上海市临检中心 临床检验质量管理培训 3.林萍-药物浓度监测指导精神疾病的合理化用药

药物浓度检测指导精神疾病的合理化用药林

萍上海交通大学医学院附属精神卫生中心治疗药物监测(TDM)概述治疗药物监测的定义TDM：检测血药浓度u

治疗药物监测（Therapeutic

Drug

Monitoring,

TDM）是在药代动力学原理指导下，应用先进的分析技术通过测定血液或其它体液中的药物浓度,亦称为药浓度监测，从而用于指导临床合理用药，达提高疗效，避免或减少不良反应。正确诊断（检验）准确选药（医生）u

近年来，国外又将治疗药物监测称为剂量和给药间隔（临床药理学家）临床药代动力学监测（Clinical

Pharmacokinetic

Monitoring,

CPM）为什么需要TDM？药物体内代谢、转运、作用过程复杂，血药浓度是药物在体内作用靶点前的直观反映受体游离药物结合药物全身血液循环采血TDM转运体游离药物排泄代谢酶代谢物代谢血药浓度（Plasma

Concentration）指药物吸收后在血浆内的总浓度，包括与血浆蛋白结合的或在血浆游离的药物，有时也可泛指药物在全血中的浓度。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，药物在体内的浓度随着时间而变化。为什么需要TDM？TDM调整药物疗效的一大取决条件药物浓度而靶点尚不可控不无效不同？同一药物同一剂量同疗效处方效果良好患

者不良反应影响药物疗效最主要两大因素药物浓度和靶点特异性血药浓度在经TDM后可调整实现每个人的最佳血药浓度TDM的药理学基础（1）临床效应更多的取决于血药浓度而非剂量浓度药物在人体内的代谢过程：最低中毒浓度(MTC)血药浓度药峰浓度安全范围最低有效浓度（MEC）吸收代谢排泄过程分布过程潜伏期持续期残留期时间TDM的药理学基础（2）血药浓度与药物疗效和毒性相关如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关50-100

µg/ml>250

µg/ml350-400

µg/ml>550

µg/ml镇痛抗风湿抗炎中毒反应1600-1800

µg/ml

可致死6TDM的药理学基础（3）血药浓度与剂量的相关性较差相同剂量不同血药浓度研究报道，42例癫痫病人服用苯妥英钠

300mg/日测血清浓度：10-20

µg/ml

11例（26.2%）<10

µg/ml

23例（54.8%）>20

µg/ml

8例（19%）其中3例>30

µg/ml7TDM的临床适用范围（1）药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素（2）同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；（3）具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；（4）肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；TDM的临床适用范围（5）长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；（6）怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠（7）合并用药产生相互作用而影响疗效的氟伏沙明是CYP1A2和CYP3A4肝药酶抑制剂,与氯氮平或奥氮平联合应用,可明显增加后两者(尤其是氯氮平)的血浆浓度,有导致中毒的危险;氟西汀和帕罗西汀是CYP2D6强抑制剂,与TCAs合用可导致中毒。（8）常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及为医疗事故提供法律依据中毒后的浓度反跳现象不仅氯丙嗪存在中毒后的浓度反跳现象,氯氮平和卡马西平等弱碱性神经精神药物也有类似的情况。患者血清氯氮平浓度在中毒后第2～

3天出现反弹。卡马西平中毒患者血清浓度在达峰数小时后常出现第二峰,临床上表现为患者的再次昏迷。一般药物血药浓度影响因素(1）剂型，理化性质，辅料，制剂工艺都将影响生物利用度，进而影响

F生物利用度

及

K消除速率，

影响血药浓度的变化(2）年龄：生理机能的发育，成熟，衰老对药物处置的影响(3）性别：

男性对药物的清除比女性要快(4）病理因素

：肝肾损伤等(5）环境因素：如季节(6）生活因素：吸烟、喝酒、食物等精神疾病药物血药浓度除受上述因素影响外，还受到其他一些因素的重要影响！大多数精神药物共同的药代动力学特点（1）胃肠道吸收良好，血浆药物浓度达峰时间在１～６ｈ；首过

代

谢

效

应

差

异

大

（系

统

生

物

利

用

度

为

５％

～９０％）；（2）由血浆快速分布至中枢神经系统，且脑中药物浓度比血浆浓度高２～４０倍；（3）表观分布容积大（约为１０～５０Ｌ／ｋｇ）；（4）稳态血浆谷浓度低（精神药物为

