新检查员培训课件水修改详解

新检查员培训课件水修改版详解演示文稿1目前一页\总数一百一十九页\编于八点（优选）新检查员培训课件水修改版2目前二页\总数一百一十九页\编于八点1.国内外药典制药用水分类

我国药典的制药用水分类饮用水：天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含如何附加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何附加剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。3目前三页\总数一百一十九页\编于八点1.国内外药典制药用水分类国外药典的制药用水分类USP32：纯化水、灭菌纯化水、血液透析用水、纯蒸汽、注射用水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入水。BP2009/EP6.0：纯化水(包括现场生产的纯化水和装在容器中的纯化水)、注射用水(现场生产)、灭菌注射用水、高纯水。JPXV版：常水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水(灭菌注射用水)。4目前四页\总数一百一十九页\编于八点2.国内外药典制药用水检验项目比较国内外药典纯化水检验项目比较表5目前五页\总数一百一十九页\编于八点2.国内外药典制药用水检验项目比较国内外药典注射用水检验项目比较表6目前六页\总数一百一十九页\编于八点2.国内外药典制药用水检验项目比较USP过去也使用常规检验控制，检测pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体等，后来陆续取消了pH值、重金属（美国饮用水标准中重金属离子的限度远比USP规定严格，制药用水生产中也不会带入重金属）。USP24以后对就地生产使用的纯化水与注射用水，删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率。从英美药典来看，凡就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即控制总有机碳和电导率，BP/EP还控制微生物限度；凡贮存于容器中的水，则采取常规检验方法控制。日本药局方多使用常规检验控制。中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订。7目前七页\总数一百一十九页\编于八点3.《中国药典》2010年版制药用水标准指标的修订情况纯化水和注射用水增订了总有机碳指标,指标值均为不得过0.50mg/L。其中纯化水可选做总有机碳和易氧化物其中的任一项，而注射用水无易氧化物项指标，必须测定总有机碳。增订了电导率指标，纯化水和注射用水同时以电导率指标代替了原来的氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳四项指标(灭菌注射用水增订电导率指标后仍保留该四项指标)。电导率的指标值分别为不得过5.1S/cm和2.1S/cm(25℃)[注]

。重金属指标值由原不大于0.00003%修订为不大于0.00001%。对注射用水和灭菌注射用水的pH检查方法进行了修订(在测定pH值时加入饱和氯化钾溶液)。[注]电导率指标因温度、测定步骤和pH值不同而有多组数据。灭菌注射用水导率指标值与注射用水相同。8目前八页\总数一百一十九页\编于八点4.《中国药典》2010年版增订附录制药用水内容摘要制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。纯化水应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏和分装。为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。制水系统应经过验证，并建立日常监控、监测和报告制度，有完整的原始记录备查。制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。9目前九页\总数一百一十九页\编于八点5.《药品生产质量管理规范》2011修订版

制药用水内容摘录

第九十六条

制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条

纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条

应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。10目前十页\总数一百一十九页\编于八点5.《药品生产质量管理规范》2011修订版

制药用水内容与98版的比较

条文数目由原来的一条增加到现在的一节共6条。进一步明确了制药用水质量应符合药典标准及相关要求；原料应至少采用饮用水；应根据用途选用合适的制药用水。更加强调制药用水的设计、运行和在线监控，明确了应对制药用水及原水的水质进行定期监测，增订了制药用水微生物污染警戒限度和纠偏限度的规定。更加突出热贮存和循环贮存制药用水的重要性。纯化水部分参照了过去注射用水的贮存分配方式，如贮罐配备呼吸器、采用循环方式保存；而对注射用水的贮存分配方式则进一步提高了要求，取消了原80℃以上保温和4℃以下保存的两种方式，保温循环的最低温度也由原65℃提高至70℃。制药用水系统的灭菌改称消毒，更加切合现在的实际生产情况。11目前十一页\总数一百一十九页\编于八点6.制药用水的选用（药典附录规定）

(1)药材净制时的漂洗用水；(2)制药用具的初洗用水；(3)饮片的提取溶剂（除另有规定外）；(4)制备纯化水的原料水。⑴配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；⑵中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；⑶口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；⑷非灭菌制剂用器具的清洗用水；⑸制备注射用水的原料水。

(1)配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗；(2)制备灭菌注射用水的原料水。纯化水饮用水注射用水12目前十二页\总数一百一十九页\编于八点7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度警戒限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒限度的含意是报警和提醒注意，通常尚不需采取纠正措施。纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明系统已偏离了正常的运行条件。超过纠偏限度时需立即采取措施，使系统回到正常的运行状态。欧美药典均设立了制药用水的警戒限度和纠偏限度的监控措施，其目的是建立各种规程，以便当监控结果显示某种超标风险时，可实施这些规程，从而确保制药用水系统始终在受控状态下达标运行，生产出持续合格的制药用水。它可被理解为制药用水系统的“运行控制标准”，体现了动态管理的基本思想。13目前十三页\总数一百一十九页\编于八点7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度超出警戒限度和纠偏限度并不意味着整个工艺过程已危及产品质量，因为在设定警戒限度和纠偏限度时已经考虑了产品的安全因素。而以药典标准规定的限度作为警戒限度和纠偏限度，显然是不合适的。不能认为既然水质监控数据超标不影响产品出厂，因此就可以放任制药用水系统在超过纠偏限度条件下运行，那不仅违背了设定限度的初衷，而且也从根本上违背了GMP的准则。警戒限度和纠偏限度一般应根据所积累的足够多的数据，从对技术和产品的综合考虑，建立在工艺和产品规格标准的范围之内。不同的制水工艺、不同的产品剂型使用的制药用水，制定的警戒限度和纠偏限度也可以有差异。最好应同时建立电导率、TOC、余氯、SDI等指标的警戒限度和纠偏限度，以便全面地控制整个制药用水系统的运行情况。14目前十四页\总数一百一十九页\编于八点7.制药用水系统的警戒限度和纠偏限度设计参数：

