 直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; ↑交感N的功能，↓副交感N;

↓5/22/202374.心脏重构（Cardiacremodeling）定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。

宏观：心室体积增大和心室形态的变化。5/22/20238与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）交感神经激活(如1受体）AngⅡ醛固酮其他： 内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO水平↓和氧化应激等5/22/2023950-80年代：血液动力学异常 80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。

N-内分泌变化

心肌重构加重心肌损伤和心功能

N-内分泌变化恶性循环。调节心脏重构的药物： ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。5/22/202310（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）

利钠肽（natriureticpeptides） 心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成 脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。

三者均被中性内肽酶所降解。5/22/202311内皮素（endothelin，ET）：ET-1细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6（胺、氨）细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征

5/22/202312二、CHF药物治疗的发展史1.洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年2.利尿药期。1920年代汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药3.血管扩张药期。20世纪70年代初4.新的正性肌力药期。20世纪70年代后期5．ACE抑制药期。从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF5/22/202313

三、CHF的治疗药物及其分类

常用药物 正在开发和评价中的药ACEI和ARB Renin抑制药-受体阻断药加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药血管扩张药人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药代谢治疗正性肌力药 辅酶Q10 TNF拮抗药 生长激素和生长激素释放肽5/22/202314第二节CommonlyUsedAgents

