糖皮质激素的作用机制及临床合理应用

糖皮质激素的作用机制及临床合理应用第一页，共54页。2第二页，共54页。【概述】3第三页，共54页。【肾上腺解剖结构及功能】解剖位置激素功能球状带盐皮质激素调节水盐代谢束状带糖皮质激素调节糖、脂、蛋白质代谢网状带性激素肾上腺雄激素4第四页，共54页。【皮质激素化学结构】

基本结构为类固醇(甾体，Steroids)，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称A,B,C,D环，共21个C原子，C3上的酮基、C4-5的双键及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羟基，C11上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。5第五页，共54页。【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】盐皮质激素：C17上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮）或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。糖皮质激素：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。6第六页，共54页。7第七页，共54页。【肾上腺皮质激素的调节】

CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。8第八页，共54页。表16-79第九页，共54页。图16-1910第十页，共54页。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL【肾上腺皮质激素的分泌节律】

11第十一页，共54页。脂溶性高，口服、注射、局部均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；氢化可的松：口服.1～2h高峰，维持8～12h,可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用；蛋白结合率90%（77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合），肝病时CBG↓，作用↑；肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑（人工合成品结合率降低，作用↑↑）。在肝脏灭活，与葡萄糖醛酸结合，GCS的代谢产物为17羟类固醇（17-OHCS），经尿排出，24hr尿中含量反映了糖皮质激素分泌正常与否。按其作用时间长短，分为三类。【GCS的体内过程】12第十二页，共54页。糖皮质激素分子中的琥珀酸残基和磷酸残基使其具水溶性甲基强的松龙与地塞米松13第十三页，共54页。亲水头部疏水尾部----

细胞膜琥珀酸钠盐电活性较弱溶易附着或穿透细胞膜磷酸盐

带有较强的负电荷限制了与细胞膜的相互作用电活性14第十四页，共54页。甲基强的松龙C6上的甲基基团使得它的亲脂性增加了很多地塞米松C9上的氟降低了其亲脂性亲脂性甲基强的松龙与地塞米松15第十五页，共54页。电活性较弱、亲脂性较强糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位：甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织举例可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的甲基强的松龙>地塞米松30’to6h24-72hChen,199616第十六页，共54页。皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190地塞米松540BaxterRousseau-Humanfœtallung糖皮质激素受体亲和力受体亲和力不同GCS的嗜脂性平行。甲基强的松龙比其他GCS多一个甲基基团，增加了它的嗜脂性。地塞米松，增加了一个氟基，与甲基基团相比，嗜脂性降低。.17第十七页，共54页。药代动力学－半衰期生物半衰期(h)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54GCS

氢可强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松倍他米松地塞米松

血浆t1/2(min)

90

60

200

180

300

100-300

100-300DatafromPNUfile18第十八页，共54页。皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75对HPA轴的抑制19第十九页，共54页。8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐用地塞米松正常生物½12-36h生物½36-54h20第二十页，共54页。21第二十一页，共54页。22第二十二页，共54页。【GCS的生理效应】

糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成---血胆固醇，脂肪重新分布水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙核酸代谢诱导特殊mRNA合成---转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质---抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取23第二十三页，共54页。【作用机制】24第二十四页，共54页。经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应25第二十五页，共54页。经典甾体激素作用原理26第二十六页，共54页。图34-2糖皮质激素对基因转录的影响27第二十七页，共54页。【GR受体激活后的反应】GCS与GR结合，Hsp90被解离，GCS-GR复合物活化，进入核内，与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）/负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合相应转录增加或减少，通过mRNA影响蛋白质合成。28第二十八页，共54页。抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)

增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1抑制PLA2导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；

诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽29第二十九页，共54页。下调促炎因子：IL-1β、IL-1α淋巴毒素βIL-8IFN-α、IFN-βMcp2~4上调抗炎因子：TGF-βIL-10、IL-10RIL-1RⅡ

抑制炎症30第三十页，共54页。抑制促炎因子的产生

细胞因子的作用机制(慢性炎症);

促进白细胞的渗出、粘附内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化

GCS抑制IL-1,2,5,6,8;TNFα,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应31第三十一页，共54页。抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);

从转录水平直接抑制粘附分子的产生通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合成酶(NOS)的活性;NO：血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响

细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调特异性核酸内切酶表达增高细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂RU38486所阻断）32第三十二页，共54页。非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）33第三十三页，共54页。【药理作用】糖皮质激素是双刃剑！34第三十四页，共54页。糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。35第三十五页，共54页。1.允许作用(permissiveaction)

GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用：对抗各种炎症（理化、生物、免疫等）减轻炎症初期的渗出;减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕同时可降低机体的防御功能36第三十六页，共54页。3.免疫抑制作用

抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。4.抗过敏作用免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。37第三十七页，共54页。4.抗毒、抗休克作用扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;

MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。38第三十八页，共54页。5.退热作用稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、6.血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少7.中枢神经系统：减少脑中GABA的浓度，提高中枢兴奋性;8.消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化HD-GCS可诱发或加重溃疡9.骨骼：骨质脱钙，骨质疏松39第三十九页，共54页。【临床应用】40第四十页，共54页。替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。

41第四十一页，共54页。自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病42第四十二页，共54页。抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素

血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等

局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎43第四十三页，共54页。【用法与用量】44第四十四页，共54页。GCS用量LD 0.2-0.5mg/kg.d强的松/甲泼尼龙维持/替代治疗MD 0.5-1.0mg/kg.d强的松/甲泼尼龙序贯HD 1.0-2.0mg/kg.d强的松/甲泼尼龙疾病活动期IVMP7.5-30mg/kg.d甲泼尼龙 病情危重IVMP适用于：神经－精神狼疮、难治和危重的风湿性疾病、肺出血、严重血液病、心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等45第四十五页，共54页。GCS的用法每日分次服晨顿服；隔日服；正确使用可发挥疗效，滥用带来危害46第四十六页，共54页。47第四十七页，共54页。GCS在风湿性疾病中的临床应用针对不同疾病采用不同剂量；病情平稳后应用维持量维持；因人而异寻找最低的维持量逐渐减药，防止反跳.强烈的应激反应-必要时加药.激素用量过大，不易减撤应及早联合用药(免疫抑制剂).低钠、高钾饮食，补蛋白质.VitD25,000U及补钙.防感染.48第四十八页，共54页。【不良反应】49第四十九页，共54页。【长期大量用】：1、医源性肾上腺皮质功能亢进