设计者规定的参数的精度范围。如电导率≯0.5µs/cm。正常操作参数：

生产者/操作者的实际正常运行参数。如电导率≯1.0µs/cm。最大可允许参数：

生产者/操作者最大可允许的参数。如电导率≯1.2µs/cm。设计参数正常操作参数最大可允许参数纠偏限度(ActionLimit)警戒限度(AlertLimit)15目前十五页\总数一百一十九页\编于八点二.原水预处理4.絮凝-助凝和在线絮凝(接触絮凝)5.粒状活性炭过滤6.超滤/微滤和滤芯式过滤7.离子交换树脂软化8.氯消毒与脱氯9.预防结垢10.前处理措施及效能一览表11.原水预处理的水质监控12.原水预处理阶段的常见问题1.原水中的杂质2.原水预处理的目的3.介质过滤和氧化-过滤16目前十六页\总数一百一十九页\编于八点1.原水中的杂质普通的自来水往往都不能够满足离子交换树脂或反渗透膜的进水要求。原水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水工序对进水的水质要求。原水预处理的主要对象是危害后道工序的杂质，如悬浮物、微生物、胶体、有机物、游离状态的余氯、铁、锰、铝、碱土金属和重金属等。预处理做得越好，被污染的机会就越小，反渗透膜、离子交换树脂所需的清洗或活化次数就越少，使用寿命就越长。根据最新的法规，制药用水的原料水至少应采用符合国家卫生标准的生活饮用水。因此，对直接从湖泊、河流、深井取天然水生产制药用水的这部分企业，应首先取得卫生防疫部门的二次供水卫生许可证书。17目前十七页\总数一百一十九页\编于八点2.原水预处理的目的预防结垢预防胶体和颗粒污堵预防微生物污染预防有机物污染预防膜本身的降解预防铁、锰和铝的污堵预防树脂氧化、催化降解和污染失活18目前十八页\总数一百一十九页\编于八点3.介质过滤和氧化-过滤介质过滤可以除去泥砂、颗粒、悬浮物和胶体，当水流通过过滤介质的床层时，这些机械杂质会被吸附并截留在过滤介质表面，又称机械过滤。经过介质过滤可以达到SDI15≤5的水质。常用的过滤介质为石英砂和无烟煤，当采用石英砂上填充无烟煤的双介质过滤器时，可产生更有效的深层过滤。为了除去Fe2+和Mn2+，在介质过滤器内加入氧化剂(如KMnO4)或充填具有氧化或催化作用的过滤介质，如海绿石(锰砂、软锰矿，主要成分为MnO2）、Birm(涂有MnO2的硅酸铝)，将Fe2+和Mn2+氧化为Fe3+和Mn3+并与水中的OH-生成难溶性的胶体氢氧化物，吸附或截留在过滤介质的表面而被去除。当其氧化能力耗尽时，又可通过KMnO4氧化来再生。这个一步同时完成的过程，称为氧化-过滤。藻类难以由介质过滤除去，可由活性炭滤器或其他措施除去。19目前十九页\总数一百一十九页\编于八点4.絮凝-助凝和在线絮凝(接触絮凝)当原水中所含的悬浮物和胶体很高时，通过在特别设计的反应器中投加絮凝剂/助凝剂，产生氢氧化絮体并在反应器内长大沉淀，沉淀以淤泥形式除掉，上清液进入多介质滤器，这一过程称为絮凝-助凝。当原水中所含的悬浮物和胶体较高时，通过静态混合器投加或在增压泵前注入絮凝剂/助凝剂并使其与原水迅速地分散和混合，产生的氢氧化絮体直接通过介质过滤器被截留，从而去除悬浮物和胶体，这一过程称为在线絮凝，或称接触絮凝。絮凝剂常用三氯化铁，低浓度的铝（例如50ppb）就会引起反渗透系统性能的下降，因此含铝絮凝剂应避免使用。助凝剂为可溶性高分子化合物。絮凝剂可与助凝剂一起或单独使用。絮凝剂和助凝剂均可能直接或间接地干扰反渗透膜，应避免过量添加并需在后续处理中除去。20目前二十页\总数一百一十九页\编于八点5.粒状活性炭过滤活性炭分子结构内具有大量空隙，比表面积大，可吸附有机物，是去除有机物的主要措施。同时活性炭又具有还原性，是去除原水残留强氧化剂（含氯消毒剂或臭氧）的非常有效而又简单的措施。同时又为微生物生长提供了营养物，使得活性炭过滤器内的微生物大量滋生。如不及时清洗和消毒，会有细菌再脱落甚至崩塌的危险，严重危及膜、树脂的安全及导致产水污染。当流速足够低(2~10m/hr)并有足够高的床层高度(2~3m)时，可将生物活动限定在活性炭滤层的上部区域。如果进水经过含氯消毒剂或臭氧处理后，可能会反而促进活性炭过滤器上的微生物活动。21目前二十一页\总数一百一十九页\编于八点6.超滤/微滤和滤芯式过滤超滤/微滤和滤芯式过滤都是膜过滤的形式，能除去所有的悬浮物和藻类，根据膜截留分子量的大小，微滤和超滤还能分别除去分子量100万和500以上的一些有机物。通过超滤/微滤和滤芯式过滤达到SDI小于1的水质，但这些膜过滤手段都不能用来过滤大量的杂质。通常作为反渗透制水预处理的最后一道保安过滤，对膜和高压泵起保护作用。实际上是将污染问题转移到超滤/微滤膜和滤芯上。微滤和超滤膜宜选用能耐氯的材料，如聚砜膜或陶瓷膜，以便可加氯进行清洗消毒。滤芯宜选用非降解的合成材料，如尼龙或聚丙烯。其孔径的最低要求为小于10μm，一般使用孔径小于等于5μm；当浓水中的硅浓度超过理论溶解度时，建议滤芯孔径选择1μm。也可以在孔径较小的滤器上游设置第二个更大孔径的滤器。22目前二十二页\总数一百一十九页\编于八点7.离子交换树脂软化离子交换树脂软化主要用以脱除钙、镁等碱土金属离子，是非常有效和保险的反渗透膜预防结垢的措施。同时树脂软化时也脱除了铁、锰和铝等离子，也是非常有效的预防铁、锰和铝污堵的措施。软化器所采用的树脂为钠型阳离子交换树脂。在离子交换过程中，水中Ca2+

、Mg2+被R-Na型树脂中的Na+置换出来。树脂老化后可用NaCl溶液进行再生。虽然铁离子可以被阳离子交换树脂所吸附，但当进水中其含量超过0.05ppm时，也会对树脂产生催化降解作用。如原水中铁的含量较高时(生活饮用水卫生标准中铁的限度为0.3ppm)，在进入软化器前，还是需要预先通过氧化-过滤措施除去大部分的铁。23目前二十三页\总数一百一十九页\编于八点8.氯消毒与脱氯含氯消毒剂能使许多致病微生物快速失活，常用于自来水厂的饮用水消毒，在出厂时余氯≥0.3mg/L。在预处理流程中维持水中余氯浓度0.5-1.0ppm就可预防热交换器和介质滤器上的微生物污染，所以直接使用生活饮用水制备制药用水时，一般不需要再进行在线消毒。但是针对使用地表水，或者处在管网末梢水余氯指标只有≥0.05mg/L的用户，通常需要考虑在预处理工序采用氯消毒或其他消毒措施，以防止微生物的污染，其他消毒措施包括臭氧和紫外辐照灭菌，在制药用水系统的清洗消毒一章中讨论。24目前二十四页\总数一百一十九页\编于八点8.氯消毒与脱氯常用的含氯消毒剂有氯气、次氯酸钠或次氯酸钙。在水中它们迅速水解成次氯酸。Cl2、NaClO、Ca(ClO)2、HClO和ClO–的总和称为残留余氯(FRC)；氯与水中氨类物质反应将形成氯胺，这类氯胺化合物被称为结合余氯(CRC)。有杀菌活性的主要是残留余氯。含氯消毒剂的杀菌效率取决于余氯的浓度和接触时间。一般在取水口加入含氯消毒剂，残留余氯浓度0.5~1.0ppm，维持20~30分钟。氯的加药量还取决于进水中有机物的含量，因为有机物也会消耗氯。