０．１～５００ｎｇ／ｍＬ，神经药物可高达２０μｇ／ｍＬ）；（5）血浆消除缓慢（半衰期１２～３６ｈ），主要通过肝代谢；（6）在治疗剂量下呈线性药代动力学，日剂量加倍，血浆药物浓度也会加倍；（7）肾排泄率低，肾功能不全对母药与活性代谢物血浆浓度的影响小；（8）细胞色素

Ｐ４５０酶

和

ＵＤＰ－葡

萄

糖

醛

酸

转

移

酶

是主

要代谢酶系。从规定的剂量到药物效果，由多种因素调节，导致明显的药代动力学和药效学变异。Hiemke

C,

et

al.Pharm,2017,51(1-02):9-62.精神疾病药物血药浓度重要影响因素遗传因素：非常重要的影响因素。代谢酶基因突变导致的酶活性变化，表现为慢、正常、快代谢型，如细胞色素

CYP450酶系，CYP2D6的慢代谢型可使阿立哌唑、利培酮等药物的代谢变慢，血药浓度升高。通过基因检测可有效预判药物的代谢情况，在服药前能比TDM更早预判药物剂量。药物基因组学是研究该因素的专门学科

。TDM和基因检测是实现个体化治疗的两大手段相辅相成精神疾病药物血药浓度重要影响因素药物相互作用：u和血浆蛋白结合率高的药物容易在血浆蛋白结合位点上取代其他药物，如阿斯匹林、

保泰松等u能诱导药酶

(

诱导酶,

enzyme

induction

)

的药物会加快其他药物生物转化的速率，如卡马西平诱导CYP1A2等多种酶的活性，与其他药物联用可导致血药浓度达不到有效值u

能抑制药酶（抑制酶，enzyme

inhibition）的药物会使其他药物的代谢速率减慢，血药浓度升高，如氟伏沙明、氯霉素、保泰松等u某些药物能通过影响肾脏功能而改变其他药物的清除率，如利尿剂等精神疾病药物血药浓度重要影响因素氯氮平血药浓度奥氮平血药浓度一项国内研究表明，氟伏沙明与奥氮平、氯氮平联用能够显著提高两者血药浓度。因为，氟伏沙明能够抑制CYP1A2酶的活性，奥氮平、氯氮平都经CYP1A2酶代谢，酶活性降低，代谢变慢，血药浓度升高。这是药物相互作用的一种表现。Chuan-Yue

Wang,et

al.J

Clin

Pharmacol

2004;44:785-792精神疾病药物血药浓度重要影响因素吸烟

性别男性，奥氮平清除率快38%吸烟者，奥氮平清除率快55%清清除除率率︵︵︶︶研究表明，吸烟使奥氮平的清除率增加，血药浓度显著降低吸烟可诱导CYP1A2酶的活性增强，该酶是奥氮平、氯氮平等药物代谢的主要酶男性的生理特点，使得代谢酶活性比女性更高，因此清除率增加Tsuda

Y.

BMJOpen2014;4:e004216.doi:10.1136/bmjopen-2013-004216精神疾病药物血药浓度重要影响因素个体差异不良反应疗效肝脏损害u

精神分裂症患者中，1/3~1/2的患者对典型和非典型抗精神病药物的反应不佳。过度镇静眩晕乏力头晕视力模糊NMS头痛u

抑郁症患者中，仅有30%~45%的患者在足量、足疗程的抗抑郁症药物治疗下可以获得临床症状的完全缓解。少语失眠嗜睡排尿困难江开达.

精神药理学

第2版.

人民卫生出版社.

2011.精神科药物TDM意义u精神科药物存在较多副作用，如锂盐、氯氮平等u药物疗效影响因素较多如吸烟，个体差异大，血药浓度可直接影响药物临床效应。u药物联用普遍，药物相互作用可能导致疗效和不良反应问题。u缺乏依从性是精神疾病治疗困难的一大原因，TDM可有效监测患者的用药真实情况。精神科进行TDM的原则（1）病人是否使用了适用其病症的最佳药物？（2）药效是否不易判断？（3）血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？（4）药物对于此类病症的有效范围是否很窄？（5）药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？（6）疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？（7）血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？精神科药物TDM治疗药物监测指导精神药物治疗考浓度范围的药物。但是，当用于解决诸如常规剂量下疗效不佳或发生不良反应等特殊治疗问题时，ＴＤＭ

