李艳萍 设备清洁验证

设备清洁验证上海达沃医药科技公司李艳萍139017934822015年8月于上海设备清洁验证1.设备清洁验证介绍2.清洁3.

多标准分析4.采样与测试5.回收率评估6.建立限度7.清洁验证方案8.举例中国药品质量受权人协会（)上海会议1.1定义•

验证–

DQ–

IQ–

OQ–

PQ•

设备清洁验证31.2

设备清洁验证•

准备阶段•

IQ阶段•

OQ阶段•

PQ阶段4中国药品质量受权人协会（)上海会议1.2

设备清洁验证•–

建立限度；–

确信厂房和待清洁的设备已经过确认；–

确信清洁工具已经过确认；–

确信清洁剂经过确认；–

设计具体的清洁程序；–

确认清洁人员已经过培训。51.2

设备清洁验证•

IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准–

确认清洁剂•

产品性质•

商业名称•

供应商•

代码•

规格标准•

分析报告•

与设备表面、垫圈、产品的兼容性；•

漂洗方法；•

测试方法；•

使用浓度。6中国药品质量受权人协会（)上海会议1.2

设备清洁验证•

IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准–

确认溶剂•

产品性质•

商业名称•

供应商•

代码•

规格标准•

与设备表面、垫圈、产品的兼容性；•

漂洗方法；•

测试方法；•

使用浓度。71.2

设备清洁验证•

OQ阶段–

采样方法及其评估–

分析方法及其验证•

产品残留物测试；•

清洁剂残留物测试；•

其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等。8中国药品质量受权人协会（)上海会议1.2

设备清洁验证•

PQ阶段–

实施清洁程序；–

实施采样计划；–

实施测试计划。9设备清洁验证要点•

研究设备上残留的污染物；•

评估设备上残留物的总数量;•

评估设备上可接受的残留物的最大数量；•

比较残留的数量和可接受的最大数量

；•

确定要消除的污染物;•

确定采样表面；•

确定可接受的标准;•

确定采样方法;•

确定分析方法;•

确定操作次数;中国药品质量受权人协会（)上海会议•

关键点

Criticalpoints:–

高浓度区域；–

难以清洁的区域；–

被污染后可能污染产品的区域；–

被污染后可能污染产品的环境。1.3相关法规中国药品质量受权人协会（)上海会议相关法规•

欧洲–

EUGMP(第

3、4、

5章)；–

PIC1999.3:验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证；–

法国

1996:清洁工艺验证指南

(SFSTP).相关法规•

USA–

CFR21Part211cGMPPartC(厂房和设施),PartD(设备),PartJ(记录和报告),–

FDA1993：清洁工艺验证检查指南

GuidetoInspectionsofValidationofCleaning

Process(FDA1993),–

BiotechnologyInspectionGuide(1991).中国药品质量受权人协会（)上海会议FDA检查指南主要要求–

验证的目的–

建立验证范围(

设备/产品/清洁程序)–

清洁工艺验证程序：•

职责•

接受标准•

再验证–

测试和采样程序经过验证–

按照验证方案

执行–

达到清洁要求–

报告结论明确15FDA检查指南设备设计•

设备中产品的走向；•

清洁的部件；•

部件的设计；•

人员培训；•

使用与清洁的时间间隔

；•

微生物学方面。16中国药品质量受权人协会（)上海会议FDA检查指南清洁文件•程序•清洁操作•操作者•清洁评估取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。17FDA检查指南分析方法•

专属性；•

灵敏度(LOQ)；•

没有检测到并不是指没有污染；•

挑战分析方法和采样方法。18中国药品质量受权人协会（)上海会议FDA检查指南采样•

两种方法–

直接表面采样–

漂洗采样评估整台设备中残留物。19FDA检查指南采样•

漂洗方法–

可采样较大的表面–

溶解性•

间接法

(电导率、

pH、TOC…)20中国药品质量受权人协会（)上海会议FDA检查指南建立限度•

FDA不设立限度•

公司设立自己的限度•

可采用–

10

PPM,–

最小治疗剂量的1/1000212010GMP附录•第三十八条

为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。••第三十九条

在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条

清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。•第四十一条

验证应当考虑清洁方法的自动化程度。当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。的评估建立。如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。••第四十三条