25目前二十五页\总数一百一十九页\编于八点8.氯消毒与脱氯臭氧、含氯消毒剂以及其他氧化剂对离子交换树脂和聚酰胺类复合反渗透膜膜均有损害作用。为了预防膜本身的降解在进入膜元件或离子交换树脂之前(注入点一般设置在保护安滤器的出口处)，必须经过彻底地脱氯处理。某些特种膜元件具有一定的抗氯能力，可以在一定时间内对抗氯的攻击，但长期高浓度接触，也会出现膜的降解。余氯可以通过活性炭或化学还原剂将其还原成无害的氯离子。焦亚硫酸钠(SMBS)、亚硫酸氢钠(SBS)是最常用的去除余氯的化学品，每脱除1.0mg的余氯约需要加入3mg的SMBS或5mg的SBS。亚硫酸氢钠具有抑制微生物生长的作用，也可同时作为反渗透膜的在线消毒。26目前二十六页\总数一百一十九页\编于八点9.预防结垢当难溶盐类在膜元件内不断被浓缩且超过其溶解度极限时，它们就会在反渗透膜面上发生结垢，如果反渗透水处理系统采用50%回收率操作时，其浓水中的盐浓度就会增加到进水浓度的两倍，回收率越高，产生结垢的风险性就越大。常见的难溶盐为CaSO4、CaCO3

和SiO2，其它可能会产生结垢的化合物为CaF2、BaSO4、SrSO4

和Ca3(PO4)2。27目前二十七页\总数一百一十九页\编于八点9.预防结垢加酸：加盐酸对控制碳酸盐垢有效。加阻垢剂：可以用于控制碳酸盐垢、硫酸盐垢以及氟化钙垢。阻垢剂包括六偏磷酸钠(SHMP)、有机磷酸盐和多聚丙烯酸盐。选择适宜的阻垢剂十分重要，阻垢剂中毒后会失去作用，不但不能预防膜的结垢，还会引起阻垢剂本身的污堵。同时必须避免过量加入。阳树脂软化：可以使用Na型置换水中结垢阳离子如Ca2+、Ba2+和Sr2+，脱除效率大于99%，可预防各种碳酸盐或硫酸盐垢。调整操作参数：当其它结垢控制措施均不起作用时，必须调整通过降低系统回收率来降低浓水中的浓度。水中硅酸盐含量较高时，调节参数参数是防止结垢的唯一有效措施。28目前二十八页\总数一百一十九页\编于八点10.前处理措施及效能一览表预处理措施CaCO3CaSO4BaSO4SrSO4CaF2SiO2SDIFeAl细菌氧化剂有机物加酸☆

√

投加阻垢剂√☆☆☆☆√

离子树脂软化☆☆☆☆☆

调节操作参数

√√√√☆

多介质过滤

√√√√

氧化-过滤

√☆

在线凝絮

√√√

√絮凝-助凝

√☆√√

☆微滤-超滤

☆☆√√√

☆滤芯式过滤

√√√√√

氯化-氧化

☆

脱氯

☆

预防性杀菌

√

活性碳过滤

√☆☆29目前二十九页\总数一百一十九页\编于八点11.原水预处理的水质监控余氯：进水余氯含量可间接反映饮用水的微生物污染水平，活性炭滤器后的余氯监测可保证反渗透膜和离子交换树脂不被降解或中毒。同时可监控活性炭过滤器的脱氯能力。淤积指数(SDI值)：进水SDI值可反映饮用水的胶体和颗粒污染程度，多介质过滤器后的SDI值可监控多介质过滤器的过滤能力，保安过滤器后的SDI值可反映进入反渗透膜的水的胶体和颗粒污染程度。30目前三十页\总数一百一十九页\编于八点12.原水预处理阶段的常见问题多介质过滤器、活性炭过滤器无反冲清洗装置，活性炭过滤器无消毒装置。采用巴氏消毒时循环水出水口未安装温度指示仪表。原水储罐、多介质过滤器、活性炭过滤器未制订清洗(消毒)方法及周期。未制定多介质过滤器、活性炭过滤器内填料的更换周期，或无余氯、SDI值定期检测结果，或实际未执行。未明确多介质过滤器、活性炭过滤器内填料的供应厂家和牌(型)号，或更换厂家和牌(型)号后未进行再验证。预处理系统设备、操作程序变更后未进行再验证。生活饮用水标准未按GB5749-2006的要求进行修订，或未按规定进行检测。滤芯式过滤器的常见问题参见制药用水贮存分配一章。31目前三十一页\总数一百一十九页\编于八点三.纯化水的制备1.纯化水的制备工艺2.离子交换法(软化器)制水工艺简介3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介4.纯化水的水质监控5.纯化水制备阶段的常见问题32目前三十二页\总数一百一十九页\编于八点1.纯化水的制备工艺离子交换法（阳离子树脂+阴离子树脂+混床）一级反渗透+混床二级反渗透二级反渗透+EDI

蒸馏法（塔式蒸馏水机、气压式蒸馏水机）

注①：在以上组合前可加装电渗析器或软化器，或在反渗透装置前加装热交换器，或在阳床后加装脱气塔。注②：离子交换、反渗透、蒸馏、EDI及其它们的合理组合，可以认为是制药用水工艺的适当选择。EDI是目前最先进的制药用水工艺。注③：源水必须采用符合生活饮用水卫生标准的饮用水。注④：纯化水制备和贮存的关键是控制离子总量和防止微生物污染。33目前三十三页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介34目前三十四页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介优点：投资省、运行费用低、产水量大、回收率高。出水离子浓度低，电导率指标优异。缺点：微生物污染较难控制，特别是阴离子树脂部分中毒老化后，骨架断裂，季铵盐分解给细菌提供了氮源，极易滋生细菌，对日常清洗消毒的要求高。由于阴离子树脂吸附细菌内毒素，如控制不当会解吸附后进入成品水中，特别是活化后会产生内毒素的短暂急剧升高。树脂需定期用酸碱进行活化，有酸碱废水和氯化氢气体产生，对系统的耐腐蚀性能要求高。水质易受原水质量、流量和交换终点控制的影响，不十分稳定。35目前三十五页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介离子交换法制水的原理

阳离子交换树脂大都含有磺酸基(-SO3H)、羧基(-COOH)或苯酚基(-C6H5OH)等酸性基团，可与金属离子或其他阳离子进行交换。2R-SO3H＋Ca2＋

＝

(R-SO3)2Ca＋2H+

阴离子交换树脂含有季胺基[-N(CH3)3OH]、胺基[-NH(CH3)2OH]或亚胺基[-NH2(CH3)OH]等碱性基团，可与其他阴离子起交换作用。R-N(CH3)3OH＋Cl-