ACEI

CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制

↓ACE；↓激肽酶 （图2）5/22/202315

血管紧张素原

肾素

非ACE途径 AngI 失活

ACEACEI

激肽酶

AngII 缓激肽AT1受体

拮抗药

AT1受体 AT2受体 缓激肽R

血管收缩

相反

促进NO和 交感N激活

促凋亡

PGI2生成

Ald释放

重构

扩血管，抗AngII5/乐19篮/2坐02敞316（二彼）AC尝EI治疗CH安F的临庙床效找果和洽评价基石掘，是CH苗F标准洽治疗聚的主龟要药驳物降低齐心室懒重构灰的发眯生率孩;提高蛛生存封率;提高卸运动纷耐力泥;提高尸生活瓶质量晒。5/傻19偿/2子02勤317欧洲贪心脏史病学琴会:治疗解左室跃收缩顺功能萌不全于的一牌线治较疗药睡物。19净99暮年在孕美国葛治疗到慢性CH厦F的指若南:所有窄左心哨功能滔不全骂者，甩无论饼是否基有症钱状，肃均应狂使用AC斯EI惜。5/蜂19疯/2或02总318（三终）药爽物及侵剂量在CH塑F时，文高剂长量的AC何EI比低派剂量敌效果答好。以低激剂量原开始冷，逐威渐增先量至歇最大英耐受材剂量摄。达到历靶剂卖量后专，长爆期维帽持，爪不应那轻易任撤药装。5/来19娇/2合02湿319根据喉国外搬大规骨模实雁验结柿果，猪推荐窃采用为以下瞒剂量罢：卡托辉普利白（ca供pt尸op烟ri阳l）每次英6.乐25mg归，每日政2次册，至搂每次史50mg农，每日妻3次堡；依那军普利央（en好al返ap胳ri男l）每次页2.富5mg嗓，每日倾2次帜，至号每次耳10mg歪，每日旋2次获；赖诺拖普利丈（li妇si已no房诚pr省il）每次留2.匆5mg佛，每日斧2次绒，至平每日什5-煮20mg兔。5/许19邮/2骨02届320An飘gi仇ot义en覆si旨nⅡ夜Re持ce逗pt斤or纽奉A份nt阶ag群on首is著ts雪o迟r眠Bl逼oc源ke孤rs至,AR普Bs1、危为何其用？An尘gⅡ的产境生有AC旅E非依匙赖途砖径;缓激园肽含秤量增屯多导宴致副划作用废，如世咳嗽布。因此梳采用AR兔Bs，阻断An分gⅡ受体窑来拮懒抗An作gⅡ的作策用，治疗CH乘F有极历大的甘吸引遍力。5/漫19饺/2狂02粘3212、游临床社应用槽评价斗：没有椅足够董的证至据证矩实AR道Bs比AC上EI优越。可作丑为不场能耐祥受AC傍EI的替贺代治为疗。原因碎：1)AR怠Bs对缓烧激肽距无影逢响；2)AT1受体费在CH云F时下魄调，驰减弱宇其作隆用；3）术拮抗AT1受体松，An横gⅡ可能嘱转而佛主要仔激动洋能续引起歼细胞凋舌亡的AT2受体统.由于AC刃EI和AR堡Bs作用莲于RA携AS的不集同环双节，狡联合丝式应用志来控般制CH腰F应是近合理扑的,捏目前刑在评雄价。5/术19昼/2拢02纯322-bl映oc架ke从rs19券75锋年，将受体瞒阻断党药pr饶oc市to隐lo把l用于荷扩张奸性心情肌病蜻导致铁的严致重CH帖F。19追80年代饿，发各现部芝分患春者用受体惰阻断禁药后圆取消液了心圆脏移壮植的兄治疗惊计划拐。19阶93耕年，祸报道AC秃EI越+尝m锦et致op辱ro仇lo折l岸/嫁so框ta绵lo生l可进一岔步改涨善扩展张性落心肌乒病患斩者的店心功彼能，阀并抑眼制心旱肌肥环厚。扎对诱心肌捧缺血杆引起吃的CH慨F亦有插良好它的疗杜效。脉尚象可降奴低死各亡率霜。19圾99麻年，灭大量施的研盐究表娱明ca控rv毕ed赤il脊ol的疗株效最迁好（市兼具凳阻断1、2、1受体计和抗茂氧化兄作用奔），江可使女慢性CH贿F的总胡死亡耕率降周低6索5%类。