ICH指南指导原则Q11原料药开发和生产

QQ11

原料药开发和生产Q目录2.XXXXXX• 本指导原则描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也为通用技术文档（CTD）模块

3中的

3.2.S.2.2

部分至

3.2.S.2.6

部分（ICH-M4Q）所需提交的信息提供指导。3.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（名称，生产商）3.2.S.2.3

物料控制（名称，生产商）3.2.S.2.4

关键步骤和中间体的控制（名称，生产商）3.2.S.2.5

工艺验证和/或评价（名称，生产商）3.2.S.2.6

生产工艺的开发（名称，生产商）1.Q11指导原则概述2.XXXXXX1.Q11指导原则概述ICHQ11ICHQ8ICHQ9ICHQ102.XXXXXXICHQ11

contents：• 1.简介• 2.范围• 3.生产工艺开发• 4.生产工艺和过程控制的描述• 5.起始原料和源物质的选择• 6.控制策略• 7.工艺验证/评价• 8.采用通用技术文档（CTD）格式撰写的生产工艺开发及相关信息的申报• 9.生命周期管理• 10.案例分析1.Q11指导原则概述2.XXXXXX2.起始原料选择原则• 问&答

5.2：- 在

ICHQ11中所述的“起始原料”与

ICHQ7中所述的“原料药起始原料”是一样的吗？- 答：是的。ICHQ11声明，在

ICHQ7

中的GMP

条款适用于从开始使用“起始原料”的原料药生产工艺的每个分支。-

因为

ICHQ11设定了从“起始原料”开始的

ICH

Q7

的适用性，ICHQ7

设定了从“原料药起始原料”开始的ICHQ7

的适用性，这两个术语指的是相同的物料。2.XXXXXXAPI

起始原料：API

starting

material（ICH

Q7）- 用于生产某种

API

并成为该

API

结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或

API；- API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。- API

起始物料通常具有明确的化学性质和结构。2.起始原料选择原则2.XXXXXX化学合成原料药的起始原料选择原则：• ①生产工艺长短对于原料药质量风险的影响；• ②原料药生产工艺控制的充分性；• ③影响原料药杂质谱的工艺；• ④起始物料（起点）的个数；• ⑤物质属性；• ⑥与原料药相关的结构性。2.起始原料选择原则2.XXXXXX化学合成原料药的起始原料选择原则：• ①通常认为，发生在生产工艺前端的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小；• ②监管部门评估原料药的质量控制和原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑；• ③影响原料药杂质谱的工艺步骤通常应该包含在注册文件的工艺描述中；• ④采用汇聚型合成的原料药工艺开始的每一个分支，应该有一个或多个起始物料；• ⑤起始原料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质，未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料；• ⑥起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。2.起始原料选择原则2.XXXXXX半合成原料药的起始原料选择：• 从源物质（微生物或植物）开始描述生产工艺较为合适。• 如果能够证明合成工艺中的一个已分离的中间体符合上述化学合成原料药起始原料的选择原则，则该分离中间体可被提议作为起始原料生物技术/生物原料药的源物质和起始原料选择：• 细胞库是制造生物技术原料药和一些生物原料药的起点。2.起始原料选择原则2.XXXXXX合成原料药中起始原料的选择依据：• ①分析方法检测起始原料中杂质的能力；• ②在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；• ③每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略；2.起始原料选择原则2.XXXXXX3.起始原料选择决策树起始物料决策树：• 本决策树作为形象的模板，应用了所有

ICHQ11

关于起始原料（SM）选择和论证的一般性原则。• 决策树的第一部分重点从所选起始原料的化学结构进行评估。• 决策树的第二部分重点考虑选择起始原料时哪些生产步骤影响原料药的杂质谱以及是否有足够的生产工艺在GMP

下实施。2.XXXXXX3.起始原料选择决策树2.XXXXXX市售化学品：通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品。定制合成化学品：通常理解是为了某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产，或者是可供购买但只用于药物生产。3.起始原料选择决策树2.XXXXXX3.起始原料选择决策树2.XXXXXX3.起始原料选择决策树中国药科大学ICH政策研究中心 中国药科大学ICH政2.XXXXXX3.起始原料选择决策树2.XXXXXX在确认申报资料中的原料药生产工艺描述是否充分时，要考虑以下容：①申请人首先应评估在生产工艺中哪些化学变化步骤对原料药的杂质谱有影响。②其次，申请人要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步。③如果评估的结果是只有少数化学转化步骤，则通常要在