＝R-N(CH3)3Cl＋OH-

36目前三十六页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介

树脂吸附的选择性

阳离子树脂：Fe3+＞Al3+

＞Ca2+

＞Mg2+

＞K+≈NH4+＞Na+

＞H+

注①：硬度较高的原水可引起阴离子树脂的老化，造成不可逆的损伤，应先用钠型树脂软化。注②：出水用铵盐检测作为阳离子树脂交换性能的指示指标，仍有其局限性，应以电导率在线监测为宜。

阴离子树脂：

SO42-＞NO3-

＞Cl-

＞OH-

＞HCO3-＞HSiO3-注①：阴离子树脂几乎对HCO3-不交换，对碳酸盐含量较高的原水应加装脱气装置。37目前三十七页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介

树脂的再生和软化由于离子交换作用是可逆的，因此用过的离子交换树脂一般用适当浓度的无机酸或碱进行洗涤，可恢复到原状态而重复使用，这一过程称为再生。阳离子交换树脂可用稀盐酸溶液进行再生后转变为H型树脂，阴离子交换树脂可用氢氧化钠溶液进行再生后转变为OH型树脂。交换饱和后的离子交换树脂也可用NaCl进行再生转变为钠型树脂，这一过程称为软化。38目前三十八页\总数一百一十九页\编于八点2.离子交换法(软化器)制水工艺简介

运行控制离子交换法制备纯化水时与原水水质、进水流量、流速、树脂种类、型(牌)号、粒度、交换器结构、树脂层高度、交换终点的控制标准、再生方式等因素有关。以上因素宜固定，如改变时应进行再验证。为防止微生物和细菌内毒素污染，经常对树脂柱进行反冲是必需的。再生时的酸碱处理仍是离子交换树脂有效可行的消毒方法之一，在没有制定其他的消毒方法时，再生的周期应根据微生物污染的控制要求制定。防止不合格水（包括反冲洗水）和微小树脂颗粒进入贮罐的措施。后者可在混床出水口安装3μm的过滤器解决。39目前三十九页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介优点：占地面积少、产水量大、水质稳定。如前处理措施得当，膜寿命可达3年以上。在正常情况下，细菌及内毒素均不能透过膜元件进入到产水中。可通过产水和浓水比例动态控制产水水质。无需经常用酸碱进行再生，满足环保要求。缺点：对前处理的要求较高。投资相对较大，回收率比离子交换制水法低，运行费用较高。如使用单级反渗透，出水的电导率往往达不到要求，常采用两级反渗透，制备高纯水时还需再增加EDI装置。产水量易受温度影响，温度每下降1℃，产水量减少3﹪。40目前四十页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介反渗透制水的原理反渗透是最精密的膜法液体分离技术，它能阻挡所有溶解性盐及分子量大于100的有机物，但允许水分子透过。醋酸纤维素反渗透膜脱盐率一般可大于95%，反渗透复合膜脱盐率一般大于98%。渗透压的定义：溶液在自然渗透的过程中，浓溶液侧液面不断升高，稀溶液侧液面相应降低，直到两侧形成的水柱压力抵销了溶剂分子的迁移，溶液两侧的液面不再变化变化，渗透过程达到平衡点，此时的液柱高差称为该浓溶液的渗透压。反渗透原理：即在进水（浓溶液）侧施加操作压力以克服自然渗透压，当高于自然渗透压的操作压力施加于浓溶液侧时，水分子自然渗透的流动方向就会逆转，进水(浓溶液)中的水分子部分通过膜成为稀溶液侧的净化产水。41目前四十一页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介几个重要的定义回收率：指膜系统中给水转化成为产水或透过液的百分率。脱盐率：通过反渗透膜从系统进水中除去总可溶性的杂质浓度的百分率。透盐率：与脱盐率相反，它是进水中溶解性的杂质成份透过膜的百分率。流量：流量是指进入膜元件的进水流量。浓水流量：指离开膜元件系统的未透过膜的那部分“进水”流量。通量：单位膜面积透过液的流量。产水：净化后的水溶液，为反渗透系统的成品水。浓水：未透过膜的那部分浓缩水。42目前四十二页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介

影响反渗透和纳滤膜性能的因素膜系统的水通量和脱除率则主要受压力、温度、回收率、进水含盐量影响。压力的影响：进水压力影响R/O膜的产水通量和脱盐率，透过膜的水通量增加与进水压力的增加存在直线关系，增加进水压力也增加了脱盐率，但是两者间的变化关系没有线性关系，而且达到一定程度后脱盐率将不再增加。温度的影响：水温升高，水的粘度下降，扩散能力增加，水通量呈线性增大。但水温升高会导致膜系统脱盐率降低或透盐率增加，产水电导率对进水温度的变化非常敏感，这主要是因为盐分透过膜的扩散速率会因温度的提高而加快所致。43目前四十三页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介

影响反渗透和纳滤膜性能的因素盐浓度的影响：盐浓度增加，渗透压也增加，因此需要逆转自然渗透流动方向的进水压力就越大。但输送水泵的压力是恒定的，所以含盐量越高，通量就越低。回收率的影响：回收率加大，通量增加，但脱盐率下降。设置在浓水管道上的浓水阀可以调节并设定回收率。回收率常常希望最大化以便获得最大的产水量，但是应该以膜系统内不会因盐类等杂质的过饱和发生沉淀为它的极限值。44目前四十四页\总数一百一十九页\编于八点3.反渗透法(电渗析、EDI)制水工艺简介运行控制应根据水温、产水量、进水和产水水质等动态调节系统压力、产水和浓水的比例等参数，并实时记录各运行参数数据备查。一般产水和浓水的比例为70-75：30-25。应实时监测膜前压力(水进入膜时的水压)和浓水压力(最后一支膜出口到浓水调节阀前的压力)，判断反渗透膜的压差情况。一般△p＞0.4Mpa时，说明反渗透膜已堵塞，需进行清洗或更换。应实时监测精滤器进出水压力，判断滤芯的压差情况。一般△p＞0.08-0.1Mpa时，说明滤芯已堵塞，需进行清洗或更换。反渗透法制备纯化水时与原水水质、进水压力、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比例等因素有关，前处理措施、水泵、膜的种类和型(牌)号、产水和浓水的比例的变化幅度宜固定，如改变时应进行再验证。应关注停运一段时间后防止微生物污染的措施。应关注防止不合格水进入贮罐的措施。45目前四十五页\总数一百一十九页\编于八点4.纯化水的水质监控电导率监测(在线或离线)：反映纯化水的离子总量，配合原水的电导率监测，可反映即时脱盐率。《中国药典》2010年版规定的纯化水电导率应≤5.1μs/cm(电阻率≥0.2MΩ·cm25℃时内控标准2.0μs/cm)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：反映纯化水的有机物、细菌和内毒素污染水平,《中国药典》2010年版规定的纯化水总有机碳含量应≤0.5mg/L（内300PPb），现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查酸碱度、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。46目前四十六页\总数一百一十九页\编于八点5.纯化水制备阶段的常见问题用于制备注射用水的纯化水采用离子交换工艺，细菌内毒素污染的风险增加又无相应的控制对策。混床出水口缺防止树脂颗粒冲入贮罐的过滤器。过滤器前后未安装压力表监测压差或采取其他有效管理措施。出水口缺电导率在线监控设施。未制定水质电导率的警戒水平和纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒限度或纠偏限度，或实际运行时超出纠偏限度。防止不合格水进入贮罐的措施不可靠，特别是反冲、再生或用消毒剂后处理后的排水时间不明确或未进行验证。从反渗透机组或混床出水口接至贮罐的一段管道材质选用或连接不当，无法将管路（反渗透膜腔）中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗、消毒。47目前四十七页\总数一百一十九页\编于八点6.纯化水制备阶段的常见问题现场计量器具未检定或已过校验周期。未制定反渗透膜、EDI膜组件的更换或树脂的再生周期，或实际未执行。未明确反渗透膜、离子交换树脂、EDI膜组件的供应厂家和牌（型）号，或更换厂家和牌（型）号后未进行再验证。原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态(如膜是否已堵塞，需进行清洗或更换等)，或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。制品配制所用纯化水的制备记录中未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。48目前四十八页\总数一百一十九页\编于八点四.注射用水的制备

