上海市临检中心 临床血液体液质量管理及新进展学习班课件 凝血检查风险管理-胡翊群

凝血检查风险管理上海交通大学医学院

胡翊群交流提纲1.凝血检查类型与影响因素（风险在哪里）2.凝血检查临床应用的的条件与价值（风险的真实性）3.凝血检查的全程管理（风险的防范）2/LaboratoryInvestigation

of

HemostasisFibrinolysis/PrimaryHemostasisSecondaryHemostasisTrinary

HemoBloodVesselsCoagulationFactorsPlateletsQualityQuantityD-Dimer;FDPACT;PT;PLTC;BoneMarrowBleedingTime;TourniquetTestAPTT;TCT;Factor

Assays;Fibrinogen;InhibitorScreenBleedingTime;Aggregometry;ClotRetraction/常用的血栓筛查试验血液凝固试验以枸橼酸盐抗凝的乏血小板血浆为检测样本PT体外模拟体内组APTT体外模拟体织因子引起的凝血的条件，反映凝血启动阶段FVII和共同凝血途径凝血因子（V、X、II和Fg）是否异常TT/Fib（Fg）是体内异常抗凝和直接测定Fg浓度功能的敏感指标内组织因子旁路激活凝血的部分条件，反映凝血因子XII、XI、IX和VIII是否异常4/PT（1）凝血因子

FVII,

FX,FV

and

prothrombin.

PT延长可发生在

<

30%凝血酶原,或其他相关因子<

10%.

肝病导致凝血蛋白合成能力一过性下降，或总合成能力在50%以下时

fibrinogen.

中度肝脏病变就可以导致

fibrinogen合成减少

ordysfibrinogenemia(发生获得性异常纤维蛋白血症).

lowfibrinogenlevelsbelow1g/L

可以导致凝血实验结果严重影响Other

factorsPRP

和

温度(冷血浆待测缩短)5/PT（2）

monitoring

oral

anticoagulant

therapy

(OAT)withvitaminKantagonists(各种血栓性疾病的二级预防)

screening

assay

for

hereditary

or

acquired

bleeding

disorders.

incase

of

suspected

bleeding

disorders(如VK缺陷，延长在INR2以上）.

inpatients

who

actuallybleed(如DIC，但主要用于评估DIC发展阶段，不作为诊断的主要依据).

screening

before

surgery（单纯正常或延长都不足以确定是否出血）.

coagulation

factor

assays

(FVII,

FX,

FV,FII)少见•

PT-based

assays

in

combinationwithfactor

deficientplasmas6/APTT（1）凝血因子

FVIII,

FIX,FXI,FXII,prekallikrein,

HMWK.

因子VIII和IX

<30

%即可延长，但其他因子只有10%到20%

prothrombin,

FV,FX.

minor

effectifonlyone

singlefactorreduced(单个因子缺陷影响小).

prolongation

ofAPTT

incaseof-increasedconsumption

ofcoagulation

factors,e.g.inDIC,post-surgery,

or-decreasedsynthesis,

e.g.oral

anticoagulant

therapy

(OAT),

liverdisease

fibrinogen.

almostnoeffectincaseofreduced

fibrinogen

ordysfibrinogenemia(与PT明显不同).

low

fibrinogen

levels

below

1g/Lmayaffectclotdetection(与PT相同)7/APTT（2）各类抑制物

inhibitors

against

asingle

coagulation

factor.

frequently

develop

inhemophiliacs,

directed

against

thedeficient

factor

lupus

anticoagulants

(LA).

prolongation

ofAPTT,

but

associated

with

thrombotictendency

fibrin(ogen)

degradation

products

(FDP).

interferwith

fibrinformation,

e.g.in

DIC,hypercoagulability,

thrombolytictherapyHypercoagulability（以APTT、PT均缩短和Fg增高同时存在为准）

Increased

activityofthecoagulation

system.

shortening

ofAPTT.

hypercoagulability

e.g.in

theearlyphaseofDIC,acutemyocardialinfarction,inflammation

duetoincreased

FVIII8/APTT（3）

monitoring

heparin

therapy(必须检测出≥0.5u/ml的抗Xa;对LMWH不敏感)

screening

assayforhereditary

oracquired

bleedingdisorders.

incase

ofsuspectedbleedingdisorders(如血友病A,B中型以上).

inpatientswho

actuallybleed(如DIC，但也是以分期价值为大).

screeningbefore

surgery.

coagulationfactorassays•

one-stage

APTT-based

assaysincombination

withfactor

deficient

plasmas

screening

forlupus

anticoagulants9/Fib（1）试剂(100NIHu/ml

in

9g/L的NaCl)和样本稀释度(1:10稀释后与试剂之比为2:1;检测的凝固时间必须在5~50secs)对肝素不敏感(≥0.8u/ml才有影响)对FDP不敏感(≥190μg/ml才有影响)FIB

Clauss

方法检测是对浓度和活性的联合检测,参考值在1.8~3.6g/L对于异常FIB的检测要结合免疫学方法10/Fib（2）评估Fg含量→DIC/原纤诊断→评估Fg结构功能→应急状态和肿瘤生长转移→动脉血栓独立危险因素→研究Fg三个肽链多态性改变的必要基础（如Fg-148、455、249、345、854、1420、1696等多态性）11/新型口服抗凝剂的相关术语Target-specificoralanticoagulants(TSOACs).