可能对任何精神药物都是有用的。精神科药物TDM精神科测定药物血浆浓度的典型指征李文标等，实用药物与临床2016年第19卷第10期精神科药物TDM严格监控锂盐血浆浓度双相障碍各阶段

锂盐血药浓度u锂盐是双相障碍预治疗的关键药物指南推荐密切监测锂盐血清水平直至情绪正常，随后12个月中每3至6个月检测一次，自此每隔6至12个月检测一次uTDM是锂盐标准化治疗的一部分。：锂盐的治疗窗口狭窄稍低无效，稍高中毒血清浓度高于有效血药浓度上线25%（如1.2mmol/L）可引发临床毒性。血清锂浓度超量至2-3

mmol/L可给患者带来永久的残留肾毒性及神经毒性。超过4mmol/L出现急性肾功能衰竭、CNS或其他严重临床失代偿时，需要进行透析推荐的维持血清锂盐浓度为0.5或0.6至0.8mmol/L；某些指南推荐突出症状患者的锂盐血清浓度为0.8至1.0

mmol/LMalhi,G.S.,Gershon,S.,Outhred,T.,

2016.Lithiumeter:version2.0.BipolarDisord.18(8),631–641.精神科药物TDM世界各国各学会指南对使用锂盐治疗双相均有TDM监测要求指南A

PA监测要求不超过6个月一次每3-6个月一次BPACANMAT起始剂量：每周监测直至稳定。维持期：第一年每3个月监测一次，随后每6个月监测一次。老年患者每3个月监测一次NICEMalhi,G.S.,Gershon,S.,Outhred,T.,

2016.Lithiumeter:version2.0.BipolarDisord.18(8),631–641.精神科药物TDM神经精神药理学及药物精神病学工作组（AGNP）共识指南推荐治疗浓度：定义治疗范围内的药物血液浓度，包

括

药物浓度范围的上限和下限。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效不太可能进一步提高。治疗参考浓度范围是一个指导性的，基于群体的范围，并不一定适用于所有患者。患者有可能会在治疗参考浓度范围以外的浓度下，获得更好的治疗效果。总之，精神药物治疗的最

佳

目

标

是

要

确

定

患

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的

“个

体

化

治

疗

浓度”。实验室警戒浓度：是

指

高

于

治

疗

参考浓度范围需要实验室立刻反馈给处方医生的药物浓度。这些警戒浓度多来自于有关难以耐受或中毒的报道，以及血浆药物浓度测定的结果。与此相关的临床判断，尤其是药物剂量维持不变时，应当在医疗文件中给予相应地记录。测定精神药物血浆浓度的推荐等级：第一级：强烈推荐第二级：推荐第三级：有用Hiemke

C,

etal.Pharm,2017,51(1-02):9-62.第四级：可能有用检验科常用药物浓度范围与危急值神经精神药理学及药物精神病学工作组（AGNP）共识指南27计算精神药物剂量相关血药浓度的参数最低最高李文标等，实用药物与临床2016年第19卷第10期治疗参考浓度范围u定义：是临床治疗效应最好，不良反应少，耐受性好，极少出现中毒反应的药物浓度范围u下限：低于此浓度，药物几乎不产生针对靶症状的治疗效应u上限：高于此浓度，耐受性降低，不良反应增加，或治疗效应不再增加甚至降低u治疗参考浓度范围是依据患者群体的研究资料确定的，不一定适用于所有患者。实际工作中应注意一些患者的个体化“最佳治疗浓度”29实验室警戒浓度u定义：超过此浓度，患者的不良反应增加，耐受性降低，出现中毒反应或严重不良反应的可能性明显增加。实验室工作人员应立即报告临床医师、患者或患者家属，尽快采取医疗措施。u确定依据：患者的不良反应增加，耐受性降低，出现中毒反应的血药浓度监测报告

治疗参考浓度上限的2倍30情感稳定剂血药浓度hTDM推荐等级药品半衰推荐药物浓度ng/mL实验室预警浓ng/mL（）度（）卡马西平拉莫三嗪锂4-1010-207-23242022123-14300.5-1.250-1001.2120丙戊酸18AGNP精神科治疗药物检测共识指南：2011