1.注射用水的制备工艺2.多效蒸馏水机3.注射用水的水质监控4.注射用水制备阶段的常见问题49目前四十九页\总数一百一十九页\编于八点1.注射用水的制备工艺蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。美国药典:可采用反渗透法，但必须在线控制TOC和电导率。英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、TOC和电导率。日本药典：可采用反渗透法，但必须增加TOC的检测项目。注射用水制备和贮存的关键是防止细菌内毒素的污染。源水必须采用符合《中国药典》标准的纯化水。50目前五十页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(除内毒素原理)利用内毒素的不挥发性，通过蒸发-冷凝-再蒸发-再冷凝的多次过程，最后将内毒素从冷凝水中排除。为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、隔沫档板）。51目前五十一页\总数一百一十九页\编于八点

工业蒸汽冷凝水纯化水冷凝器冷却水进口冷却水出口废气排放WFI储罐废水排放纯蒸汽＋蒸馏水去离子水工业蒸汽热交换器1热交换器2热交换器3热交换器4热交换器5纯蒸汽

1号柱

2号柱

3号柱

4号柱

5号柱流量控制孔2.多效蒸馏水机(工艺流程图)52目前五十二页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施)防止工业蒸汽泄漏于原料水之间或者窜入二效，造成交叉污染的措施一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板是指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有10mm的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若进料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。避免蒸汽压力过低导致水中CO2、NH3等不能完全挥发而发生pH值及铵盐不合格现象的措施

采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系，当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时蒸汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。53目前五十三页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施)防止因供水阀和蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水中引起交叉污染的措施采用一效液位与进料水阀联锁控制。避免不合格水送入贮罐的措施在注射用水出水口安装水温、电导率、TOC等水质在线检测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格蒸馏水。保持出水温度恒定的措施

注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水温度保持稳定。54目前五十四页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(避免交叉污染的工程措施)泄漏液

冷凝器宜采用双管板结构的冷凝器。在冷却水和蒸馏水双侧分别加装压力表(蒸馏水一侧应选用隔膜式压力表)，并保证蒸馏水一侧有较高的压力，防止冷却水和蒸馏水间可能出现的交叉污染。冷却水最好使用纯化水或软化水，以防冷凝器的内管结垢，影响传导热交换，并因日后除垢时很容易对管路造成腐蚀而穿孔。冷凝器上排除不凝性气体的排气装置应装有0.22μm的疏水性除菌空气过滤器。55目前五十五页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(材质和安装)蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部位的材料应选用SBU316L不锈钢材质并附有材质报告单。选用合适的纯化水进料泵，应有排尽残留余水的装置。注射用水出水口除安装温度、电导率、TOC检测仪表和防止不合格水流入贮罐的三通阀外，还需安装取样阀和接入纯蒸汽。从出水口接入贮罐的这段管道需有一定的坡度，以防死水结存。工业蒸汽入口管路上应安装安全阀、压力表，并有蒸汽过滤装置，降低对一效壳程管壁的腐蚀。排水管道宜单独设置，不宜插入排水沟液面下，以防倒吸。选用聚四氟乙烯垫圈、隔膜阀、隔膜式压力表等合适的配件。选用适配的疏水器。56目前五十六页\总数一百一十九页\编于八点2.多效蒸馏水机(运行控制)应实时记录出水温度、电导率、TOC等水质监测指标和（或）检测指标、工业蒸汽的压力、进料水压力、一效液位、冷凝器冷却水的进出压力、温度等运行参数数据备查。一般工业蒸汽的压力应为0.3-0.4MPa，进料水压力应为0.4-0.6MPa。停机后或开机前，应将冷凝器、进水管道和水泵、排水管道中滞留的存留水排尽。

每隔1-2年用清洗剂对设备进行除垢。57目前五十七页\总数一百一十九页\编于八点3.注射用水的水质监控电导率监测(在线或离线)：《中国药典》2010年版规定的注射用水电导率应≤1.3μs/cm(电阻率≥0.77MΩ·cm25℃时内控标准1.0μs/cm)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。总有机碳(TOC)监测(在线或离线)：《中国药典》2010年版规定的注射用水总有机碳含量应≤0.5mg/L（内200PPb)，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查pH、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔2小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。58目前五十八页\总数一百一十九页\编于八点♦

多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存留水排尽的措施。♦冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。♦冷凝器的排气口上未安装0.22μm的疏水性除菌空气过滤器,或疏忽对该过滤器的有效管理。♦出水口缺电导率、温度的在线监控设施。♦从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗（消毒）。4.注射用水制备阶段的常见问题59目前五十九页\总数一百一十九页\编于八点4.注射用水制备阶段的常见问题♦防止不合格水进入贮罐的措施不可靠。♦未制定出水温度、电导率和TOC的警戒水平、纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒水平或纠偏水平。♦

SOP中未明确规定将滞留的存留水排尽的操作程序，或实际未执行。♦实际运行时出水温度、电导率等监测检验指标超出纠偏限度。♦原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态。或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。♦制剂配制所用注射用水未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。60目前六十页\总数一百一十九页\编于八点五.制药用水的贮存、分配和使用1.制药用水贮存分配系统有效控制微生物、热原及其他污染的措施2.循环方式3.用水点的连接方式4.死角、盲管和水滞留部位5.材质选用6.表面粗糙度7.管道连接和安装8.管道的清洗、钝化和检漏9.贮罐及贮罐附件10.阀门11.输送泵12.过滤器和呼吸器13.换热器14.运行控制15.贮存分配系统常见的问题61目前六十一页\总数一百一十九页\编于八点1.制药用水贮存分配系统有效控制微生物、

