小儿贫血诊治进展

小儿贫血诊治进展第一页，共61页。定义

贫血是指外周血中单位容积内的红细胞数（RBC）或血红蛋白量（Hb）低于正常※小儿的RBC和Hb随年龄不同而有差异◆WHO标准：Hb低限值（注意海拔影响）6个月～6岁者为110g／L，6～14岁为120g/L◆6个月以下的婴儿(我国小儿血液会议暂定)：Hb新生儿期＜145g/L1～6个月时＜100g/L第二页，共61页。贫血的分类※贫血程度分类：轻度、中度、重度、极重度注意：新生儿贫血的标准不同※病因分类：生成不足、溶血性、失血性※形态分类：大细胞性、正细胞性、小细胞性、小细胞低色素性第三页，共61页。※病因分类◆红细胞和血红蛋白生成不足

造血物质缺乏

骨髓造血功能障碍：再障、纯红再障

其他：感染性及炎症性贫血，慢性肾病所致贫血，铅中毒，MDS，癌症性贫血等第四页，共61页。

◆溶血性贫血

红细胞内在异常○红细胞膜结构缺陷○红细胞酶缺乏：G6PD、PK、GPI、P5’N○血红蛋白合成或结构异常：地贫

第五页，共61页。

红细胞外在因素○免疫因素：如新生儿溶血症、AIHA、药物所致的免疫性溶血性贫血等○非免疫因素：△感染因素（败血症、支原体、EB等）△物理化学因素：如烧伤、苯、铅、砷、蛇毒等可直接破坏红细胞○其他：如脾亢、DIC、PNH、TTP（血栓性血小板减少性紫癜）、HUS（溶血尿毒综合征）、肝豆状核变性、AIPS(自身免疫性淋巴细胞增生综合征)等第六页，共61页。※贫血的形态分类◆小细胞低色素性贫血：IDA，地贫，慢性疾病（感染、炎症、恶性肿瘤、慢性肾病），维生素B6效应性贫血，铁粒幼红细胞性贫血，铜缺乏性贫血，肺含铁血黄素沉着症，铅中毒，转铁蛋白缺乏症◆大细胞性贫血：B12/叶酸缺乏、MDS、肝病、甲低（部分）、B6缺乏（部分）、B1缺乏（部分）、乳清酸尿症、网织红增多症、正常新生儿第七页，共61页。

◆正细胞性

生成减少：再障，纯红再障

骨髓浸润（白血病、恶性肿瘤、骨髓纤维化）

血液损失（早期）

溶血：红细胞酶缺乏，红细胞膜缺陷（部分），免疫性溶血，中毒，感染，微血管病性溶血（DIC、溶血尿毒症综合征、高血压、心脏疾病）等第八页，共61页。实验室检查※外周血检查◆血常规：红细胞计数和血红蛋白，MCV、MCH、MCHC，白细胞和血小板计数，白细胞分类，嗜酸中性粒细胞◆红细胞形态：对贫血的诊断有较大启示，如缺铁性贫血、红细胞呈球形、遗传性球形细胞增多症、地中海贫血等有特征性变化◆网织红细胞计数：反映骨髓造红细胞的功能◆红细胞宽度（RDV）：区分IDA和轻型地贫（MCV↓，RDV＜14%为IDA,＞14%轻地贫）第九页，共61页。※骨髓检查◆具有诊断意义的贫血：如白血病、再生障碍性贫血、营养性巨幼细胞性贫血◆支持或符合：增生性贫血如溶血性贫血，感染性骨髓象，ITP※大便检查◆潜血试验◆寄生虫第十页，共61页。※尿检查颜色：溶血时颜色改变尿胆红素和尿胆原：溶血时尿胆原增高潜血：血红蛋白尿时阳性含铁血黄素尿阳性（Rous试验）：是肾小管重吸收的血红蛋白分解为血红素，进一步分解为原卟啉和铁，过多的铁以含铁血黄素形式沉着在肾小管上皮细胞，脱落即为含铁血黄素尿第十一页，共61页。※铁代谢的检查◆血清铁蛋白（SF）◆红细胞游离原卟啉（FEP）锌卟啉（ZPP）◆血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）、转铁蛋白饱和度（TS）◆骨髓可染铁◆红细胞内碱性铁蛋白（EF）◆转铁蛋白受体（TfR）