IIa.

Xa.

Note:FactorXIis

an

emerging

drugtarget•

FXI

anti-sense

oligonucleotide

for

the

prevention

of

venousthrombosis.

BüllerHR

et

al.NEngl

JMed

December

7,2014•

Factor

XIantisense

oligonucleotide

for

prevention

ofvenous

thrombosis.

ASH2014

Late

Breaking

AbstractLBA-1Directoralanticoagulants(DOACs)Non-vitamin

K

oral

anticoagulants(NOACs)New

oralanticoagulants(NOACs)Direct

Thrombin

InhibitorsDabigatran

etexilate

Oral

dosing.

Dabigatran

etexilate

absorbed

from

GI

tract.

Transforms

toactivedabigatran

Future–

replace

warfarin.

Widertherapeutic

range.

Acceptable

bleedingrisk.

LittleornolabmonitoringDirect

Thrombin

InhibitorsEffect

on

Laboratory

Testing

Inhibit

thrombinand

will

prolong

allclot-based

assays–

PT,

PTT,TT,

FIB,

factor

assays,

clottablePCandPS

Inhibit

chromogenicantithrombin

assayIndirectInhibitors:Catalytic(Require

AT)DirectInhibitors:••ReversibleAT

notneededXIIXIPKHMWKDiXaXaVaUFH,LMWH,Fonda…Rivaroxaban,

Apixaban,Edoxaban:

OralATDTIsThrombinArgatroban:

InjectedDabigatran

Et.:OralFibrinogen,andClotMonitoring

DOACs*DabigatranApixaban

andRivaroxabanPT

(%)APTTTTFgNormal*NormalNormalorFII,FV,

FVII,FXFVIII,FIX,FXI,FXIIdRVVTFalse

PositivesFalse

PositivesNormal(Disturbedwith

Anti-Xareagents)Normal(Disturbedwith

Anti-Xareagents)AT

chomo.PC

chromo.PSfonction.rPCaNormalNormalPossible

false

negativePossible

false

negative*Directanti-Xmay

affect

some

TT

reagents

whichare

mixturestodetect

anti-II

&anti-X

activity.**Dabigatran

:Ryn

Thromb

Haemost

2010,

DouxfilsThromb

Haemost

201216TSOAC:

FDAapproval

statusRivaroxabanConditionDabigatranApixabanEdoxabanPhaseIIIcompletedHipreplacementKneereplacement--PhaseIIIcompletedStrokeprevention

inAFPhaseIIIcompletedVenousthrombosisAcutePhaseIIIcompletedExtendedtreatmentWhen

islaboratory

monitoringindicated?

Bleeding

Prepare

for

surgery

Kidney

and/or

liver

failure

Elderly

Potentialdrug

interaction

Thrombosis

ontherapy

Monitor

adherence

Extremesofbodyweight关注点Isahighdruglevelpresent?.

BleedingIsthedrug

presentintypicalon-therapyrange?.

Risk

ofdrugaccumulation.

Potentialdrug

interaction.

Breakthroughthrombosis.

DrugcomplianceIsthereoff-set

of

drugactivity?.

Pre-operativeMonitoring

DOACsINR

isnot

recommended

tomonitor

Direct

Oral

FXaInhibitors*APTTis

not

recommendedto

monitor

Direct

ThrombinInhibitors***Rivaroxaban

:

Gerotziafas

ThrombRes

2012,

Samama

ThrombHaemost

2010**Dabigatran

:Ryn

Thromb

Haemost

2010,

Douxfils

Thromb

Haemost

2012.HYPHENBioMed

S.A.S.・

155rued’Eragny

95000

Neuville-sur-Oise

France

・

Tél.+33

(0)1

34406510

・Monitoring

DOACsGlobal

Tests

are

notsuitable.

No

linearity.

Limitedmeasurementwindow.

Interference

of«plasma

factors

».

Difficult

toExtract***«optimise»***

‘prise

encharge

d’un

patient

traité

parun

patient

traité

parDabigatran

ouRivaroxaban,

aulongcours

présentant

une

hemorragie

ou

nécessitant

une

chirurgieurgente’

Version1.0,27_11_2012.

http://eurekapro.fr/accueil.21NewAnticoagulant

therapeuticsNoroutine

testing

required,but

itmay

beusefulin….o

case

ofoverdosage

or

emergency

surgerysituationo

situationwithadditionalrisk

factorsNoknown

antidote

forDabigatran,

Rivaroxaban

or

ApixabanSpecific

Assays

are

required:.

DTIs:

Anti-IIa

“optimized”

(clottingor

Chromogenic)..

DiXaIs:

Anti-Xa(Anti-Xa

methods

for

LMWH,

orspecific

assays).Specific

Calibration

andQuality

Control

:.

Requiresacalibration

curveof

thespecific

of

theanticoagulant

(inplasma)..