热原及其他污染的措施

尽量使用新鲜制备的水；在不利于微生物滋生的条件下保存（热循环或冷藏）；贮存分配系统中无死角、盲管和水滞留部位；系统与外界保持有效的隔离；使用无毒、耐腐蚀、不溶解或脱落产生杂质、能经受消毒灭菌的惰性材料；系统始终在有效的监控下运行；定期对系统进行消毒/灭菌。62目前六十二页\总数一百一十九页\编于八点2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式63目前六十三页\总数一百一十九页\编于八点2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式64目前六十四页\总数一百一十九页\编于八点2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式65目前六十五页\总数一百一十九页\编于八点2.循环方式ISPE(国际制药工程协会)列举的制药用水分配方式66目前六十六页\总数一百一十九页\编于八点3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法67目前六十七页\总数一百一十九页\编于八点3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法68目前六十八页\总数一百一十九页\编于八点3.用水点的连接方式美国机械工程师协会

ASMEBPE(2005)推荐的用水点接法69目前六十九页\总数一百一十九页\编于八点3.用水点的连接方式医药工艺设计杂志论文作者建议的用水点设计方式70目前七十页\总数一百一十九页\编于八点使用点短死水段长死水段4.死角、盲管和水滞留部位

由于不流动的水可能形成生物膜，因此制药用水贮存分配系统应尽量用一切手段去除死角、盲管和水滞留部位。死角、盲管是指长度与直径的比值超过6倍，循环不到的死水段支管。水滞留部位是指循环管路上停止动力后不能自然排尽积水的部位。71目前七十一页\总数一百一十九页\编于八点

卫生级管道系统死角控制ASMEBPE2005支管阀门中心到干管表面的距离小于支管直径的2倍，即2D原则。GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》支管阀门中心到干管中心的距离小于支管直径的6倍，即6D原则。零死水段小于支管直径D。D阀门中心点6D干管表面干管中心线2D支管路死水段长度管径比计算4.死角、盲管和水滞留部位72目前七十二页\总数一百一十九页\编于八点2.死角、盲管和水滞留部位

可能出现长死水段的部位：配料、洗瓶等用水点多效蒸馏水机原料水的接入处制水机出水口至贮罐段不合理的纯蒸汽接入方式、选用不恰当的贮罐呼吸器、压力表也会因凝水滴落产生死水。如死水段不可避免时，应有余水排放装置。

对于洗瓶机之类的需水对象，设备往往布置在洗瓶间中央，循环干管为布置美观而靠墙敷设，

因此死角很难避免。当洗瓶机停止工作时，会有一段积水，此时应采取特殊的消毒手段或处理措施。至少应在洗瓶机再次启动时，留出一段冲洗管道的时间，放尽积水后，洗瓶动作再进入正常状态。73目前七十三页\总数一百一十九页\编于八点水不会滞留水滞留部位4.死角、盲管和水滞留部位

可能出现的水滞留部位技术夹层中为避让风管、房梁形成的U形死角。长距离直管无固定装置而自然下垂。在水平管线上使用软管连接。水平管路上的大小变径头采用同心异径管而非偏心异径管。无坡度的水平管道。选用不合适的阀门或安装方式不恰当等。技术夹层跨越风管形成的U形死角74目前七十四页\总数一百一十九页\编于八点5.材质选用制药用水贮存分配系统的贮罐、管道、阀门、管配件等，一般应选用优质低碳不锈钢(SUB316L)材质，纯化水系统选用SUB304不锈钢材质也可接受。PVDF(聚偏氟乙烯)管材的化学惰性、耐腐蚀性、抗微生物黏附性均很优异，耐温性和耐压性也能满足常规灭菌条件，且焊接容易、易于安装、无需钝化，可用于输送高纯度的制药用水。PVC、PE、PP、ABS、PTFE等管材，仅限于前处理工序使用。密封垫圈、膜片优先采用氟橡胶，PTFE(聚四氟乙烯)，EPDM(三元乙丙橡胶)也可以满足，但比较容易泄漏。75目前七十五页\总数一百一十九页\编于八点

AISI316LAISI304AISI304LCMax0.030Max0.08Max0.03Fe62~6965~7165~71SiMax1.00Max1.00 Max1.00MnMax2.00Max2.00Max2.00PMax0.040Max0.045 Max0.045SMax0.030Max0.030 Max0.030Cr16.0-18.517.0-19.0 17.0-19.0Ni10.0-15.08.0-11.0 8.0-11.0Mo2.5-3.0

5.材质选用ASMEBPE不锈钢合金的主要组份76目前七十六页\总数一百一十九页\编于八点

水系统管壁表面质量的重要性

①微生物和杂质在光滑的内壁上不易附着，即使有微生物和杂质附着，也更容易清洗和灭菌。

②内壁光滑，更有利于形成湍流，又可节约能源。

③不锈钢材料抛光后抗浸蚀的能力增强。

电抛光前电抛光后

6.表面粗糙度77目前七十七页\总数一百一十九页\编于八点6.表面粗糙度材料表面粗糙度与清洗时间的关系78目前七十八页\总数一百一十九页\编于八点6.表面粗糙度医药工艺设计杂志论文作者建议的表面粗糙度贮罐、管道的内表面：0.6μm过滤器、呼吸器内壁：0.6μm输送泵浸水部分：0.8μm换热器内表面：1.0μm备注：一般工程标准的粗糙度在0.25μm-0.8μm,0.25μm可视为镜面，0.50μm可视为光滑。但粗糙度在0.25μm的造价可以是0.8μm的2-3倍。79目前七十九页\总数一百一十九页\编于八点7.管道连接和安装管道连接应使用焊接或快开卫生接头，以焊接为主，快开卫生接头为辅。不宜采用螺纹接口，更不得使用油麻丝。两段连续的管壁高低偏差不得大于0.5mm。宜使用自动轨迹TIG热熔焊接，在技术上不允许自动焊接时可采用手工氩弧焊接。应使用纯度高、残余氧含量低的惰性气体作为焊接保护气体。80目前八十页\总数一百一十九页\编于八点7.管道连接和安装应注意排水点（包括纯蒸汽灭菌时所用的疏水器排汽口）防止污物或空气从排放管路倒灌进入系统（经高温灭菌毕，冷却后系统会出现负压，引起污物或空气从排放管路倒灌），宜在排水管路中安装单向阀，隔离系统与大气的联系。保温管道不得有保温棉外露或脱离。管道应标明管内制药用水的名称、流向。81目前八十一页\总数一百一十九页\编于八点

