大学制药工艺章节试题及答案

大学《制药工艺》章节试题及答案第一章绪论一、名词解释.制药工艺学.化学制药工艺学.制剂工艺学.新药研发.清洁技术二、填空.制药工业是一个高技术产业，研究开发和不断改进是当今世界各国制药企业在竞争中求得生存与发展的基本条件.制药工业是一个以为基础的朝阳产业。.世界制药工业的发展动向为：、、、.制药工艺是 桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。.清洁技术的目标是 本来要排放的污染物，实现的循环利用策略。三、简答题.制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？.制药工业的特点有哪几方面？.新药研发的内容是什么？.我国制药工业的发展方向有哪些？.针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？第二章药物工艺路线设计和选择一、名词解释.全合成制药.半合成制药.手性制药.药物的工艺路线.倒推法或逆向合成分析或追溯求源法.类型反应法.Sandmeyer反应.Mannich反应：. “一勺烩”或“一锅煮”.分子对称法：二、填空.是药物生产技术的基础和依据。工艺路线的 和一是衡量生产技术高低的尺度。.在设计药物的合成路线时，首先应从 入手，然后根据其 特点，采取相应的设计方法。.在制定化学制药工艺实验研究方案时，还必须对反应类型作必要的考察，阐明所组成的化学反应类型到底是还是 反应。.从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在，收率高的反应步骤放在。.在考虑合理安排工序次序时，应该把价格较贵的原料放在 使用。.工业生产上愿意采用 反应，可稳定生产，减轻操作个人劳动强度。.药物分子中具有等碳一杂键的部位，乃是该分子的拆键部位，亦即其合成时的连接部位。.抗炎药布洛芬的结构式是 ，其合成路线很多，但其共同的起始原料为.应用类型反应法进行药物或中间体的工艺设计时，如果功能基的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时，不仅需要从理论上，而且还要从实践上 等进行实验研究，经过实验设计及选优方法遴选，反复比较来选定。.在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必须和对比，并注意对比 和的差异。.对于衍生物的合成设计，常可通过查阅有关文献专著、综述或化学文献，找到若干可供 的方法。.选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是 。.由对硝基苯酚为原料制备扑热息痛时可应用工艺。.采用“一勺烩”工艺，必须首先弄清各步反应的历程和工艺条件，只有在搞清楚 ，才能实现这种改革目标。.普萘洛尔的合成中采用 技术，可以提高收率和产品纯度。三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D四个备选答案，请选择一个最佳答案）TOC\o"1-5"\h\z.工业上最适合的反应类型是 （ ）A.尖顶型 B.平顶型 C.汇聚型D.直线型.最理想的工艺路线是 （ ）A.直线型 B.交叉型 C.汇聚型D.对称型.从收率的角度看，应该把收率低的单元反应放在 （ ）A.前头 B.中间 C.后边D.都可.从收率的角度看，应该把收率高的反应步骤放在 （ ）A.前头 B.中间 C.后边 D.都可.在考虑合理安排工序次序时，通常把价格较贵的原料放在何处使用。（ ）A.前头 B,中间 C.后边 D.最后.在工业生产上可稳定生产，减轻操作劳动强度的反应类型是 （ ）A.平顶型 B.尖顶型 C.直线型 D.汇聚型.在镇静药奈福泮的羰基的还原过程中，可代替氢化铝锂的是 （ ）A.硼氢化钠 B.醇钠 C.锌粉 D.钯碳.工艺的后处理过程一般属于的过程是 （ ）A.化学 B.物理 C.物理化学D.生物.应限制使用的溶剂是 （ ）A.第一类溶剂 B.第二类溶剂 C.第三类溶剂 D.第四类溶剂.属于第三类溶剂的是 （ ）A.苯 B.甲苯 C.乙酸乙酯 D.三氟醋酸.可以使用逆合成分析法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A.益康唑 B.克霉唑C.肌安松 D.鹰瓜豆碱.可以使用类型反应法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A.黄连素 B.克霉唑C.鹰瓜豆碱 D.己烷雌酚.