第十二页，共61页。※确定溶血的检查◆溶血证据：①RBC、Hb降低；②尿胆原：急性溶血增高，慢性溶血不一定高；③血红蛋白尿阳性；④血清间接胆红素（血管外溶血不增高）、血浆游离血红蛋白增高，血浆结合珠蛋白降低，血浆高铁血红素白蛋白（Schumm试验）一次溶血后可存在多日；⑤含铁血黄素尿阳性◆代偿增生证据：网织红细胞升高，白细胞、血小板可能增高，增生性骨髓象第十三页，共61页。※红细胞膜缺陷的检查◆红细胞形态：球形红细胞≥10%？◆红细胞渗透脆性：增高24小时孵育脆性，100%阳性（地中海贫血和血红蛋白病降低）◆其他：酸化甘油试验、红细胞膜蛋白电泳、红细胞膜蛋白定量检查（放免法）、基因检查等第十四页，共61页。※红细胞酶检查◆G-6PD的筛查

MHb还原试验

荧光斑点法

硝基四氮唑蓝（NBT）法◆G-6PD活性测定:注意不同方法正常值不同G-6-PD/6-PGD比值测定◆变性珠蛋白小体生成试验（Heinz）：G-6PD缺乏溶血期阳性（不稳定血红蛋白病阳性）第十五页，共61页。※地中海贫血和血红蛋白病的检查◆地贫筛查试验（6项）①溶血度（脆性）：正常值：＞60%②HbF③血红蛋白电泳④HbA2⑤G-6-PD⑥MHb第十六页，共61页。◆地贫（组合）筛查（5项）：①溶血度（脆性）：正常值：＞60%②HbF③血红蛋白电泳：HbA2、HbH④红细胞形态⑤ZPP第十七页，共61页。

◆异常血红蛋白病的检查

Hb电泳：除HbE外，多需高/中压电泳

热变性试验/异丙醇试验：阳性

变性珠蛋白小体生成试验（Heinz）：阳性

肽链分析◆基因分析：对诊断和产前诊断有重要意义

基因分析阴性能否定诊断？

第十八页，共61页。※PNH的实验◆酸化血清溶血（Ham试验）◆糖水溶血实验◆蛇毒因子溶血试验◆补体溶血敏感◆CD55、CD59表达第十九页，共61页。※自身免疫性溶血性贫血的检查◆Coombs试验：阳性有诊断意义，阴性？

不断提高阳性率，不断改良方法常规试管法(CTT)：虽经改良，敏感性有所提高，但仍不能满足临床需要—仍有阴性

单克隆抗体特异性的凝胶法(geltest,GT)：其敏感性有所提高

流式细胞仪（FCM）：敏感性高但昂贵◆血管内溶血证据◆红细胞形态改变第二十页，共61页。诊断思路※有关病史询问◆发病年龄：出生后，婴儿期，儿童期◆病程经过：急、慢；伴随症状：出血、黄疸、骨痛、神经症状、肝脾淋巴结肿大◆喂养史◆过去史◆家族史（含籍贯）第二十一页，共61页。※有关体格检查◆生长发育◆营养状况◆指甲、毛发◆皮肤、黏膜◆肝、脾、淋巴结第二十二页，共61页。※有关实验检查的选择◆血常规、网织红细胞、外周血细胞形态

贫血不伴白细胞和血小板变化○小细胞低色素性○大细胞性○正细胞（正色素）性

贫血伴有白细胞和/或血小板变化○白血病/恶性肿瘤○出血性○免疫性（Evens，TTP，HUS，AILP）第二十三页，共61页。◆小细胞低色素性MCV、MCH、MCHC均降低（单纯小细胞性MCHC不降低）