Also

requires

specific

qualitycontrolsFrom

CAP

Today201From

CAP

Today

MaTSOAC

characteristicsCharacteristicsTargetDabigatranRivaroxabanXaApixabanXaIIa7%BioavailabilityTimetopeak60–

80%80%1–

3hours2–

4hours7–

17hours6–

9hours12–

13hours1–

3hours8–

14hoursHalflifeSingledose7–

9hoursMultipledoses

7–

17hoursElderly

singledoseClearance80%

renalEsterase60%

renal(33%

active);33%

biliary25%

renal;

75%biliaryMetabolismCYP3A4CYP3A4P-glycoprotein

P-glycoprotein

P-glycoprotein184

/90

274

/30

129

/50Cmax/Cmin

(ng/mL)常用的血栓筛查试验非凝固试验检测样本的多样性和体内体外试验相结合PAgT评价血小板功能和血小板活性的常用和比较可靠的试验FDP/DDimerBT评估血管与血小板的协同止血作用评估体内是否伴随凝血酶生成的纤维蛋白溶解活性26/BT（1）27/BT（2）

Surgicut

instead

oflancet.Apply

40mmHgbloodpressure.Take

blood

every30sec.Normal

range:

2-8

min28/出血时间（3）

In

vivo

test

Both

platelet

adhesion

andaggregation

Prolonged

with

vascularandcollagenabnormalities

Procedure

standardizedcutforearm

40

mm

Hg

pressure(blood

pressure

cuff)used

to

provideconstant

hemostaticstress

Reference

range:

generally3-

9minutes29分析后问题关注：结果的报

出血时间（4）30血小板聚集试验PAgTMechanism

ofPl.aggregationCollagenThrombinPlateletserotaninAdrenalinrelease

ADPPl.poolCa++Pl.aggregation31/33/34/Platelet

Function

Inhibitors

Aspirin

Ticlopidine

–

Ticlid（抑制血小板聚集）

Clopidogrel

–

Plavix（波立维，ADP受体拮抗剂）

Dipyridamole

–

Persantine（潘生丁，环氧化酶阻断）

Abciximab

–

Reopro（阿昔单抗，GPIIbIIIa受体拮抗剂）

Tirofiban–

Aggrastat（替罗非班）vWF有什么作用vWF的改变对人体的影响正常的VWF水平变化vWF水平与血型和种族有关，相比于O型血的人，A型和B型人水平较高（O型与蛋白糖基化水平较低有关，vWF在O型血人中低糖基化，而切割vWF的蛋白酶ADAMTS-13水平在O型血人中较高），非洲黑人后裔vWF水平较高加索人高。非洲非O型血黑人vWF正常范围几乎覆盖了O型的高加索人群，其他血型仅有较小的相关性。也就是说，vWF基因正常的遗传变异单核苷酸多态性也影响vWF水平，部分影响蛋白水解的易感性。血型

例数

vWF:Ag,

范围，±

2

SD平均值%OA456

74.6340

105.9196

116.9109

123.335.6-157.048.0-233.956.8-241.063.8-238.2BAB血型和种族在123例正常女性的平均因子水平中的影响（来自

Miller

etalia,

J

ThrombHaemost,

2003;1:2191.)vWF和FⅧ可以受到各种因素影响而升高（1）高强度运动或紧张导致肾上腺素释；（2）炎症反应；（3）严重肝病；（4）甲亢时释放高水平甲状腺激素；（5）妊娠时较高水平雌激素和孕激素。为何要开展vWF检测

Sadler博士估计人群中0.4%有出血症状，vWF水平较低，部分存在家族史。人群筛查出血症状和低vWF水平可能使这种遗传性疾病的发病率过高。在某个特定的中心进行研究，根据出血症状得出的发病率约为23-113/1,000,000。vWF水平的适度下降被认为是导致适度出血的危险因素。动脉血栓问题中65%vWF水平升高，vWF升高中26%伴血栓问题。

Sadler博士希望将vWF水平作为疾病的危险因素，而不是作为疾病诊断本身。42/出血时间是诊断试验

出血时间（BT）不敏感也不特异，在60%的vWF减少情况下,出血时间可延长。但无临床表现或检测方法不规范的还是会遗漏。现在也正在寻找更多敏感和客观的检测方法，二十世纪80至90年代，开始通过对vWF抗原水平和活性的直接检测。瑞斯托霉素辅因子活性vWF:RCo

是最有效和最关键的实验凝血系统和纤溶系统的激活t-PAPIC

（纤溶系统激活标记）纤溶酶原纤溶酶α2PITAT

（凝血系统激活标记）TF

+VIIa凝血酶（组织因子）FDP（D-二聚体）血块（含纤维蛋白）AT血管内皮细胞TAT：凝血酶-抗凝血酶复合物PIC：纤溶酶-α2PI

复合物FDP：纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物x：表示抑制作用D-二聚体：纤维蛋白（血块）降解产物的最小单位凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）VaPL,Ca2+凝血酶抗凝血酶（AT）：TAT肝素辅因子II（HCII）血栓调节蛋白（TM）吸附于纤维蛋白凝血酶原F1+2FpA纤维蛋白原纤维蛋白①血浆半衰期TAT：3-15分钟X：表示抑制作用

TAT是凝血酶与其主要抑制剂——抗凝血酶按1︰1比例结合形成的复合物。

TAT可用于评估体内凝血系统的激活情况。纤溶系统激活相关的标记组织纤溶酶原激活物（t-PA）纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）纤溶酶-α2PI