管道安装完毕后，应对管道内壁进行清洗、钝化和检漏。钝化的目的是在不锈钢管道内表面形成一层均匀的氧化铬保护层，以抵抗高速流动的高温纯蒸汽或水冲刷引起的晶间腐蚀。系统检漏采用水压试验，保压强度一般不得低于工作压力加上0.3MPa。钝化后管道表面FeFeFeFeFeFeFeFeFeFeCrCrCrCrCrCrCrCrCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCrOCr焊缝无钝化保护层CrO钝化保护层8.管道的清洗、钝化和检漏82目前八十二页\总数一百一十九页\编于八点9.贮罐及贮罐附件宜首选占地面积和死水容积小、罐顶喷淋在线清洗效果好的立式贮罐。贮罐容积只要满足高峰用水量的要求即可，贮罐太大会延长成品水流经使用点的时间，达不到使用新鲜水的要求。同时贮罐中的水是不循环的，这部分水的量越少越好。注射用水贮罐罐体应能耐受121℃以上热压灭菌的蒸汽压力。如不得不采用多个贮罐以获得所需的贮水容量时，应避免贮罐之间连接管道上出现盲管。为确保系统安全运行，罐内宜设高低液位报警开关或与输送泵联锁的流量开关。83目前八十三页\总数一百一十九页\编于八点9.贮罐及贮罐附件总回水口必须安装温度指示仪表（采用巴氏消毒的纯化水系统也应在总回水口处配置温度指示仪表），最好装有压力调节阀和流量显示仪表及必要的控制调节器。注射用水系统运行时，贮罐罐内和总回水口的实际温度显示值应不低于设定的警戒或纠偏限度（药典规定的合格限度分别为不低于80℃和70℃）。总出水口和总回水口必须安装取样阀。如采用电加热方式时，电加热管与注射用水接触的金属外套也应是SUB316L材质。压力表、安全阀、温度和液位指示装置等计量器具应经检定（比对）合格并处在检定（比对）有效期内。84目前八十四页\总数一百一十九页\编于八点9.贮罐及贮罐附件在线清洗装置(CIP)：立式贮罐顶部设置喷淋球，卧式贮罐顶部设置横向喷淋管并在各个方向上设置特殊的万向喷嘴，保证贮罐的每个角落都被淋洗到。回水喷淋约需0.15MPa的工作压力(参数依喷淋球不同)。喷淋清洗效果还与贮罐内壁粗糙度有关。CIP清洗效果验证方法85目前八十五页\总数一百一十九页\编于八点9.贮罐及贮罐附件液位指示装置：应采用电信号水位指示和控制装置，不得使用玻璃管液位计。纯化水罐可用液位开关、电容式液位计、隔膜压力式、称重式、雷达液位计等；注射用水罐多采用隔膜压力式、称重式等。传感器的选型应考虑是否符合卫生要求和对贮罐内极端温度、压力的耐受情况。温度指示装置：温度传感器应有SUB316L不锈钢护套并插入水中足够深度。取样阀：应选用无死角的取样阀。罐底排水阀：应能将贮罐内的水全部排空并方便操作，优先选用T型阀（零死角阀）。纯蒸汽：阀门应近贮罐接入口端，应有排除积存凝水的装置；保温应严密，不脱落纤维。86目前八十六页\总数一百一十九页\编于八点9.贮罐及贮罐附件压力表、安全阀：应选用隔膜压力表和卫生级安全阀。普通的压力表极易积存凝水，应避免使用。人孔盖：应方便操作、拆卸和清洗。疏水器：疏水器应安装在最低点位置，疏水器的选型应与蒸汽压力和凝水流量相对应（若疏水器选用不当，冷凝水不能排出，致使该处不能有效灭菌，系统运转后可能污染整个系统）。87目前八十七页\总数一百一十九页\编于八点截止阀截止阀浮球阀球阀蝶阀蝶阀罐底阀隔膜阀隔膜阀放气阀10.阀门制药用水系统常见的阀门88目前八十八页\总数一百一十九页\编于八点10.阀门阀门优先选用隔膜阀。使用点U形阀优先选用零死角阀。蝶阀、球阀在纯化水系统也可接受。闸阀、截止阀因结构上不能满足卫生要求，不应选用。水平方向上的隔膜阀宜45度角安装。89目前八十九页\总数一百一十九页\编于八点11.输送泵制药用水输送泵应为316L不锈钢制造(浸水部分)，电抛光并钝化处理。应易拆卸，采用易清洁的开式叶轮。在泵体的底部应装有将泵壳的余水排尽的排水阀。输送泵的密封宜采用制药用水自身润滑冲洗的双端面密封方式。硬质碳化硅单机械密封用于纯化水输送泵也可接受。泵的出水口采用45°角，使泵内上部空间无容积式气隙，减少气蚀发生。能耐受热压消毒的工作压力，能在含蒸汽的湍流热水下稳定的工作（WFI）。90目前九十页\总数一百一十九页\编于八点11.输送泵泵的流量和扬程应能满足高峰用水量加回水流量要求，一般回水流速应保证在1.5m/s左右，喷淋球CIP至少约需0.15MPa的工作压力。应选用性能曲线中扬程随流量变化应较小的泵。高温输送注射用水时，应充分考虑吸水压头，避免产生汽蚀，影响泵的性能，汽蚀情况严重时甚至会危及泵的正常运转。必要时应采取充气保护措施。一般采用氮气保护。如采用空气保护，应验证对电导率的影响。氮气（空气）必须经过除菌过滤。宜采用变频泵，通过改变泵的转速，使回水流速始终保持恒定并达到节能目的。不能采用备用泵设计，避免死水段带来的生物污染。多效蒸馏水机和洗瓶机上的纯化水泵往往容易疏忽，应特别予以关注。91目前九十一页\总数一百一十九页\编于八点气室11.输送泵92目前九十二页\总数一百一十九页\编于八点11.输送泵

关于回水流速的讨论制药用水的循环绝对不是有水在流动这么简单，其最终目的是要达到抑制生物膜形成的效果。回水流速越大，越有利于抑制生物膜的形成。但输送水泵的功率随之也会加大，运行费用增加，对有汽蚀发生的热注射用水输送更不易达到。抑制生物膜最低的流速为0.6m/s，因此系统最大用量时，回水的流速也不得低于0.6m/s。ISPE规定的最小流速为3feet/s(0.914m/s)或雷诺系数＞2100。加大系统水流的速度，可补偿经济型阀门、手工焊接、内表面光洁度不足等因素带来的对抑制生物膜形成功能的影响。推荐回水流速应不得低于1.5m/s，以满足抑制生物膜形成、清洗管道和贮罐的流速需要。93目前九十三页\总数一百一十九页\编于八点12.过滤器和呼吸器关于制药用水系统是否安装除菌过滤器，目前有两种截然相反的意见。一种意见认为，在终端安装除菌过滤器可以减少微生物和内毒素污染的风险；另一种意见认为，应以水系统良好的设计、控制和定期消毒措施而不是依赖终端过滤器来控制微生物和内毒素，同时终端过滤器上积聚的微生物和内毒素因反复停运反而可能给系统带来更大的污染风险。关于除菌过滤器安装在哪个位置，目前也有两种截然不同的意见。一种意见认为除菌过滤器应安装在贮罐出水口而另一种意见认为应安装在使用点。本人认为，对上述问题应充分权衡利弊，注射用水系统应以不安装除菌过滤器为宜；对于前处理和制水工艺控制微生物能力存在不足的纯化水系统，应在贮罐出水口安装除菌过滤器，同时加强过滤器使用的管理。94目前九十四页\总数一百一十九页\编于八点12.过滤器和呼吸器聚偏二氟乙烯(PVDF)：亲水性聚丙烯(PP)：具有亲水性和亲气性聚砜：亲水性尼龙：亲水性聚四氟乙烯(PTFE)：同时具有亲水性和疏水性金属复合膜：完全疏水性