5/乘19单/2魄02倘323一）匠治疗CH凶F的作捷用机捡制1.牢抗CH族F时过抽高的筋交感匙神经图作用绣：（1征）↓HR尊、抗心树律失悠常。（2领）抑制外周址血管蓬收缩妨；（3在）抑咏制RA侨AS激活桌；（4效）抑制CH昏F时高浓爬度的NA对心饱肌的脸直毯接毒锦性。5/友19好/2卸02廉3242.额久片用上太调1受体菌。3.温非选利择性阻断旷药卡嫌维地抵洛阻搬断突得触前烂膜的2受体诱，抑伪制NA释放苍。4.换非具选择垫性阻断药卡演维地绑洛阻壤断1受体伴，扩张链血管塌，抑高制心晴肌重甚构。5.略非步选择伪性阻断药卡丛维地缝洛具斗有强顽烈的抗疾氧化裤作用珠、抗箭炎、岂抑制库细胞歪凋亡杜等。5/浆19奇/2鸭02尽325二）锄应用芦及药考物剂敢量1、各种戚原因奖导致懂的CH始F。疗效诱最好写的为始扩张梯性心馆肌病尿或缺沙血性讲心肌尊病导优致的CH旗F。病情究稳定拔的CH细F。2、从小乓剂量铅开始最逐渐精增量。Me耀to放pr茂ol贸ol配：不阻塞断2受体声，不获导致贺血管桨阻力严增加邪。初庸始剂欲量为总5mg男/日，洞2-组3个旁月达铸到目狮标剂棍量为抵10膜0-桑15戴0mg田/日。Ca厦rv役ed狡il内ol：3循.1茂25行mg饰/日，毯2-脊3个鼠月达个50mg壤/日。FD猎A批准广用于CH均F的-阻沫断药猫只有蛇卡维骑地洛5/愿19代/2抬02增326联合厚用药穷：阻断因药途+AC鞭EI划（或虎+脏螺内溜酯）阻断见剂抑盼制肾初素分鼻泌，AC谜EI降低疮血CA弃；阻断狮药干+笛洋地桐黄评+童利尿搂药等拢。5/背19繁/2膀02孤327（三碍）不良炒反应乱和禁踏忌症BP数↓、诸H识R犹↓、暂时握心功做恶化似。久劣用不勺能突屋停。忌用葱或慎珍用：1.偏急性CH挠F。因为芹在急袖性CH孔F，交感N的兴化奋是项维持驼心输墙出量阿和组姓织灌常注的秘主要谨代偿拘机制赌。2.扬伴丢有哮厦喘、盘低血害压、HR锋<病60次/茧分、Ⅱ度们以上房室瓜传导行阻滞混者。3.NY条HAⅢ级的搜不稳睁定CH值F,和NY白HAⅣ级者角。5/啄19共/2树02粥328利尿午药份（Di课ur交et想ic爱s）抗CH史F时的统水、香钠潴执留，仁通常因用于控制CH匙F的症句状。不坐能预羊防CH旋F的恶凉化。在病碎人有液然体潴疯留、重明显遭的肺坊充血源和外窄周水分肿时升才需疯要应紫用利夸尿药。利尿脏剂不羞是CH理F的一磁线治咬疗药爆物，燃应该绢在给德与AC尤EI后再胜考虑此应用亚利尿哨药。5/忌19敬/2周02治329强心俯苷侵（Ca桨rd缝ia订c善gl厨yc禁os辫id樱es延）（一吊）作然用机加制抑制答心肌劝细胞才膜上宰的Na+/K+-A存TP酶促进Ca2+通过VD芹C或电匪压依袭赖的Na+通道边进入浇心肌钉细胞戏内降低然神经顾内分迎泌系级统的饭活性增敏姥压力森感受抬器；提高拘迷走吓神经俭的活挑性。5/谅19勇/2淘02扰330（二俭）治不疗CH辣F的应诵用及涉其评炊价1.功用督于严双重CH兰F，且对AC能EI蛛、利尿苹剂和-阻刘断药柴治疗测反应朴不佳洋的病保人。2.CH铁F伴有乒房颤促和窦约性心温律者箭，也核可用燃于舒钢张功肌能不举全的处病人编。5/粱19郑/2毁02嫌331血管伏扩张抓药（一摇）今常用造的血筑管扩谣张药硝酸炮酯类秋（ni浸tr只it宣es冰），以舒虽张小恩静脉俘为主岂，可本用于较肺静雕脉压睛明显序升高牢，肺茶淤血篮症状肚明显光者；肼屈舰嗪(hy代dr如al表az尘in)和钙文拮抗仅药，拿它们授以舒鸟张小毅动脉过为主折，适逃用于扰外周摩阻力师升高腔者；哌唑林嗪（pr咱az辜os愈in丑）和硝投普钠喊（so薯di笨umni岔tr昏op奸ru虏ss砍id模e）舒张垮小动混脉和剧小静智脉，争故适该用于历伴有障上述逃两种精情况娇的CH蜻F患者鞋。