复合物（PIC）纤溶酶原纤溶酶α

-纤溶酶抑制剂（α

-PI）22纤维蛋白原纤维蛋白FDP和D-二聚体PIC：纤溶酶和α2-纤溶酶抑制剂按1︰1

的比例结合形成的复合物。FDP和D-二聚体：在纤溶酶作用下，纤维蛋白原和纤维蛋白的降解产物x：表示抑制作用49/血管内皮损伤相关的标志物Plgt-PANOPGl2纤溶酶FDPVIIIaVa（D-二聚体）TFPIATPC

APC肝素样物质血块TTMTM：血栓调节蛋白PC：

蛋白Ct-PA：组织纤溶酶原激活物NO：一氧化氮PGI2：前列环素T：凝血酶APC：活化蛋白CPlg：纤溶酶原AT：抗凝血酶TFPI：组织因子途径抑制物x：表明失活血栓调节蛋白(TM)血栓调节蛋白抗凝血作用抗炎作用凝集素域Va,VIIIa失活纤维蛋白原纤维蛋白蛋白S活化蛋白C（APC）抗炎作用抗炎作用凝血酶蛋白C血管内皮细胞x:表示抑制作用活化标志物名称来源活化的血小板作用评估Pf4,betaTG,Pmp,CD41,CD42,CD62,CD63,TXA2代谢产物可检测，易受干扰代谢物质，促进血栓TM,CD39,CD40,vWF

内皮细胞受损，炎性反应，

可检测不稳促进血栓

定F1+2,TATFPA,FM凝血酶生成凝血酶生成速度

可检测，较稳和量

定纤维蛋白形成可干扰凝血反应

检测困难可干扰凝血反应

缺乏特异性FDP,DD,Bbeta15~42

纤维蛋白（原）降解PIC,tPA-CPCP纤溶酶生成，纤溶活化PC片段激活纤溶系统PC活化可检测高成本检测C4b-PS结合型PS炎性反应可检测，不确定52/TAT说明浓度说明正常4

ng/mL>1）DIC，DIC前期状态2）深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE）3）某些心房颤动，与二尖瓣狭窄相关的心房颤动4）其他凝血系统激活状态4ng/mL≦*如果结果与临床不符，请确认采集血液时是否发生错误。PIC说明浓度说明正常0.8μg/mL

>0.8μg/mL

≦1）DIC,

DIC前期状态2）深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE）3）在溶栓治疗的给药过程中（t-PA，尿激酶）4）其他凝血系统激活状态TM说明浓度3.8–13.3TU/mL

正常13.3TU/mL≦

1）自身免疫性疾病说明某些系统性红斑狼疮（SLE）2）DIC3）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）4）血管内皮损伤*TM增加不单是为了应对内皮损伤，也是为了应对肾功能恶化。因此，如果TM值过高，则应首先检查是否起因于肾功能障碍。tPAI･C说明浓度说明M：17.0

ng/mL>F：10.5

ng/mL>正常M：17.0

ng/mL>

1）DICF：10.5

ng/mL≦

2）血管内皮损伤3）各种动脉和静脉血栓形成（DVT、急性心肌梗死等）交流提纲1.凝血检查类型与影响因素（风险在哪里）2.凝血检查临床应用的的条件与价值（风险的真实性）3.凝血检查的全程管理（风险的防范）57/血栓性疾病的流行病学数据

根据国际血栓与止血学会提供的资料显示：.

美国，每年有10~30万人死于静脉血栓，相关住院人数超过50万.

欧洲，每年有50万人死于静脉血栓，超过

艾滋病、乳腺癌和前列腺癌、高速公路交通事故死亡人数之和血栓性疾病的流行病学数据•

世界人口死亡原因分析(WHO

statistics)•

血栓是全球前三位的致死性心血管疾病——心肌梗死、脑卒中和静脉血栓栓塞症的共同发病机制。全球首位死因24.5%血栓性疾病14.2%12.5%感染癌症意外事故肺部疾病艾滋病9.0%6.3%5.1%51015202530•

血栓形成是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死或致残的直接原因，没有血栓就没有心血管病！•

血栓性疾病中，静脉血栓占70％左右，动脉血栓占30％左右。•

尸解资料显示，静脉血栓的发生率比动脉血栓高4倍，但只有11%～15%被生前临床诊断。大多数静脉血栓没有症状，易被漏诊、误诊。血栓疾病在临床发生的普偏性

骨科：大手术是有明确的预防指征；其他的骨科手术，可能合并多种深静脉血栓形成危险因素，要及时进行筛查和VTE风险评估；大部分创伤骨科的患者在深静脉血栓形成时可能没有典型症状

呼吸科：肺血栓栓塞症已成为重要的医疗保健问题，致死率高，预防大于治疗

心血管内科：动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病；相对动脉粥样硬化血栓形成，心血管患者的静脉血栓风险更容易被忽视

血管外科：肩负着准确诊断深静脉血栓形成的重任

妇产科：患者常常合并有更多的血栓危险因素，包括激素治疗和应用口服避孕药，以及妊娠及产褥期状态

普外科：开腹和盆腔手术本身就是VTE的高危因素，另外由于患者长时间卧床或合并肿瘤等其他危险因素，更加剧了深静脉血栓形成的风险。国际报道的手术血栓问题:Absolute

risk

of

DVT

inhospitalized

patientsGeneral

Surgery15-40%Major

gynecologic（妇科）

surgery

15-40%Major

urologic（泌尿）

surgeryNeurosurgery（神经外科）Hipor

Knee

surgery（大关节）Spinalcord

surgery（脊柱）15-40%15-40%40-60%60-80%Critical

care

patients（危重病人）

10-80%Geerts

WH,

PineoGF,

HeitJA,

Bergqvist

D,LassenMR,

Colwell

CW,

RayJG.