应当在清洁验证过程中对潜在的微生物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。第四十四条

当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据。22中国药品质量受权人协会（)上海会议2010GMP附录•第四十五条

当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶解度等。每个使用的清。一，型设备生产，企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。••第四十六条

清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准。第四十七条

应当采用擦拭取样和（或）对清洁最后阶段的淋洗液取样，或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。擦拭用的材料不应当对结果有影响。如果采用淋洗的方法，应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。企业应当评估取样的方法有效性。••第四十八条

对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。第四十九条

如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。232.清洁

Cleaning24中国药品质量受权人协会（)上海会议2.清洁

Cleaning2.1清洁是一种工艺(一个过程)2.2控制点2.1清洁是一种工艺(一个过程)中国药品质量受权人协会（)上海会议设备清洁目的•

避免污染

Avoidcontamination,•

避免交叉污染

Avoidcross-contamination,•

消除细菌污染.原料药生产中潜在的污染物•

API

微生物•

前体(产物母体)•

副产品

内毒素

微粒•

降解产品

过滤材质(如

木炭、钙铁石)培养基•

有机溶剂•

气体•

清洁剂缓冲液垫圈内层(管道和容器)润滑剂•

钝化剂(如硝酸和磷酸)•

显象剂(如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素)28中国药品质量受权人协会（)上海会议污染物•

生物污染物的来源：29污染物•

生产用物料污染物的来源：30中国药品质量受权人协会（)上海会议污染物•

其它污染物的来源：31清洁工艺•

机械清洁法：32中国药品质量受权人协会（)上海会议清洁工艺•

化学清洁法：33手工清洁程序ManualCleaning

Procedure34中国药品质量受权人协会（)上海会议手工清洁程序ManualCleaning

Procedure•35典型的CIP

程序Typical

CIPProcedures•

CIP–

预漂洗–

碱洗–

后漂洗–

酸洗–

最终漂洗36中国药品质量受权人协会（)上海会议CIP法清洁的设备•非肠道药生产设备生物药品液体生产设备–

可移动的和固定的容器–

连接管道–

培养基准备系统–

发酵罐–

粉末合并系统–

冻干机–

过滤器–

细胞处理设备，离心机、匀浆机–

缓冲液配制系统–

超滤器•液体和口服制剂生产设备–

可移动的固定的容器–

连接管道–

干燥、制粉、混合、分装设备–

连接管道–

结晶化设备–

过滤器–

干燥、制粉、混合、分装设备37CIP法清洁的设备和部件Equipment

andComponents

CommonlyCleanedbyCIPMethods•

容器•

弹筒和膜过滤器•

匀浆机•

热交换器•

工艺管道•

分装机38中国药品质量受权人协会（)上海会议CIP法清洁的设备的设计标准CriteriaforDesign

ofCIPCleanable

Equipment39清洁是一种工艺材料Material方法Methods设备Aachine清洁工艺Cleaning人员Man环境Medium中国药品质量受权人协会（)上海会议2.2

控制点主要控制点1.

待清洁设备的性质2.

待消除的污染物的性质3.

设备的清洁能力4.

清洁方法5.

清洁程序6.

清洁工具7.

清洁剂8.

清洁剂溶剂9.

清洁测试方法10.

人员11.