新《规范》第九十八条规定：纯化水、注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。滤芯的材质及特性95目前九十五页\总数一百一十九页\编于八点12.过滤器和呼吸器除材质外，滤芯的孔径、表面积、制造工艺、接口方式也与使用性能有很大的影响。一旦确定滤芯的供应厂家和型号后，不宜频繁变更，如更换则需进行再验证。过滤器和呼吸器均应定期拆卸进行清洗、烘干、消毒(灭菌)和完整性测试(气泡点试验)，并根据实际验证情况制定使用时限或使用次数，到期及时更换。过滤器前后应配置压力表并记录压差值，发现异常应及时处理。采用在线灭菌的注射用水贮罐呼吸器，出气口应装有切断阀。呼吸器的通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时)。为了避免滤芯被二次蒸汽凝结水结露堵塞、消除通气局部区域存在的低温点，注射用水贮罐宜选用带加热装置的呼吸器。96目前九十六页\总数一百一十九页\编于八点13.换热器考虑到安全性及卫生级结构，用于制药用水系统的换热器结构型式有：双管端板管壳式换热器(U型或直通)，双壁板板式换热器(选型时注意是否有低速区或无流速区，选择湍流充分),卫生级套管式换热器。97目前九十七页\总数一百一十九页\编于八点13.换热器双管端板式管壳式换热器与双壁板式换热器都具有相类似的设计原理，均以双层换热板代替单层换热板，当双板之间穿孔，出现介质泄漏时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与板之间流到外面，可确保冷热介质无法混淆。若为其它类型的换热器，则应安装仪表，连续监测压差，保证洁净流这一侧总是正压，避免管壁渗漏污染。换热器接口为卫生型接头；应通过优化入口部分设计造成充分湍流，避免生物膜的形成。管路中残留的少量水分与空气结合之后，会使冷却水一端的不锈钢管锈蚀。因此，热交换器不工作时，不宜将冷却水排出。98目前九十八页\总数一百一十九页\编于八点14.运行控制贮罐内温度：《中国药典》2010年版规定的注射用水静态保温条件为80℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。回水口温度：《中国药典》2010年版和新《规范》规定的注射用水循环保温条件为70℃以上或4℃以下。现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。制水至使用的时限：一般以不超过12小时为宜(当天使用的说法是不严肃的)，实际应按工艺规程中经过验证的规定时限执行。必要时监测送水压力和回水流速。每天生产结束后应排尽所有用水点和排水点的残留余水。次日或较长时间间隔的下一个工作日应首先对重要的用水点进行冲洗或消毒。99目前九十九页\总数一百一十九页\编于八点15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（一）贮罐及贮罐附件贮罐内表面光洁度差，无喷淋装置或选用的喷淋装置不合适或清洗效果未进行验证。注射用水贮罐或采用巴氏消毒的纯化水贮罐无保温装置。实际运行时注射用水贮罐内温度指示值低于80℃（或高于4℃）。压力表、温度计、液位计、呼吸器的选型不合适，或安装位置、方式不恰当。从贮罐顶部接入纯蒸汽时，阀门距离接入端口较远，或无凝水排放口。多个贮罐串联时，贮罐之间的连接管道上出现死水或盲管。注射用水或采用巴氏消毒的纯化水贮罐总回水口无温度指示仪表，注射用水总回水口实际运行时温度指示值超出纠偏限度。100目前一百页\总数一百一十九页\编于八点15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（一）贮罐及贮罐附件总出水口、总回水口无取样阀。疏水器选型不恰当，与蒸汽压力和凝水流量不相适应；疏水器的安装位置未在最低点。贮罐的排水口与其他排污管道连接或插入地沟液面下。SOP中只笼统规定制药用水必须当天使用，未明确规定是8小时、12小时或24小时。原始记录内容不全，记录中未至少包括罐内温度、总回水口温度、运行时间和排空时间等重要参数，不能及时反映制药用水的贮存期限和贮存条件。采用充气保护时气源未安装终端过滤器，或采用空气保护时未对电导率的影响进行验证和评估。101目前一百零一页\总数一百一十九页\编于八点15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（二）分配系统水系统部分管路为非循环方式，存在死角、盲管(容易出现在出水口与使用点距离较长的洗瓶工序和多效蒸馏水机的使用点)，又未在亚系统上安装排水口和消毒装置或采取其他措施。系统存在无法将管路中积水自然排空的水滞留部位，如技术夹层中为避让风管、房梁形成的U形死角、无固定装置而自然下垂的长距离直管、在水平管线上使用软管连接、选用不合适的异径、阀门或安装方式不恰当等。管道的焊接或连接方式不恰当，或管道安装结束未进行清洗、钝化、试压检漏，或缺检漏、清洗、钝化记录。输送泵(包括多效蒸馏水机和洗瓶机上的纯化水泵)的选型不恰当、或安装位置、方式不合理。如材质不符合使用和消毒要求、流量和扬程达不到湍流的流速要求或未进行验证、泵壳上部存在气隙、泵未安装在最低点位置、泵体最低点无排水装置等。102目前一百零二页\总数一百一十九页\编于八点15.制药用水贮存分配系统常见的问题（二）分配系统密封材料材质不恰当，压力表选型不合理。在主循环系统的某一个或两个出水口端（一般为洗瓶工序和多效蒸馏水机的使用点）安装中间贮罐、除菌过滤器、紫外消毒器等的亚系统，而亚系统不能形成环路，或无清洗消毒设施，或无预排残水的设施，或虽有设施但不能对亚系统进行有效的管理。紫外消毒器无紫外灯管累计使用时数的记录功能实际又无使用时数记录，未定期更换紫外灯管，最低点无排水装置。冷凝器（热交换器）未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。运行时使用臭氧水消毒时，未在终端使用点安装臭氧毁灭装置。排水口与其他排污管道连接。103目前一百零三页\总数一百一十九页\编于八点15.制药用水贮存分配系统常见的问题

（三）过滤器和呼吸器贮罐未安装疏水性呼吸器。呼吸器