Preventionof

venousthromboembolism:

theSeventhACCP

Conference

onAntithrombotic

andThrombolytic

Therapy.

Chest.

2004Sep;126(3

Suppl):338S-400Shttp://www.shsm6u2./术后血栓形成的诊断History(病史)Physical

Examination(检体)15%15%SpecialInvestigations(实验和影像)

25%Autopsy(尸体检剖)GOK.(不知原因)40%5%http://www.shsm6u3./中国的血栓问题

中国脑卒中发病率一般而言是美国的2倍，年死亡数在200万左右，是中国死亡原因的第一位。

动脉粥样硬化、高血压病动脉改变、风心病、心源性栓塞、动脉炎、血液病、代谢病、药物反应、肿瘤、结缔组织病等，可导致或伴发脑部血管狭窄、闭塞，可使脑局部缺血或因血管的破裂而出血引发脑卒中。

成人易栓症的发病率据不完全统计在180/100000左右，除先天性遗传性凝血抗凝蛋白异常或缺陷外，还存在不少获得性易栓症。64中国的血栓问题

外科相关血栓问题，总体发生率在2%左右，需要抗栓处理的至少在20%

内科血栓问题已变得越来越重要，不仅心源性问题大量存在，血管粥样硬化等动脉问题已达到十分严重的程度，所谓“得动脉者的天下”已成为血管学科的箴言

国际上认为，VTE每年发生率在10/00，其中60%发生在与住院有关的患者；而住院患者中每年发生血栓事件的有3%65血栓止血检测在血栓处理中的定位•

溶栓：DD,Fg,PLT,GTT•

降纤（ancrod）、抗血小板、抗凝：治疗监测DD,FDP,Fg,APTT,PT,AT,PLT,GTT,VII,vWF•

导致发病的直接因素：APCR,FII20210,PAI-1,AT,PC,PS,APS•

可干预的因素：血小板血栓和高凝状态，GTT/OT,LT，凝血蛋白病因与诊断二级预防•

诊断与排除：上述因素以及DD•

highly

correlatedwithstroke(P<0.001）：胶质细胞活化的标志物（S100beta），2炎症标志物（基质金属蛋白酶和血管细胞粘附分子），和血栓形成的1个标记（血管性假血友病因子）。当结果水平设置一个截止P

=0.1，logistic

modelprovidedasensitivityandspecificity

of90%

for

predicting

stroke.•

1级预防、2级预防：抗血小板和抗凝、3级预防：快速评估与及时再灌注（85%缺血性）目前认同的血栓止血检测•

血小板：PLT,OT,P-Selectin•

血管：vWF，CD40血小板与血管•

凝血活性：Fg,FII,FVII,FVIII•

凝血标志物：GTT,APS,APTT,PT凝血蛋白血栓调节•

抗凝活性：AT,APCR,PC,PS•

纤溶活性：LT,PLG,PAI-1,FDP血栓与疾病妇产科骨科血管外科创伤外科介入科普通外科神经外科血栓动脉及静脉外科和内科呼吸科泌尿外科神经科心脏科心胸外科ICU内分泌肿瘤科血液科儿科肾病科老年科69/血栓形成的机制与影响因素

血管因素在血栓形成中的作用

血小板在血栓形成中的作用

白细胞在血栓形成中的作用

红细胞在血栓形成中的作用

凝血因子在血栓形成中的作用

抗凝因子在血栓形成中的作用

纤溶系统在血栓形成中的作用

血浆脂蛋白在血栓形成中的作用

感染/炎症在血栓形成中的作用

粘附分子与血栓形成

血液流变学的改变在血栓形成中的作用70/2014年10月13日，为首个世界血栓日凝血系统激活的标记物Xa凝血酶-抗凝血酶复合物

（TAT）（15分钟）凝血酶原（Ⅱ）凝血酶原片段

1+2（F1+2）凝血酶抗凝血酶（AT）（45分钟）纤维蛋白原等纤维蛋白原（Fbg）纤维蛋白单体可溶性纤维蛋白（SF）（8小时）纤维蛋白肽A（FPA）XIIIa稳定的纤维蛋白纤溶酶D-二聚体（DD）（6小时）TAT：凝血酶与抗凝血酶按1︰1比例结合形成的复合物F1+2：当凝血酶原转变为凝血酶时释放出的已激活凝血酶原片段。反映凝血酶生成的量SF：当纤维蛋白原在凝血酶的作用下转变成纤维蛋白单体时，形成了粘附于纤维蛋白原的纤维蛋白单体-纤维蛋白原复合物。作为凝血过程中纤维蛋白原在凝血酶的作用下发生裂解的证据。x：表示抑制作用纤溶酶-α2抗纤溶酶抑制剂复合物（PIC）t-PAPAI-1

t-PA/PAI-1复合物：tPAIC（大约30分钟）纤溶酶原纤溶酶α2-PI纤溶酶-α2PI

复合物：PIC血浆半衰期纤维蛋白纤维蛋白原FDP（D-二聚体）PIC：大约6小时t-PA:

大约5分钟x：表示抑制作用

PIC

是纤溶酶粘附于其主要抑制剂——

α

-纤溶酶抑制剂（α

-PI）按1

︰

1比例结22合形成的复合物。

PIC

可用于评估体内纤溶系统的激活情况。ISTHDIC诊断标准中实验室检查指标（2009）日本DIC诊断标准中实验室检查指标2014年最新的DIC诊断项目中增加了TAT纤维蛋白原PT比值AT百分比思考

联合检测价值高于单独检测（除TM外）

连续监测价值高于随意性检测

要结合体内血液中的常态分布和代谢，分析结果（如tPA常量的20%与PAI-1结合是因为仅一部分在血液中，PI仅10%可与PL结合，是因为要保证相当的纤溶活性）

升高水平可能反映不同的疾病或病理生理反应意如Moderatefibrinolysis

wasdefined

asPAPlevel

1.5to20μg/mlandseverehyperfibrinolysis

asPAPlevel

morethan20μg/ml.Severe

hyperfibrinolysis

was

observed

in10%

ofpatientsandassociated

with

increased

injuryseverity,greatertransfusions,fewerventilator

andhigher

mortality.Plasmin-!antiplasmin

levelwas

directly

correlatedwith

tPA

level

andinversely

correlated

withPAI-1level.76/思考

半衰期既是即刻体内变化的表现，但也容易受干扰，尤其是代谢干扰，如TAT就不如F1+2稳定，在不少RCT研究中（抗精神病治疗和膝关节置换等），TAT做不出，F1+2可以完成

总体上是对血栓形成的重要标志，但慢性或陈旧性血栓还是不够敏感或数据不多（如慢性PE不如FPA）

在自身免疫性疾病中可能有很好的应用价值（TM和IL6）77/交流提纲1.凝血检查类型与影响因素（风险在哪里）2.凝血检查临床应用的的条件与价值（风险的真实性）3.凝血检查的全程管理（风险的防范）78/凝血病人安全是一个全球性问题18.016.014.012.010.08.0美国

3.7%澳大利亚

16.6%英格兰

10.8%丹麦

9%6.0新西兰12.9%加拿大

7.5%日本11%4.02.00.0%

of

acute

admissions患者医疗差错发生的百分比病人安全

是我们每项工作的宗旨BT/PAgT监测不利的抗血小板治疗80/新型治疗的疏忽

1986

年

Sharma

首

次

将

SK

和PGE

联合应用治疗急性心肌梗1塞，发现联用SK

和PGE

的冠1脉复通率明显提高，所需SK剂量仅为原来的1/4。

1989年Uaughan发现将t-PA与PGE1联合应用能加速兔静脉血栓的溶解。

2006年我们的研究发现，将PGE

和UK联合应用治疗急性下1肢深静脉血栓形成，PGE

能够1加速UK的溶栓作用，且UK的剂量仅为原来的1/2。81/新型治疗的疏忽（续）

将

PGE1100ug

加

入

N·S

前列腺素（PG）是一组含有一个五碳环和二个侧键的二十碳不饱和脂肪酸，前列腺素E1是其中的一种。20ml中缓慢静注，然后将UK10—20万IU加NS

20ml缓慢静注，每天2次。

PGE1的副作用：肢体胀痛，发热，发红及搔痒的感觉，无需特殊处理。

PGE1是一种强烈的血管扩张剂和血小板聚集抑制剂，当它和溶栓药物联合应用时，可加速后者的溶栓作用。

PAgT缺位82/FDP/DDimer（1）

FDPsFDP实验测定纤维蛋白(原)总体降解产物预示血管内外大量伴或不伴有凝固活化的纤溶发生

D-Dimer

D-Dimer

实验测定交联纤维蛋白降解产物预示由凝固信息诱使的继发性或反应性纤溶83/FDP/DDimer（2）>0.7.

胶乳凝集方法.

免疫渗率试验.

自身红细胞凝集试验.

ELISA分析法0.60.5.

全自动乳胶增强型免疫分析法0.10

陈旧性血栓

血栓的大小

纤溶的速度

纤维蛋白的形成部位DVT

neg.DVT

pos.84/纤维蛋白原降解产物

VSD-二聚体应用FDPs

纤溶发展的阶段•

外科手术使器官陷于纤溶酶原活化的高风险

(胰腺，肺，子宫)••手术导管体外循环组织损伤与炎性反应D-Dimer

继发的纤溶••深静脉血栓

(DVT)和肺栓塞(PE)弥散性血管内凝血

(DIC)和凝血因子消耗(与脓血症，肿瘤，烧伤，先兆子痫等相关）纤溶治疗•8585/Fibrinolysis

FunctionsNeurology

(brain)FertilityMalignancy(metastasis)FIBRINOLYSISCellRemodellingThrombosis86/不同类型DIC诊断的关键指标和鉴别诊断的关键