5/本19界/2破02探332（二描）血任管扩哀张药依在CH捆F治疗典中的饱评价1.肝肼屈姿嗪和判硝酸似酯类呢联合庸应用寸可提瞎高生照存率落。但效倒果仍殖然比AC竿EI差。如果诊患者让不能吉应用AC滨E抑制姐药,写则晒可以煌选择啄这种旦联合射治疗兽。单独海应用运常常挎效果昆不佳鸡。5/蕉19打/2广02撒3332.无资害料显艘示血妥管扩筐张药征与AC橡EI联合欠应用雕能够热提高弯疗效愉、降驳低死舱亡率舞和发骑病率晋。另外扑，高建剂量腊的肼庙屈嗪品、硝慕酸酯忧类和AC辣EI合用袄会导伏致低布血压总。故托不主诸张三心者联紫合应梳用。3．厌硝普血钠作柜用迅捧速短沉暂，租但低循血压目可反门射性笨的增撇加交从感N张力柴。如倦果迅罪速撤膊药可制能会铁造成泳心功烟能的皱反跳泊。适济用于朗急性熟失代限偿心南衰的怒治疗后。5/计19蚂/2搜02蚕3344．利未莲证实枯钙拮油抗药桨对CH纸F有良数好的询治疗交效果杨。但至远少是唐安全沙的，伐推荐芬它们效用于技并发郑高血凡压的CH掀F病人党。5/丽19赤/2喂02磁335醛固糠酮拮馒抗药承（al卡do丽st辱er翁on凯e穷an仁ta愁go锋ni丹st痰s）在1疲99厨9年饶美国酸心脏杂学会必及同钓年的廉欧洲斤心脏沟病学确术会夺议上铅，有乐研究悉者提啦出了愤挑战喘性的拿证据减：醛固启酮受其体拮猛抗药螺内慨酯使病嫌死率雪下降唤；涨提前园终止财实验杜（原犯定观代察三枯年，宏一年景结束狱）；总死体亡率定下降准了3叼0%蚂。5/干19纳/2快02温336(一马)听作用撑机制减轻肥水、中钠潴请留；抑制样心肌射纤维白化。促进粗心肌余细胞碗摄CA厦，抑制砖其致轨心律蛛失常宗和心变肌重馋构的者作用旨；增加翁压力盒感受柄器的夺敏感筋性，促增强累副交编感神题经活获性，规减少Mg2+和K+的丢叨失→傍减少慢心律含失常膜和猝裁死遭。5/皆19搂/2炕02腹337（二习）临珠床效删果及药其评泻价为何速用？1）厦长期旬应用AC寸EIAR院Bs不能食有效沟降低皱循环谣中醛割固酮没的水谊平。2）特醛固淹酮有恢独立娇于An眨gⅡ以外于的对纸心肌逮的不依良作填用。5/指19略/2吧02江338（三泛）临鸡床应况用各种致原因击引起刊的心唉室收色缩功秘能不丝式良导膏致的CH圣F，在用睛了AC傻EI把、受体体阻断物剂和它利尿裂剂后辆仍有缺严重咱症状草者，痰都应教给予脏螺内慢酯。2.旅用AC守EI项+醛固乔酮受床体拮慢抗药骨（螺拢内酯蛮），姑可以鸭完全火抑制CH句F病人幸的神怖经内辰分泌页变化劳、阻厕止心扰室重录构。殖需注答意高兴血钾俘问题宾。3.AC拆EI陆+螺内越酯+阻断制剂，拢应是洋目前把常规位治疗CH轨F的办构法，打地高脱辛只品是在格用上部述药辨物后达症状荡仍不伴能控炎制的隙情况暴下使霜用。5/棒19击/2袄02盛339其他俩正性旱肌力扑药分为防两类斤：cA彩MP-依赖cA现MP-非依矮赖一、cA萄MP-依赖决的正顷性肌氧力药5/偶19喝/2叫02牙340受体偿激动怠药，多巴臣胺（do露pa忙mi显ne世）多巴遵酚丁调胺(do道bu喇ta纱mi隆ne)扎莫疮特罗糊(xa娱mo际te榴ro钉l)异波母帕胺口(ib化op鄙am秧in灿e)等；磷酸叛二酯统酶(PD容E)Ⅲ抑制红药:米力约农(mi优lr协in裕on知e)氨力餐农(am杂ri术no捡ne)衣诺翁昔酮雪(en隆ox涌im裙on项e)等。5/杂19税/2谊02持341（一渗）正聪性肌肆力的密作用度机制β受体亏激动窑药:裁兴奋-跟受体佛，激侨活AC沙，cA到MP↑PD浅EⅢ抑制脊药：炎抑制PD府EⅢ,减少cA件MP的降雹解cA算MP↑很。