《院内感染诊治策略》

合理应用抗菌药物

院内感染诊治策略.过去10年抗生素应用变化

所带来的严重的耐药问题G+球菌问题

肠球菌属MRSA\MRSE

万古霉素

G-杆菌问题克雷伯菌属大肠杆菌属（产ESBLs）碳青霉烯类VER\VRSA\VRSE金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药不动杆菌耐药真菌感染使用增加.G+球菌问题虽然MRSA和MRSE在临床上的分离率越来越多，但VRSE很少见，VRSE我国尚未发现。肠球菌属感染虽然也在增加，但VRE在我国与欧美不同，全国各地分离率极低对于MRSA和MRSE与肠球菌属感染来说，万古霉素仍然十分可靠。此外，尚有替考拉宁、利萘唑胺等药作后盾.G-球菌问题产ESBLs与Ampc的肠杆菌属科细菌（科雷白军属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌：碳青霉烯类（亚安培南、美洛培南等）依然是强有力的药物，目前几乎没有耐药。但是对于多重耐药的非发酵菌群（铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌等）-----------？.当前院内感染的难题ICU危重病人的感染呼吸机相关肺炎（VAP）COPD合并肺部感染免疫抑制患者相关感染高龄、慢性病（糖尿病、慢性心肺疾患等）合并感染最常见的细菌多重耐药的铜绿假单胞、不动杆菌治疗？.治疗的选择革兰氏阳性球菌治疗选择尚多MDR革兰氏阴性菌的治疗药物有限越来越少的大制药公司注重抗菌药物的研发小的生物技术公司缺乏实力抗菌药物的投资回报率低（与慢性病药物相比）新药的批准周期延长近期出现的严重副作用导致抗菌药物撤出市场很多市场（包括拉丁美洲，东欧和远东）缺乏对专利的保护.解决问题的方法抗生素用药的控制感染控制措施微生物实验室能够及时检测耐药和分型有兴趣的医务人员能够得到医院相关资源的支持需要建立当地和全球的耐药监测系统.抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用.产ESBLs大肠杆菌或肺炎克氏菌感染的危险因素共计99例患者的病例对照研究危险因素-既往应用抗生素（P=0.006）-长时间住院，住院费用较高（P=0.01to<0.001）与某些克隆株相关，例如暴发流行均对碳青霉烯敏感ESBL阳性组与对照组治疗失败几率并无差异（3.0vs3.0%）Fromlantebachetal.Clin.Lnf.Dis.32:1162-1171,2001.产ESBLs肺炎克氏菌

血行性感染的治疗7个国家12所医院的85次血行性感染回顾性研究罹患率和死亡率增加碳青霉烯治疗组14天病死率最低初始/早期抗生素选择（碳青霉烯）是病死率下降的独立相关因素应用非碳青霉烯治疗的病例数很少，例如：各有2例应用头孢吡肟或派拉西林/他唑巴坦治疗

patersonetal.Clin.Lnfect.dis.2004;39:31-37..CTX-Mβ-内酰胺酶（ESBLs）发生率迅速增加，不同地区差异显著1986年以来先后从欧洲，日本，南美和非洲分离，名称众多（FEC-1,CTX-M-1,TOHO-1,MEN,MEN-1等）这种非TEM非SHV类β-内酰胺酶的数目已超过40种耐药表型对青霉素、较老的头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南耐药对头孢吡肟、头孢他定、碳青霉烯和多数β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂敏感美国仅有少数病例报告（5个州报大肠杆菌）.中国的ESBL类型东南亚地区的CTX-M种类印度：15日本：2>3>14台湾：3>14韩国：14泰国：14越南：14>17中国：3和14为主总体而言，CTX-M-3和14最为普遍.产ESBL菌株的类型可能具有独特的耐药表型，对干预措施非常重要！CTX-M酶对青霉素、较老的头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松和氨曲南耐药CTX-M酶与氟奎诺酮耐药相关CTX-M酶对碳青霉烯类敏感与TEM级SHV类β-内酰胺酶不同，CTX-M酶对头孢吡肟、头孢他定和多数β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂敏感.ESBL的治疗美国：TEM基因型为主，对头孢他定等3、4代头孢菌素高度耐药中国：CTX-M基因型为主，对头孢噻肟高度耐药，对头孢他定，头孢吡肟及多数β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂仍有50-80%的敏感率NCCLS(现在的CLSI)规定一旦临床微生物实验室报告细菌产ESBL，即使AST实验室敏感的，所有三、四代头孢菌素也不能应用.我们该如何决策？NCCLS的规定是否符合中国的临床微生物情况？我们是否应该继续按NCCLS的规定去做？如果不按NCCLS的规定去做会产生什么样的问题？.临床医生担心的问题头孢吡肟、头孢他定和多数β-内酰胺/β-内酰胺酶复合制剂对ESBL敏感率变化大，折点水平是否够？产酶的种类：ESBLs\AmpcorSSBLs?感染的部位：能否达到PK/PD的要求？感染的严重程度：重症？轻中症？治疗方式的选择：经验治疗？目标治疗？.结果如何？治疗的成功率是否会有患者因此导致治疗失败？耐药问题是否会产生对应用药物的诱导耐药？有无益处是否有助于减少非发酵菌群对碳青霉烯类的耐药？.头孢菌素对MIC在1~8µg/ml