网织红细胞升高○伴有红细胞异形、靶形：地贫有关检查○红细胞无异形：肺含铁血黄素沉着症检查○红细胞有嗜碱点彩：铅中毒

网织红细胞降低或正常○红细胞大小不等、中央浅染：IDA检查○慢性感染/炎症贫血，铁粒幼红细胞贫血，转铁蛋白缺乏症等检查第二十四页，共61页。◆大细胞性贫血MCV、MCH升高，MCHC正常

网织红细胞降低或正常○巨幼细胞性贫血,乳清酸尿症○MDS、甲低、B6缺乏、B1缺乏、肝病○正常新生儿

网织红细胞升高

网织红细胞增多症第二十五页，共61页。◆正细胞正色素性贫血

网织红细胞降低或正常○再障、纯红再障○骨髓浸润：白血病/恶性肿瘤○感染，中毒

网织红细胞升高○出血（早期）○溶血：酶缺乏，膜缺陷，免疫性，微血管性（DIC、HUS、TTP、高血压、心脏疾病）

第二十六页，共61页。

血常规

贫血不伴WBC/PLT变化贫血伴WBC/PLT变化小/低大/高正性骨髓/出血检查网高网低网高网低网高网低异形形正异形形正异形形正异形形正形正形正地贫肺铁缺铁炎症网高巨幼甲低出血再障铅毒铁粒乳尿B6溶血纯红转铁MDSB1酶白血肝病膜恶瘤新儿免疫感染DIC中毒TTPHUS心病第二十七页，共61页。小细胞低色素性贫血的鉴别诊断疾病临床特征形态网红骨髓SITIBCTSSFFEP缺铁6月～2岁高发大小不等↓/N内铁↓↓↑↓↓↑有缺铁原因浅染扩大外铁↓地贫阳性家族史不等异形↑铁粒婴儿期起病靶形,HbF幼↑↑↓↑↑↓特殊面容电泳改变肝脾肿大炎症炎症或感染有时仅小↓/N感染↓↓↓↑↑SR/CRP↑细胞性象铁粒顽固贫血铁↓/N外铁↑幼剂治疗无效环状家族史铁粒幼第二十八页，共61页。疾病临床特征形态网红骨髓SITIBCTSSFFEP肺含发作苍白无力↑↓↑↓铁咳嗽，痰带血胸X线网点影痰/胃液含铁血黄素细胞铅中血铅↑嗜碱性↑铁粒不定↑↑↑毒长骨X线改变点彩幼转铁自幼贫血↓内铁↓↓↓↓↓蛋白肝脾轻大外铁↓缺乏铁剂无效铜缺脂溢性皮炎，皮肤毛发色素少，浅表静脉扩张，自发性肋乏贫骨、干骺端骨折，精神发育障碍。白细胞减少，血清铜蓝血蛋白下降第二十九页，共61页。溶血性贫血的鉴别☆类型◆急性、慢性溶血◆先天、获得性溶血◆血管内、血管外溶血第三十页，共61页。☆临床表现◆急性溶血：急性起病，全身不适，寒颤、高热、头疼、腰背四肢酸痛及腹痛,有时伴恶心、呕吐、腹泻，有些患者腹痛严重，有腹肌痉挛,甚似急腹症；同时出现贫血、黄疸、尿色棕红(血红蛋白尿)◆慢性溶血起病缓慢，主要表现为贫血、黄疸、肝脾肿大；胆结石及小腿溃汤在小儿较少见，慢性重度贫血常致骨骼异常。病程中可出现危象（急性溶血、再生障碍危象）☆溶血的实验室证据（见前）第三十一页，共61页。☆血管内溶血和血管外溶血的鉴别

血管内溶血血管外溶血病程急慢病因获得性溶血性贫血（如同先天性遗传性溶血性贫血种免疫性溶血、蚕豆病）（如性球形细胞增多症）溶血场所在血管内破坏红细胞在单核巨噬细胞系统中贫血程度++++/溶血危象时+++黄疸+~++++/溶血危象时明显肝脾肿大~+++++血红蛋白尿常见无第三十二页，共61页。◆血管内溶血