验证方案中国药品质量受权人协会（)上海会议待清洁设备的性质•

什么设备•

何用途,

步骤描述,•

功能•

待清洁的设备的确认待消除的污染物的性质•

化学性质•

数量•

溶解性•

毒性中国药品质量受权人协会（)上海会议设备清洁能力研究•

设备的结构–

识别所有的部件–

可日常撤卸的部件–

不能拆卸的部件(

安全,

调节…)–

找出与产品接触的部件–

物料在设备中的流向•

表面(材料)的性质•

表面状况(光滑,

粗糙)•

焊接•

辅助部件的安装(探头,

传感器、搅拌器、阀门

)•

易接近/形状•

与清洁剂的兼容性•

与清洁工具的兼容性•

设备所在的环境(洁净室)清洁方法•

在线清洁

CIP(Cleaning

InPlace),•

离线清洁

COP(Cleaning

Out-of-Place)•

手工擦洗

Manual

Scrubbing/Wiping•

高低压喷洗

High

andLowPressureSpray•

浸泡

Soaking/Immersion•

在线灭菌

SIP(Sterilization

InPlace)中国药品质量受权人协会（)上海会议清洁程序•

为什么•

去除什么•

如何做–

清洁方法–

不同步骤的连续性–

记录清洁工具•

性质•

描述•

规格•

确认中国药品质量受权人协会（)上海会议清洁剂•

清洁剂的性质•

规格•

使用剂量•

作用类型•

漂洗方法(溶剂,数量…)•

测试方法•

与待清洁的表面的化学兼容性•

与待去除的产品的兼容性•

测试文件清洁剂的溶剂•

性质•

规格•

与清洁剂的兼容性•

测试文件中国药品质量受权人协会（)上海会议清洁测试方法•

采样方法•

采样方法评估•

测试方法•

测试方法验证•

测试计划:

位置、

频率、

样本类型、测试方法•

定义可接受的限度:产品和清洁剂的最大容许残留量•

采样和测试记录3.多标准分析Multi-Criteria

Analysis中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析•

步骤1：

设备/产品分组•

步骤2：

按照清洁难度对产品分类•

步骤3：

按照溶解性对产品分类•

步骤4：

按照活性/毒性对产品分类•

步骤5：

选择验证的产品多标准分析•

步骤

1:确定按照相同程序进行清洁的设备/产品组Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4PdtAPdtBPdtCPdtDPdtE中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析•

步骤

2

:

对每个产品的清洁难易程度打分，1～4分1分:容易清洁2分:相对容易清洁3分:难以清洁4分:很难清洁55多标准分析Cleanability

Syst.

1

Syst.

2

Syst.

3

Syst.

4PdtAPdtBPdtCPdtDPdtE14233中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析•

步骤3：–

确定产品的溶解性•

如果产品只含有一种API，按该API的溶解性确定•

如果含有几种API，以溶解度最低的API计•

如果没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计–

按照溶解度打分，1分(全溶)～4分(不溶)57多标准分析Cleanability

Solubility

Syst.

1

Syst.

2

Syst.

3

Syst.

4PdtAPdtBPdtCPdtDPdtE1423324231中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析•

步骤4：

按照毒性/活性对产品分类–

根据产品及其开发阶段,考虑最小治疗剂量(MinimumTherapeutic

Dose，

MTD)

或致死剂量(Lethal

Dose，LD50)–

考虑最有活性的药品剂型–

因为MTD和LD50不同,我们使用中间参数•

最大允许携带量

(MACO)

Maximum

Allowable

CarryOver(MACO);–

MACO:产品A能进入到产品B中而不导致风险的最大量。59多标准分析SBS×NOEL×70KgMACO=SF×LDSD–

SBS:最小批量

SmallestBatchSize,–

NOEL:不可观察到效果的水平

NotObservableEffect

Level(LD50×5×10-4),–

LDSD

:

在设备中生产产品的最大日剂量Largestdailydose

of

theproduct

manufactured

intheequipment,–

70Kg=人的体重

man

of

Stockholm,–

SF:安全系数

Securityfactor.60中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析SBS×MTDSF×LDSDMACO=–

SBS:最小批量

SmallestBatchSize,–

MTD:最小治疗剂量

Minimum

Therapeutical

Dose,–

LDSD

:

在

设

备

中

生

产

产

品

的

最

大

日

剂

量Biggest

daily

dose

of

the

product

manufactured

in

theequipment,–

SF:安全系数

Security

factor.61多标准分析–

为了将LD50和MTD转换到MACO中,SBS、SF和LDSD

在两个公式中必须是相同的值。–

即:»