同比例上升的诊断价值远高于

血栓性疾病诊断的多种辅助检单独使用查和金标准都有可能存在缺陷

敏感的纤溶组织器官诊断需要CUT-OFF值的4倍，严重感染可提高2-4倍，创伤、灼伤、肿瘤、放化疗可提高2-5倍

远心端的病变，感染和血栓容易混淆

自身免疫病可提高1倍87/不同类型DIC诊断的关键指标和鉴别诊断的关键（续）

CVT辅助诊断目前常用：X线平片、CT扫描、磁共振成像、磁共振静脉造影

(MRV)、DSA、脑CT静脉血管造影(CTV)

及核医学方法。CVT的误诊及漏诊

临床方面：对CVT的认识尚需提高

影像方面：各种检查均有其局限性（包括金标准DSA）88/血浆D-二聚体敏感性高:

92%-100%低于

500ug/ml，可基本除外急性PTE注意假阴性结果特异性低：老年、孕妇、外周血管疾病、肿瘤和感染性疾病（补充PC、PS等）疗效判断及新旧血栓判断指标89/血栓试验的整合检测以二期血栓形成能力检测为例全面了解凝血酶生成的二期止血到纤维蛋白溶解启动的血栓演变过程口服抗凝/术前准备肝素抗凝/术前准备异常抗凝/术前准备急性反应/术前准备DIC诊断/溶栓治疗PTAPTTTTFib/FgFDP/DDAT/PCDIC诊断/炎性反应90/外科部位感染

(SSI)美國疾病管制中心

(CDC)

1992年定義

外科部位感染(SSI)可分成『切口處之外科部位感染』(incisional

SSI)及『器官/腔室之外科部位感染』(organ/spaceSSI)。

A‧表淺切口之外科部位感染(superficial

incisional

SSI)：.

a‧切口部位之感染發生在手術後三十天內。.

b‧其範圍包括皮膚、皮下組織之切口。

B‧深部切口之外科部位感染(deep

incisional

SSI)：.

a‧如果沒有植入物時，感染發生在手術後三十天內；有植入物時，則感染發生在手術後一年內.

b‧感染與該手術有關。.

C‧感染範圍包括深部軟組織(如肌膜、肌肉層)，之切口。92/器官/

腔室之外科部位之感染(organ/space

SSI)

任何(切口除外)經由外科手術打開或者處理過之身體結構。

具有下列條件：.

a‧如果沒有植入物時，感染發生在手術後三十天內；有植入物時，則感染發生在手術後一年內；.

b‧感染與該手術有關。.

c‧感染範圍包括了任何(切口除外)經由外科手術打開或者處理過的身體結構。93/Current

Concerns

inSurgicalInfection

Surgical

infection.

Most

common

operativecomplication.

Most

frequent

nosocomialinfection(院内感染)

Complacent

attitude

ofasurgeon(外科医生的策略).

Potentantibiotics.

Management

inICU.

Shorter

inpatientstay94/结肠肿瘤手术发生血栓危险的原因Injurytoother

organs

such

asblood

vessels,the

ureter(carriesurine

fromthekidney

tothe

bladder),

andthe

urinary

bladder损伤血管、输尿管和膀胱等。Blood

clotinthe

veinsof

thelegorthe

lung容易发生血栓的肺和下肢静脉Spread

of

cancerand

obstruction

ofthebowel肠梗阻和肿瘤播散95/产科病例

This34y/o

woman,

G4P1AA2,

AP32+wks,

准备

2006-10-7因高度怀疑

胎盘粘连而行剖宫术

该产妇曾在11年前因巨大儿行剖宫术

本次怀孕曾有多次产前出血,作保胎处理,经B超发现为胎盘粘连和前置可能

Beforeoperation,

Hbis9.9,no

thrombocytopenia

andPT,PTTareWNL.96/产科病例处理

Possibilityof

perioperative

coagulation

disorders

such

as

DICmustbe

concerned

although

DIC

ismore

often

during

emergenthysterectomy.整个围产期防止和监测DIC发生的可能

If

possible,

the

epidural

catheter

should

be

removed

after

thepatient’s

coagulation

status

isnormal

or

back

to

baseline.产程中,必须在凝血指标完全恢复后才能去除硬膜外导管

Massive

transfusion

can

cause

dilutionalthrombocytopenia

andcoagulopathy,

which

can

be

treated

with

appropriate

bloodcomponent

(FFP,

Plt).特殊的产中产后出血,可以使用血液制品.

Autologous

blood

donation

(500~1000ml

pre-op)

can

decrease

bloodtransfusion

rate

inhigh

risk

ofpaturients.

Erythropoietion

maybeadministered

to

pregnant

patients

to

compensate

for

loss

ofblood

byautologous

blooddonation.已发生或高度危险发生DIC的可以准备自身输血.97/现代老年问题健康评估路线图Example:

Frailty(脆弱的表现)

inolder

adults:determining

what

itis,whatcausesit,

riskandopportunitiesfor

intervention(发现问题后的干预):.

Multidisciplinary

questions(多因素原因),.

Multidisciplinary

researchwillanswer(多方面寻求突破).

