治疗中枢退行性病变药

关于治疗中枢退行性病变药第1页，课件共47页，创作于2023年2月

中枢神经系统退性行疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称，包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（HD）等。发病机制：兴奋毒性假说；细胞凋亡假说；氧化应激假说第2页，课件共47页，创作于2023年2月第一节抗帕金森病药第3页，课件共47页，创作于2023年2月MuhammadAli,thegreatestboxer第4页，课件共47页，创作于2023年2月

帕金森氏病(Parkinsondisease,PD)又名震颤麻痹,系1817年由JameParkinson首先描述，故此得名,是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。第5页，课件共47页，创作于2023年2月Cllinicalsituation——四组征候群

（2）肌强直或僵硬（3）运动迟缓

此外还可有识别、知觉、记忆障碍及后期明显痴呆。（4）姿势异常（1）震颤第6页，课件共47页，创作于2023年2月写字过小征静止震颤精细动作受影响主要症状第7页，课件共47页，创作于2023年2月面具脸流涎、吞咽困难肌肉强直主要症状第8页，课件共47页，创作于2023年2月主要症状姿势与步态异常头部前倾，躯干向前屈曲，膝关节微屈，走路步距小，初行缓慢，越走越快，呈慌张步态。第9页，课件共47页，创作于2023年2月

发病机制：

黑质中的DA能神经元发生退行性变化，导致纹状体内DA含量下降，多巴胺能神经元功能不足而胆碱能神经元相对占优势甚至亢进所引起的。第10页，课件共47页，创作于2023年2月第11页，课件共47页，创作于2023年2月第12页，课件共47页，创作于2023年2月

数量减少的多巴胺正常数量的乙酰胆碱病因第13页，课件共47页，创作于2023年2月治疗PD药物：增强DA功能：左旋多巴卡比多巴溴隐亭金刚烷胺司来吉兰硝替卡朋和托卡朋

拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品第14页，课件共47页，创作于2023年2月

COMT抑制药——硝替卡朋(nitecapone)和托卡朋(tocapone)多巴胺的前体药——左旋多巴

(levodopa)中枢DA受体激动药——溴隐亭(bromocriptine)左旋多巴增效剂

外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴

(carbidopa)单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰

(selegiline)拟多巴胺类药促DA释放药——金刚烷胺（amantadine)第15页，课件共47页，创作于2023年2月左旋多巴（levodopa,L-dopa）治疗帕金森氏症：疗效好，为一线治疗药。左旋多巴进入脑内转变为多巴胺

补充纹状体中多巴胺水平抗帕金森病多巴胺的前体药第16页，课件共47页，创作于2023年2月[药代动力学]

口服易吸收，吸收量的95％在肝内转化成DA，DA不易透过BBB，故进入脑内的L－Dopa仅1％左右，显效慢，一般连续服药2－3周才见效。单独口服大剂量有效，合用外周氨基酸脱羧酶抑制剂时则剂量减少75%以上。第17页，课件共47页，创作于2023年2月左旋多巴在体内的代谢L-dopa口服90%被外周MAO-A代谢10%进入循环多巴胺外周细胞胞浆L-芳香族氨基酸脱羧酶极少量（1%）进入中枢不良反应脑内L-dopa脱羧多巴胺第18页，课件共47页，创作于2023年2月特点：(1)治疗各型PD,对吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征无效

(2)首先改善肌肉僵直及运动困难效好，然后改善肌肉震颤(3)起效非常慢(2-3周见效，1-6个月显示最大疗效)，维持时间久第19页，课件共47页，创作于2023年2月[不良反应]1、

胃肠道反应：治疗初期，约80％患者出现恶心、呕吐、食欲减退，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区的DA受体所致。第20页，课件共47页，创作于2023年2月2、心血管反应:

外周DA增多

β1

受体激动，DA受体激动

直立性低血压、心动过速

第21页，课件共47页，创作于2023年2月3、神经系统反应：运动过多症：如张口、咬牙、伸舌或肢体不自主运动。症状波动：“开－关”现象精神障碍：表现为失眠、恶梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁及癫痫等。第22页，课件共47页，创作于2023年2月[用药禁忌]左旋多巴不宜与下列药物合用：VitB6系脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成DA，不易通过BBB而降低疗效。利血平能耗竭黑质－纹状体中的DA，降低左旋多巴疗效。