只见ESBL阳性菌的疗效结局MIC<=1µg/mlMIC2µg/mlMIC2µg/mlMIC2µg/ml成功13(81%)4(67%)3(27%)1(11%)失败3(19%)2(33%）8（73%）8（89%）42名菌血症病人，由于对头孢菌素敏感、ESBL阳性、又在当前折点的“S”范围内，而用头孢菌素弹药治疗的临床结果.对于肠杆菌科细菌

---临床选择抗生素的依据？全部选择碳青霉烯类---非发酵菌的问题ESBL有帮助么？产Ampc怎么办？同时产ESBL和Ampc又如何？耐药机制是膜通透性或泵出机制呢？ESBL检测对临床选择抗生素有意义么？如果ESBL不能作为临床选择抗生素的依据，那我们用什么做依据?折点？.与疗效相关的折点

是选择抗菌药物的依据如果ESBL阳性菌株的MIC值在“s”范围，从临床角度看，何必要测ESBL?与临床疗效相关的是AST试验的折点水平，而并非是否产ESBLESBL试验可以作为流行病学研究工具，而对病人治疗决策没有多少意义。.PK-PD折点这点需要PK-PD的参与，PK-PD是预测疾病结局的有用工具如果敏感折点低于PK-PD折点，则预示在临床上将会取得可靠的疗效。.抗菌药物的药动学/药效学

PK-PD药代动力学（PK）：及药物的吸收、分布及清除，它与给药方案一起，决定了血药浓度的时间，从而决定了组织及体液种药物浓度的时间（药物的血浆半衰期与组织半衰期）药效动力学（PD）：即药物的抗菌活性与血药和组织浓度的关系在（血与组织MIC）感染部位抗菌药物的浓度与时间是决定临床疗效的主要因素。.各种抗菌药物决定疗效的

PK-PD参数抗菌药物类别PK-PD参数药物时间依赖性T>MIC青霉素类、头孢菌素类、（短PAE）氨曲南时间依赖性AUC0-24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、（长PAE）替考拉宁、氟康唑、阿齐霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性AUC0-24/MIC氨基糖甙类、氟奎诺酮类

ORCmax

/MIC达托霉素、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B.调整抗菌药物药敏试验临界浓度

防止细菌耐药产生预期要获得较还好的临床和细菌学疗效：β-内酰胺类的T>MIC需要超过40%：氟奎诺酮类的AUC0-24/MIC必须高于125%氨基糖甙类的Cmax/MIC最好大于10不同病原菌、不同抗菌药物出现的耐药机制不尽相同，对耐药菌和非耐药菌感染的治疗PK-PD参数也有一定的差异，因此，应根据PK-PD参数来调整给药方案已达到合理用药、防止耐药产生.β-内酰胺类抗生素的PK-PD参数β-内酰胺类抗生素的PK-PD参数为T>MICβ-内酰胺类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，对于G+菌有1~3小时的PAE，对G-菌，除碳青霉烯类有最长2小时的PAE，其余药物缺乏PAE对常见细菌感染T>MIC期望值一般为碳青霉烯类20~25%，青霉素类20~35%，头孢菌素类35~55%有临床研究表明：β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现药物经济学原则.β-内酰胺类抗生素间歇给药