cA认MP→开放鸦电压行依赖绝的Ca2+通道弊，使Ca2+内流增加灰，猜正性惜肌力群；→刺缓激心值肌和寻平滑侮肌细砌胞SR摄钙落，正扁性聪心肌垂松弛业性，毒扩血娱管。5/抬19坛/2良02处342（二病）临疮床疗糊效及砖其评透价在CH蛾F时，笑本类秀药的胜作用车难以纯体现南。原泰因如墨下：在CH炊F时，1–受体症下调刷，拟致交感N药作蜡用有欠限。在CH视F时，PD绑EI谷II减少少了3喊0-拳50领%，柔因此PD孤E抑制丸剂的阅作用拜减弱赖。大多膨数药坟物，非长期无用，弦不能昨改善桐患者裙的运扬动能惠力，亏反而否增加菜死亡洋率。推荐牲可采歪用短仓效的讽注射膊用制伯剂，益治疗息严重浴的终嫂末期CH隙F。5/黑19稻/2岸02阅343二、cA户MP-非依荒赖的遮正性繁肌力长药强心慨苷：雕通过尤增加樱细胞恶内游勤离Ca2+浓度充，如污洋地驶黄类维司沟力农尼(ve苦sn协ar胃in塘on竹e)：刺激坝肌膜坟的钠布通道免和/云或抑刻制钾灯通道钙增盆敏：普如匹维莫苯味（pi引mo驰be湖nd谋am）、硫马葬唑(su携lm类az匹ol浸e)及噻技唑嗪厉酮(th鞭ia坚di闯zi选no斑ne)等。5/艇19宁/2秃02轰344二、cA肤MP-非依纺赖的锄正性挡肌力坚药（一辟）作家用机休制增加刊心肌涨细胞愁的Ca2+内流街，可昨以通细过：抑制Na+/K+-A洁TP酶（思洋地抢黄）止；阻断北延迟锅整流统钾通弟道来旬延长禽动作没电位旷时程盏（维这司力辩农(ve梅sn伞ar证in国on辛e)残；增加Ca2+对收呼缩蛋跌白的堪敏感监性（伴钙增谜敏：娱如匹猾莫苯碑（pi晒mo慈be农nd选am）、硫马大唑(su秋lm养az石ol美e)及噻欣唑嗪恐酮(th下ia业di咽zi程no皂ne)等）愤。5/鄙19狡/2奥02杯345（二海）临土床应孙用评闪价1、服维司造力农东：激动聚钠通哭道、港阻滞所钾通堆道、东使钙锣增敏棍和选佩择型PD望EⅢ抑制绩特性缓的药坐物，梦调节舟细胞逃因子猾的活聋化。但既木使应租用小逗剂量逗，该剃药仍负能增搅加病雹人的敲死亡侦率。5/锯19罚/2榴02写3462.啊钙仿增敏答药：通过这增加笔肌钙漏蛋白C对Ca2+的敏齐感性莲，并剩延长降它们轮与Ca2+的结生合时暂间，凑而增侄加心它肌收呜缩力而。不会班导致栋细胞季内Ca2+超载钱。但目康前几凑乎所睁有研记究中唉的这指类药段物都论具有PD嗽E-抑制甚剂的利作用莲，因悦而不摄提高桐患者哀的生税存率箭。尚未触被目反前的重治疗兽指南远认可馅或接逃受，校但可压能是琴抗CH点F药物避研究伯的潜漆在靶色点。5/咏19途/2睛02辈347其他壤正在婶开发忧和评威价中汪的药一、卫内皮浑素拮披抗药像（en寸do犹th集el凝inan插ta鹿go截ni再st谨s）选择牛性的ET遥A受体耻拮抗录药和园非选稠择性堂的（ET魂A和ET孟B受体祝）拮配抗药抹，可得以改号善CH刊F的动俭物模焦型的湖心功沟能。而选端择性ET福B拮抗错药则乡丰降低CO重、增加坛全身前血管纵的阻馅力和总心脏脑灌注电压，爬对CH暴F不利景。5/呜19漂/2宰02阵348二、敞中性服内肽颤酶抑浅制剂Ne按ut不ra块len睁do绢pe调pt站id偿as匠ein趣hi书bi副to谋r,复N吩EP壶INE沃P是存坛在于驾内皮仔细胞的表面双的一仿个含殃锌肽套酶，点是多裂种利惰钠肽评的降梅解酶余。NE刘PI可以凶抑制NE嫂P,减少沾利钠吧肽的时迅速乒降解闻，提竖高AN怠P水平淘，扩却张血匙管、唐利尿小、利呜钠。5/宽19题/2移02迁349三、抚人重例组B-型利寇钠肽膜(Hu楚ma士n孕B-尿ty公pe杂n坡at延ri捧ur暖et派ic仙p闯ep译ti淡de纹)模