Agingresearch

andtraining:inherentlysuitedtoroadmap(特有的老年问题解决途径)98/研究线路图-

2005Molecular&GeneticPhysiologySyndromeWeaknessWeight

lossSlowedperformanceExhaustionLowactivityOutcomesFallsIL-6,

CRP?Factor

VIIIDisabilityDependencyDeathD-DimerGlucoseintoleranceIGF-1,DHEA-SCortisolFried,et

al.,

Gerontology

2001Walston,

etal.,

ArchivesofIM2002Leng,

etal.,

JAGS

2002DiseaseLeng,

etal.,

Aging200499/实验室要求的补充血栓试验（1）《无法涉及的血栓因素》vWF和FXIII术前准备中BT的缺位术前准备中四项筛查试验的盲点药物和年龄对血栓因素和成分的干扰100/实验室要求的补充血栓试验（2）《血栓试验检测敏感性和特异性的不足》PT、APTT不同步—分别针对敏感因素进行PT、APTTT同步—针对异常抗凝，以TT为准FDP、DD不一致—以定量为准FDP、DD与临床不一致—以定量进行的实验室为准Fib/Fg浓度低于1g/L—凝固试验仅做参考101/DIC实验室检查分类试验室检查分类简表凝血激活试验（I类试验）纤溶激活试验（II类试验）抑制因子消耗试验（III类试验）器官损害或衰竭试验（IV类试验）凝血酶原片段F1

D-D二聚体升高

AT－III降低＋2升高

FDP升高

α2抗纤溶酶降低纤维蛋白肽A升

纤维蛋白溶解酶

肝素辅因子II降低LDH升高肌苷升高PH下降动脉血氧饱和度降低高升高纤溶酶－抗纤溶蛋白C及蛋白S降低TAT复合物升高TAT升高D－D二聚体升高酶（PAP）升高

PAP复合物升高可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白

单体升高单体升高I、II、III类试验中各一项异常，IV类至少两项异常可以诊断DIC。102/筛查试验缺位和缺少进一步检测

右上图是APTT和PT正常下(无对照)Fg和TT的缺位.患者在术后12天后的出血

右下图是APTT、PT、TT、Fg检测无异常情况下，在感染的第4天APTT单独延长后未引起重视，出现的口腔出血到血泡，最终可导致脑出血。必要时必须增加凝血因子检测103/检测抗体制备与要求DDU(190KD)FEU(340KD)104104检测抗体制备与要求D-二聚体的报告单位通常包括纤维蛋白原等量单位（FEU）和D-二聚体单位（DDU）两种形式。FEU是将D-二聚体的量用降解前纤维蛋白原分子的量来表达，因此，用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的1.7倍。在D-二聚体报告方式中还包括ng/mL、ug/mL和mg/L等形式，通常应该直接采用制造商提供的单位，不建议进行形式和量纲的转换——摘自《D二聚体国家标准》105检测抗体制备与要求H59pDD定量检测对VTE的排除性诊断的应用指南国家DD检测试剂的质量要求106检测抗体制备与要求

没有一个简单的实验可以诊断血栓,DD的关键被认为是对VTE和PE的排除

由于各种情况都会出现DD增高,所以不再强调参考范围,而是CUTOFF值的确定

联合检测和连续检测被认为是对微血管血栓存在的重要证据107INNOVANCE

DDIMER的优势明确0.5mg/L(FEU)作为CUTOOF值被FDA,EHA,ICTH和日本病理学会接受循证医学证实其VTE和PE的排除性诊断价值在抗凝治疗停止后发生的VTE诊断中有意义108DVT调整策略77DVT调整策略78DVT的临床评估临床表现分值带瘤生存(治疗的前6个月或最初缓解期)麻痹,轻瘫或下肢石膏固定111绝对卧床3天以上或2级以上手术的12周内深静脉系统压痛下肢肿胀11腓肠肌3cm以上或胫骨粗隆下10cm以上肿胀下肢明显的凹陷性水肿1111浅表侧枝静脉症状(非静脉曲张)曾有DVT病史111PE调整策略81PE调整策略82PE的临床评估临床表现分值具有DVT临床症状(至少存在下肢肿胀和触痛)

3已考虑或准备考虑PE诊断心律超过100次/min卧床或术后4周内1曾有DVT或PE病史咯血恶性肿瘤(治疗中,治疗或缓解前6个月)1114D-Dimer试验的临床价值对一组560例孕妇的全程追踪调查发现，怀孕初期无蛋白尿无水肿无高血压的孕妇，其DD水平为平均171ng/ml，第二阶段为203ng/ml,第三阶段为254ng/ml。若出现上述三种症状中任何一项或多项，DD水平也会随孕龄增加，分别为212，291和377。83D-Dimer试验的临床价值低水平DIC往往是低水平DD，文献综合210例慢性DIC实验数据显示，DD99%在198ng/ml到506ng/ml之间，典型DIC的综合文献研究发现409例的DD水平在236ng/ml—1950ng/ml之间，急性DIC综合文献不足，初步可发现底部抬升更明显，大约在450ng/ml以上。且都随病情进展而升高。Leitner等(2010-7/8)PE合并DIC若用DD高于正常值诊断率为19%,超3倍为4%8