3.2.S.2.2

部分增加一个或多个其它的化学转化步骤才是适当的。④申请人应该在起始原料选择依据中详细说明，为了确保合理降低风险，在论证申报资料第

3.2.S.2.2

部分中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素。3.起始原料选择决策树2.XXXXXX3.起始原料选择决策树2.XXXXXX3.起始原料选择决策树2.XXXXXX• 问&答

5.8：- 在

ICHQ11例

4中“持续存在”的杂质的含义？- 答：该杂质在所选起始原料之前的一个或者多个步骤传递，并且不影响原料药的杂质谱。- “持续存在”杂质可能会也可能不会在后续步骤中发生反应，但不能清除至可认为其对原料药杂质谱无影响的水平。3.起始原料选择决策树2.XXXXXX4.原料药控制策略控制策略可以包括但不限于以下内容：• 对物料属性的控制（包括原材料、起始原料、中间体、试剂、直接接触原料药的内包材等）；• 内含在生产工艺设计中的控制（例如，精制步骤的顺序[生物技术/生物原料药]，或试剂的加入顺序[化学实体药物]）；• 过程控制（包括过程检测及工艺参数）；• 原料药的控制（例如放行检测）。2.XXXXXX• 控制策略的开发方法：传统方法、增强方法• 在产品的生命周期中，随着对工艺的理解水平不断加深，可以通过多次循环的方式来开发控制策略。4.原料药控制策略2.XXXXXX4.原料药控制策略主题传统方法增强方法增强方法的好处分析程序固定分析程序（单一技术、相关方法性能标准）方法性能通过技术（例如，色谱，光谱等）特定标准（例如，系统适用性）或非技术分析目标概况（ATP）定义有利于分析生命周期内的变更/增强，支持持续改进中国药科大学ICH政策研究中心2.XXXXXX4.原料药控制策略主题增强方法增强方法的好处杂质控制原料、中间体和API中的杂质含量基于批量生产得出测试和限制基于对潜在杂质的安全性有效性和工艺理解①致力于定义安全的限制，并与，定义的制造过程相关联；②控制策略侧重于考虑基于科学和风险控制的内容控制策略主要基于规格测试和API规格中所有控制的杂质①控制策略基于对潜在杂质的科学评估；②基于过程理解开发整体控制策略；③在评估中间体或API中考虑过程控制（例如，参数或PAT）；④单点控制判断CQA杂质⑤简化了中间体和最终产品的规格①减少频繁的冗余测试并降低分析程序的复杂性；②不需要在整个产品生命周期中维护和/或转移冗余分析方法；③有利于分析生命周期内的变更/改进；④支持对流程的持续改进影响API的杂质在多个控制点（如原料和中间体）参数和属性控制未链接需要通过化学合成和分析来清除现有的和潜在的杂质潜在杂质的评估包括清除杂质的考虑和建模对潜在杂质提供更完整的评估和理解，从而加快开发转化中间体和API的测试包含在验证中，并在整个生命周期中进行维护API和中间体的测试在生命周期中随知识和风险而变化（例如，更严格的测试作为变更控制的一部分）①测试与知识，经验和风险保持一致；②更严格的变更控制；③支持对流程的持续改进传统方法2.XXXXXX；4.原料药控制策略主题传统方法增强方法增强方法的好处制造过程参数被限制在固定设定点或窄范围内①理解相互作用①降低持续改进的成本/复杂性；②参数由设计空间描述③可以证明单边范围的合理性②允许开发对设备、规模和制造④通过不同类型的设计空间进行控制场地变更具有稳健性的控制策略未评估参数间的相互作用（例如，通过固定范围，单侧范围，③降低过程变更的风险；灵活范围或模型）④影响过程的稳健性或质量；⑤支持对过程和供应链的变更，未知和/或未识别关键过程参CPP和非CPP确定描述数（CPP）并降低计划外偏差的可能性；参数范围的所有变更都是相同的监管更新类别（通常事对非CPP的变更只需通知⑥允许使用更多的操作空间，并潜在提高质量；先批准）⑦对工艺过程有更多的理解2.