与持续静脉滴注的比较美国Hartford医院比较每日持续静脉滴注头孢呋辛1.5g与0.75g每日三次静脉注射治疗社区获得性肺炎：结果一：两者稳态浓度均高于致病菌MIC的2~4倍，患者治愈率相同结果二：两者用药量分别为5.9+/-3.2g和8.0+/-3.4g,具有统计学差异.长半衰期与长PAE的

β-内酰胺类抗生素对一些半衰期比较长的β-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5hr,12~24hr给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低药物疗效碳青霉烯类中的亚安培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，有现实较长的PAE，该类药物可适当延长给药时间间隔，采取每日2~3次的给药方案.PK-PD引起越来越多的关注美国FDA已经将部分药物的PK-PD研究作为新药申报材料之一美国NCCLS（现为CLSI）在制定药物临界浓度时已经开始充分考虑结合PK-PD的研究结果.Susceptibilityof

Enterobacteriaceae.SusceptibilityofS.pneumoniae

againstoralantibiotics.WhatEnterobacteriaceaeMICs

willtheCephscoverDrugDosageNCCLSPK/PDCeftazidime1gq8h2gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefuroxime0.75gq8h1.5gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefepime1gq8h2gq8h8/16/324/8/168/16/32Cefazolin1gq8h2gq8h8/16/321/2/42/4/8Cefoxitin1gq6h2gq6h8/16/321/2/42/4/8Ceftriaxone1gq24h2gq24h8/16-32/641/2/42/4/8.NCCLS肠杆菌工作组的工作根据药代动力学和药效学参数、MIC群体分布数据和临床治疗资料，确定β-内酰胺类抗生素的敏感性折点目的：确定敏感性折点一预测临床疗效，而无需对ESBL进行筛查进展：一些药物的折点已经确定（例如：头孢呋辛和头孢吡肟均为≤8μg/ml;用于筛查ESBL时其折点不变）。ESBL对总体敏感度的影响极小（1~3%），而且不改变同类抗生素的敏感度的排序ESBL检测应仅限于流行病学调查一些药物将被删除（cefonicid,头孢噻吩，头孢孟多等）新标准将在2006年实施.根据头孢吡肟MIC预测产ESBL

菌株疗效的PK/PD研究AndesandCraig(2001),ICAACAbstractA-1999Craigetal.(2003),ICAACAbstractA-1318Maglioetal.(2004),Antimicrob.AgentsChemother.48:1941-1947Craigetal.(2004),Diagn.Microbiol.Infect.Dis.50(inpresseditorial).MONTECRALO模拟结果

头孢曲松PK/PD目标实现概率.头孢曲松1g，q24h

达到PK/PD指标的概率.MONTECRALO模拟结果

头孢吡肟PK/PD目标实现概率.头孢吡肟2g,q12h

达到PK/PD指标的概率.抗生素用药的控制G-杆菌问题克雷白菌属大肠菌属（产ESBLs）碳青霉烯类使用增加金属酶、卡巴配能酶绿脓杆菌耐药、不动杆菌耐药？减少使用.感染控制措施抗菌药物的应用策略其他的感染控制措施（抗菌药物之外的）.院内肺炎控制措施重症肺炎难治性肺炎.难治性肺炎的定义多种抗生素治疗效果不佳病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAP等)多重耐药菌的感染患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）少见病原菌感染而临床难以诊断、无法针对用药者等.难治性肺炎病原学诊断问题获取标本技术的可靠性病原结果意义的分析与判断.治疗感染？治疗细菌？“定植菌”与“感染菌”的鉴别是否一直在治疗“定植菌”？要注意患者的“感染的证据”（体温、临床症状与体征、血WBC等）注意分析患者的“细菌学证据”（痰、气道分泌物、BAL或PSB标本的培养）.重视有创下呼吸道标本采样技术环甲膜穿刺经气管吸引Transtrachealaspiration,TTA经胸壁穿刺肺吸引Lungaspiration,LA防污染样本毛刷Protectedspecimenbrush,PSB经纤支镜防污染支气管肺泡灌洗Protectivebronchoalveolarlavage,PBAL.难治性肺炎于生物被膜菌的问题结构性肺病(支气管扩张、COPD等）各种介入治疗（气管插管、静脉导管等）.注：照片.注：照片.注