MTD

＝NOEL

×

70

Kg

=LD50

×

5×

10-4

×

70

Kg62中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析MTDorLD500,01

mgMACO

Syst.1

Syst.2

Syst.3

Syst.4(mg)0,012PdtAPdtBPdtC2

mg1504,5mg/kgPdtD0,25

mg0,25,mg/kg多标准分析注意

!–

MACO越小,毒性越大。64中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析–

选择表中哪个值?•

或给MACO的倒数打分–

例

:•

MACO的倒数•

0.1-0.99得分12•1-9.9-•

100

-1000465多标准分析ProduitMACO0,012MACO-1100NoteProd

AProd

BProd

CProd

DProd

E411210,54,50,2240,256,60,15中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析•

步骤5:选择要验证的产品–

考虑三个标准：•

清洁难度•

溶解性–

三个数字相乘–

获得最大值的产品就是要验证的产品67多标准分析Cleanability

Solubility

NoteAnalysis

Syst.1

Syst.2

Syst.3

Syst.4NoteNoteMACO

criteriaPdt

APdt

BPdt

CPdt

DPdt

E1241121816442334231183中国药品质量受权人协会（)上海会议多标准分析Cleanability

Solubility

MACO

Analysis

Syst.

Syst.

Syst.

Syst.NoteNote10-1Criteria1234Pdt

APdt

BPdt

C1210020042420,580,220,88Pdt

E310,150,45多标准分析–

优先选择毒性最强的产品–

对上例,验证:•

设备

1:•

设备

2:•

设备

3:•

设备

4:产品

D产品

A或

B产品

D产品

A70中国药品质量受权人协会（)上海会议实例•

计算方法714.采样与测试Sampling

andtesting72中国药品质量受权人协会（)上海会议采样方法Samplingmethods73采样原则THESAMPLING

GOLDEN

RULES•

方案

Theprotocol:–

代表性–

频率representativity,frequency,–

数量quantity,–

采样点–

识别samplinglocation,identification,•

所用仪器及技术Instrumentationandtechnical

aspects,74中国药品质量受权人协会（)上海会议采样方法•

必须表明污染物的分布•

可通过推断来评估设备表面上的残留量•

每台设备至少3个采样点75采样方法•

漂洗液采样76中国药品质量受权人协会（)上海会议采样方法•

表面采样77采样方法•

采样点–

罐的垫圈–

法兰–

非卫生接口–

管口–

罐内壁–

搅拌器78中国药品质量受权人协会（)上海会议采样方法•

采样材料–

回收率已知–

材料与方法之间不存在干扰–

尽可能是惰性的79采样方法•

溶剂的选择80中国药品质量受权人协会（)上海会议采样方法•

样品处理–程序–重现性(至少3次)–回收率大于或等于50%,

变异系数不超过10%81测试方法TestingMethods82中国药品质量受权人协会（)上海会议分析方法•

选择标准–

准确度–

专属性–

定量限–

检测限–

线性–

重复性/重现性83分析方法•

选择标准–

工作难易度–

物料的可提供性–

成本–

经验84中国药品质量受权人协会（)上海会议分析方法Specific

Test

MethodNon-SpecificTestMethodTitrationConductivityThinLayer

chromatography

pHHighPerformanceTOCLiquidChromatographyIon

ChromatographySpectroscopic

TechniquesElectrophoresisTotal

DissolvedSolidsColorimetric

AssaysGravimetricVisualEnzyme-LinkedImmunosorbantTOC法86中国药品质量受权人协会（)上海会议5.回收率评估87回收率评估•

目的–

证明采样方法及相关的分析方法能显示表面上已知污染物数量的能力。88中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

准备所需的溶液•

确定稀释方法,样品体积和表面•

将溶液涂于表面•

采样•

重复操作•

研究重现性89回收率评估•

一:–

涂抹方法–

采样方法–

分析方法–

程序–

结果的解释•

没有这些研究,验证结果是难以承认的。90中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

分析方法验证将证明:–

测试限度–

定量限度–

在工作浓度范围内方法的线性–

规格标准

(溶剂,

清洁剂,

产品的降解物,采样材料…)–

工作浓度范围内的准确度–

重现性–

重复性91回收率评估••

提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下；•

样品等待时间不得影响测试；•

清洁剂分析方法由供应商提供。92中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

涂布93回收率评估•

可涂布不同类型的溶液–

只有污染物–

污染物和已知浓度的降解产品–

只有降解产品–

只有清洁剂或加上污染物或降解产品–

只有溶剂94中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

采样:

试纸的选择–

对分析方法显中性–

与溶剂兼容性–

吸附并释放污染物能力•

试纸:

通常用棉签,

但是对TOC不适用.Polyester

(聚酯)

isadequate

for

TOC.95回收率评估•

采样–

采样技术必须具有重现性–

试纸应潮湿–

擦拭–

擦拭方向和次数–

试纸的组成,

尺寸和形状–

采样模型的尺寸和形状–

样品的贮存/运送/保存条件96中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

程序–

戴手套,

并在每次操作之间清洁–

涂布之前对各表面采样以检测背景噪音–

足够的测试次数(最少3次)97回收率评估采样量

－背景噪音×

100％回收率

＝涂布量Sampling

quantity

－NoisebackgroundRecovery

=×

100％Layingquantity98中国药品质量受权人协会（)上海会议回收率评估•

结果解释–

变易系数不超过10%,

(

SFSTPguide)–

回收率至少为50%，–

如何确定方法的回收率？•

回收率为3次结果中的最低值。996.建立限度100中国药品质量受权人协会（)上海会议建立可接受的标准Establishing

AcceptanceCriteria•

最小治疗剂量的1/1000–

特大剂量产品不适合：允许残留量大，与其它标准相矛盾；–

特小剂量产品不合适：允许残留量低于分析方法检测限；–

只考虑API的残留，而不考虑其它污染物。•

10PPM–

设备表面积较小的产品不适合，与其它标准相矛盾；–

只考虑API的残留，而不考虑其它污染物。•

目测清洁–

100mg/4平方英寸101建立限度•

规则–

根据实验室确定;–

根据与产品有关的标准确定;–

现实的,合理的,可证实的。102中国药品质量受权人协会（)上海会议建立限度注意

！•

注意采样和提取的回收率；•

通过最大采样评估设备上的残留量；•

应用安全系数；•

注意产品1和产品2给药途径；•

选择产品

2

的最小批量。103建立限度方法学•

评估清洁后设备上的残余量；•

评估产品

1

在产品

2

最大日剂量中的最大残留量；•

推算产品

1

在清洁后可接受的最大限度。104中国药品质量受权人协会（)上海会议限度计算•

根据MTD(最小治疗剂量，Minimum

TherapeuticDose)计算限度–

最大日摄入剂量的计算(ADI:可接受的日摄入量)(ADI

:Acceptable

DailyIntake)MTDSFDL50

0,0005

70Kg–

ADI=SF限度计算ADI

Weight

of

the

lot

BMaxi

daily

dose

for

lot

B•

MACO=•

MACO为设备的最大限度；•

此限度应当与通过样本评估出的总量比较,

并考虑方法的回收率。中国药品质量受权人协会（)上海会议限度计算•

B批量为设备可能生产的最小批量•

安全系数

（Securityfactors，

SF）–

局部用药

Topicalforms

:

100,–

口服药品

Oral

forms

:

100-1000,–

注射剂Injectableforms

:

1000-10000,–

试验用药

Essays…

:

10000.107接受标准•

化学残留物可接受的标准MACOAC=S•

S:与产品接触的设备的表面积108中国药品质量受权人协会（)上海会议限度计算•

这些数字是非官方的,

可在一般的文献中找到。•

应用数据–

LD50=

419mg/Kg(口服oralform);

85mg/Kg(静脉注射IV),,–

Largestdaily

dose(最大日剂量)=300mg.109限度计算•

产品2的给药途径为口服–

NOEL=419mg/Kg×0.0005×70Kg

=14.665mg,–

ADI=NOEL/SF=14.665mg/100

=0.147mg,–

MACO=ADI×SBS/LDSD=0.147mg×40,000,000mg/300mg=19,600mg,=

19.6g.110中国药品质量受权人协会（)上海会议限度计算•

产品2的给药途径为注射(静注)–

NOEL=85mg/Kg×

0.0005×

70Kg=2.975mg,–

ADI=NOEL/SF=2.975/5000

=0.000595mg,–

MACO=ADI×SBS/LDSD=0.000595mg×40,000,000mg/300mg=79mg111建立可接受的标准International

Pharmaceutical