抗精神病药阻断锥体外系的DA受体，引起药源性帕金森综合症，并对抗左旋多巴的治疗作用，故不能合用。第23页，课件共47页，创作于2023年2月卡比多巴（carbidopa）外周氨基酸脱羧酶抑制剂。不透过血脑屏障。与L-DOPA合用时，仅抑制外周组织的氨基酸脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周的形成，同时提高脑内多巴胺的浓度，使左旋多巴的疗效提高，副作用减少。单用无效。与L-dopa按1：10或1：4比例混合给药，是目前最有效的药方。左旋多巴增效剂

第24页，课件共47页，创作于2023年2月卡比多巴（carbidopa）

L-dopa口服90%被外周MAO-A代谢10%进入循环多巴胺外周细胞胞浆极少量（1%）进入中枢脑内L-dopa脱羧多巴胺L-芳香族氨基酸脱羧酶卡比多巴心宁美：卡比多巴与左旋多巴以1:4或1:10比例混合组成的复方制剂。血脑屏障第25页，课件共47页，创作于2023年2月司来吉兰（selegiline)MAO-B选择性抑制剂，减少DA在纹状体降解，加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用左旋多巴增效剂

第26页，课件共47页，创作于2023年2月COMT抑制药硝替卡朋(nitecapone)托卡朋(tocapone)左旋多巴增效剂

第27页，课件共47页，创作于2023年2月中枢DA受体激动药溴隐亭（bromocriptine）

半合成的麦角生物碱，是多巴胺受体激动药。特点：激动纹状体中DA受体,与左旋多巴合用抗帕金森病疗效好，不良反应较多。第28页，课件共47页，创作于2023年2月金刚烷胺（amantadine）特点：促进DA释放，并抑制多巴胺的再摄取。有拮抗NMDA受体的作用。改善PD的肌肉强直、震颤和运动障碍，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。促DA释放药第29页，课件共47页，创作于2023年2月见效快，用药数天即可获得最大疗效，但连用6-8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用有协同作用。不良反应少而轻，偶见皮肤青斑和踝部水肿；激动或忧郁，失眠或嗜睡，口干及胃肠道反应。癫痫患者禁用。第30页，课件共47页，创作于2023年2月中枢抗胆碱药第31页，课件共47页，创作于2023年2月

中枢胆碱受体阻断药可阻断中枢Ach作用，减弱黑质－纹状体通路中Ach的功能。作用机制:第32页，课件共47页，创作于2023年2月[适用症]轻症患者不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者与左旋多巴合用治疗抗精神病药引起的锥体外系反应（帕金森综合征）第33页，课件共47页，创作于2023年2月作用特点：对中枢M受体阻断作用强于外周。能明显改善患者震颤与流涎状态，也能改善肌肉僵直和动作障碍。不良反应：与M受体阻断有关。表现：口干、视力模糊、尿潴留等。青光眼和前列腺肥大者禁用。第34页，课件共47页，创作于2023年2月代表药物:

苯海索(安坦，Benzherol,Artane)

其外周抗胆碱作用为阿托品的1/10－1/2，副作用同阿托品相似，但较轻。第35页，课件共47页，创作于2023年2月第二节治疗阿尔茨海默病药第36页，课件共47页，创作于2023年2月阿尔茨海默病（AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退性行疾病。目前认为AD的主要病因是脑内胆碱能神经元功能不足。第37页，课件共47页，创作于2023年2月一、发病机制的研究进展

老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和细胞内神经纤维缠结。

第38页，课件共47页，创作于2023年2月主要病理特征：大脑萎缩第39页，课件共47页，创作于2023年2月阿尔茨海默病大脑病理改变第40页，课件共47页，创作于2023年2月

主要病理特征脑组织内老年斑、神经纤维缠结第41页，课件共47页，创作于2023年2月

AD患者脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少第42页，课件共47页，创作于2023年2月AChE抑制剂他克林

1、中枢性胆碱酯酶抑制作用

2、直接激动中枢胆碱受体

3、促进Ach的释放多与卵磷脂合用治疗AD，主要不良反应为肝毒性。

第43页，课件共47页，创作于2023年2月第二代胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：对中枢AChE有更高的选择性和专属性，改善轻度至中度AD病人的认知能力。毒性较小。加兰他敏

石衫碱甲第44页，课件共47页，创作于2023年2月美金刚（memantine）

【药理作用机制】NMDA受体非竞争性拮抗剂。以高亲和力与NMDA受体相结合。与AChE抑制药同时使用效果更