常见：免疫性溶血（AIHA、同种免疫），药物性，G6PD，HbH，HS,DIC

少见：PNH，HUS，TTP，肝豆状核变性，物理化学因素，败血症，感染（支原体、EB等）◆血管外溶血

常见：地贫（感染诱发血管内溶血，尤其HbH），异常血红蛋白病，HS，

少见：脾亢第三十三页，共61页。几个特殊临床问题※轻型地贫合并缺铁轻型地贫一般无输血，如喂养不当常合并缺铁，此时贫血可较明显，且HbA2不增高，易漏诊，纠正缺铁后HbA2升高。鉴别注意家族史，基因分析有助确诊。※球形红细胞不高的HS部分HS病人外周血和骨髓的红细胞未见球形红细胞，此时诊断注意：家族史，脾大明显，感染容易诱发溶血而加重贫血和脾大，脆性试验有助确诊第三十四页，共61页。※Coombs阴性的AIHA◆原因

试剂敏感性不够

试剂局限性，仅IgG，无IgM、IgA

红细胞洗涕不充分◆如何诊断

充分了解临床特征

排除其他溶血性疾病

诊断性治疗第三十五页，共61页。

缺铁性贫血研究的一些进展第三十六页，共61页。※缺铁发生率2000-2001年全国（15省市）7月-7岁调查儿童铁缺乏发生率年龄IDIDAID＋IDA7-12月44.720.565.21-3岁35.97.843.74-7岁26.53.530.07月-7岁32.57.840.3（中华儿科杂志2004，42：887-91）第三十七页，共61页。※铁代谢的一些问题◆茶对铁吸收的影响

MenmenL等对成人（954男1639女）研究结果显示：红、绿、草药茶与铁消耗无影响（EurJClinNutr,2007,61:1174-9）

HogenkampPS等对1605例成人研究显示：红茶与SF无关（男p＝0.059,女p＝0.49）与Hb无关（男p＝0.33,女p＝0.49）（BrJNutr,2008Feb14）第三十八页，共61页。◆海帕西定（Hepcidin）在铁代谢中的作用

Hepcidin是肝脏合成的一种小肽

作用：调节肠道铁的吸收、调节胎盘母-婴铁运转、巨噬细胞对铁从Hb的再循环、储存铁释放等通过与ferroportin结合及诱导其变性来抑制细胞外流（cellularefflux）

铁超负荷时Hepcidin合成增加，缺铁、缺氧时合成减少

（CurrOpinHematol.2004,11:251-4;AmJPhysiolGastrointestLiverphysiol,2006,290:199-203）第三十九页，共61页。◆孕妇SF与婴儿出生状况的关系（120例）孕妇SF与婴儿出生体重正相关（r＝0.430,p＜0.001）；与出生身高正相关（r＝0.430,p＜0.001）（FoodNutrBull,2007,28:419-25）◆哺乳期母亲补铁对纯母乳喂养婴儿铁影响82mg/d，69/82完成；对照63/86完成4月后：Hb、SI、SF均无差别（TurkJPediatr,2006,48:301-7）第四十页，共61页。※临床表现◆严重缺铁可致三少39岁、女，严重IDA→血象三少，IV铁剂后三少加重，继续后好转（JMedCaseReport,2007Des,1:175）◆IDA与缺血发作（ischemicstroke）12～38月婴幼儿158例发作组（15例）：8例IDA（53%）对照组（143例）：13例IDA（13%）比对照组高10倍（Pediatrics,2007,120:1053-7）第四十一页，共61页。※IDA与神经系统发育◆IDA与运动（motor）发育足月出生，9～12月婴儿77例，无急、慢性疾病：28IDA,28ID,21ISIDA/ID:与以下几项相关PeabodygrossmotorINFANIBstandingitemmotorquolityIDA:还与toyretvieval相关结论：铁状况与运动发育线性相关第四十二页，共61页。◆缺铁对认知的影响

全世界14个研究中除1个研究外，都显示：IDA的认知测试得分比正常低（WHO1998;JNutr,2001,131:649s-668s;SeminPediatrNeurol2006,13:158-65）

所有接受铁剂治疗的孩子从婴儿到青少年的随访都报道得分较低的结果（NutrRev2006,64:s34-s43）

Hb每下降10g/L，智商将下降1.7（WHO2004）

第四十三页，共61页。

有关缺铁和认知关系的研究6-24月IDA高发年龄缺铁和认知记忆的关系用事件相关电位（ERP）作为评价注意力和记忆力的手段以熟悉（面对母亲）刺激反应—注意力不熟悉（陌生人）刺激反应—记忆更新结果：IS组：9月龄时表现与年龄一致的发育模式IDA组：12月时才表现这种反应模式（Pediatrics2007,120:e336-345）第四十四页，共61页。

铁缺乏婴儿发生认知发育落后的机制○多年研究显示：几个神经系统发育重要过程（髓鞘形成、树突形成、突触形成、神经传递）都高度依赖含铁酶和血红蛋白（YoudimMBH1988）○近年研究显示：缺铁对髓鞘形成、神经解剖和神经递质功能都会产生短期或长期的影响，尤其在纹状体和海马区（NutrRev2006,64:s34-s43）第四十五页，共61页。○海马区在识别记忆中负责区分新的和熟悉的刺激IDA婴儿，这个区域受到影响最大○神经代谢（细胞色素C氧化酶的活性）减弱以及海马区树突结构的改变，与空间记忆作业和高度特异性背部海马区作业（如跟踪任务）的执行能力下降有关（PediatrRes2000,48:169-76;DevNeurosci2003,25:412-20BehavBrain2006,171:261-70）第四十六页，共61页。◆IDA脑血流速率的变化36例，6-36月，男27例，女9例Hb＜100g/L：23例Hb≥100g/L：13例测定end-diastolicvelocity(EDV)结果：前脑动脉：EDV无差异（P＝0.051）中脑动脉：EDV有差异（P＝0.016）后脑动脉：EDV、peak-systolicvelocity与Hb水平明显相关（JPediatrHematolOncol,2007,29:747-51）第四十七页，共61页。※铁代谢的检查可溶性转铁蛋白受体（sTfR）意义sTfR和骨髓铁状况比较sTfR骨髓铁例数Hb、MCV、MCHC正常正常49正常升高正常13轻度降低升高降低14降低（Pathology2007,Dec7,1:175）第四十八页，共61页。※治疗有关右旋糖酐铁（irondextran）全量注射（TDI，totalironinfusion）回顾214例TDI结果；效果：Hb升20g/L，Hct升5.3%副作用：恶心：2.2%头痛、呕吐、寒战、背痛:1.1%发热、腹泻：0.5%结论：有效、安全（IntJPract2008,62:413-5）第四十九页，共61页。

儿童70例（20例溃疡性结肠炎、50例克隆病）119次TDI的结果：效果：Hb升29g/L副作用：即时过敏反应：9%结论：对口服无效者，安全、有效（JPediatrGastroenterolMutr2002,34:286-290）第五十页，共61页。

地中海贫血诊治的一些进展第五十一页，共61页。※有关产前诊断◆植入前诊断：是国外常用方法，在胚胎2～8个细胞期分离出单个细胞进行检测◆脐带血穿刺：目前在国内较普遍使用，在B超引导下于妊中期17～32周经母腹抽取脐带静脉血检查◆母体外周血分离胎儿细胞，进行胎儿的DNA分析第五十二页，共61页。

◆母体血浆中胎儿DNA分析

母体血浆中存在胎儿血浆（3%~4%）

于孕11~17周期间抽10ml母血分离可得到胎儿DNA以供分析

采用肽核酸富集PCR方法（peptide-nuceicacid-meditedenrichedPCR）对41例进行检测，与绒毛DNA分析完全一致（Haematologica,2008May6）第五十三页，共61页。※诊断的一些问题◆家族史、籍贯、现病史、临床表现、血常规（Hb、MCV）、红细胞形态、网织球、地贫6项是临床诊断的基础◆分子生物学方法帮助诊断和产前诊断◆CD177表达增加，原是真性红细胞增多症的特征，现认为是骨髓造血增高的一个特征，包括轻、中