可以使用分子对称法设计药物工艺路线的药物是 （ ）A.鹰瓜豆碱 B.克霉唑C,氨甲环酸 D.布洛芬14.可以使用模拟类比法设计药物工艺路线的药物是14.可以使用模拟类比法设计药物工艺路线的药物是A.姜黄素 B.吗啡 C.黄连素 D.川芎嗪TOC\o"1-5"\h\z15.可以使用文献归纳法设计药物工艺路线的药物是 ( )A.己烷雌酚 B.他巴唑C.克霉唑 D.布洛芬增加：属于第一类溶剂的是 【 】A.四氯化碳B.二氯甲烷 C,丙酮 D.乙醇增加：属于第四类溶剂的是 【 】A.石油醚 B.甲醇 C.丙酮 D.乙醇四、简答题.药物工艺路线的设计要求有哪些？.药物的结构剖析原则有哪些？.药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序是什么？.药物工艺路线设计的意义是什么？.药物工艺路线设计的主要方法有哪些？.工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？.工艺路线的改造途径有哪些？.制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？增加：选择药物合成工艺路线的一般原则是什么？五、合成题.试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑(Clotrimazole)的合成路线？克霉唑(Clotrimazole).试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。鹰爪豆碱(Sparteine).以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线K2Q-hciCoochchn。2H52 2C2H5盐酸普鲁卡因5.设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。H3Cy-Y^lCH3JyCH3COOH布洛芬第三章工艺路线的研究与优化一、名词解释.基元反应.非基元反应.简单反应.复杂反应.质量作用定律.可逆反应.平行反应（竞争性反应）.质子性溶剂.非质子性溶剂.正交设计二、填空.反应溶剂直接影响化学反应的等。.水、乙醇、乙酸、乙二胺等属于 溶剂，乙醚、二氯甲烷、丙酮、吡啶等属于溶剂，甲苯、正己烷、环己烷等属于 溶剂。.反应后处理多为过程，主要包括 、、、、以及等单元操作，后处理的方法随不同而异。.试验中一般在或停止反应，进行后处理。.工业生产中常用、、来检查化学反应，实验室中常用跟踪反应。.温度对反应速度的影响较复杂，一般分为种类型，第I种类型最常见，符合，第n种类型为，第m种类型为，第w种类型属于。.在进行重结晶溶剂的选择时，首先可以 ，其次可以进行 试验，其经验通则是 。.可逆反应中，对于正向反应和逆向反应，都适用.对于可逆反应可以来破坏平衡，以利于反应向正反应方向进行，即通过加大某一反应物的投料量或移出生成物来控制反应速度，通常加大、 的投料量。.平行反应（又称竞争性反应）中，我们一般将在生产上需要的反应称为 ,其余称为 。.对于平行反应，不能用改变或来改变生成物的比例，但可以用、、等来调节生成物的比例。.确定适宜的加料次序，必须从、、、 等方面综合考虑。.当药物存在多晶型时，用不同的______进行重结晶，得到产品的晶型不同。.最适宜温度的确定应从入手，综合分析正、副反应的规律、反应速度与温度的关系，以及经济核算等进行通盘考虑。.反应温度的选择首先参考相关文献或类似反应进行设计和试验，常用加以选择。.在阿司匹林的工业生产中通常控制的反应温度为80℃，不得超过℃，这样既考虑到乙酰化反应，又考虑到避免副反应。.压力对于影响不大，而对气相或气、液相反应的平衡影响比较显著。TOC\o"1-5"\h\z.制药工业中常用的搅拌器形式有 、、、.反应较适宜的温度与活化能的基本关系式是 。20单因素平行试验优选法包括 、、。.平分法安排试验的原则是 。.黄金分割法是在 和它的对称点 两处安排试验。.正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有和的特点。.正交表用表示。表示正交设计，表示水平数，表示因子数，表示试验次数。.正交试验中极差R的大小可用来衡量 。因子水平数完全一样时，R大的因素为,R小的因素为。.正交试验中K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为，即转化率最高。.选用正交表时，应使确定的水平数与一致，正交表列的数目要考察的因子数。TOC\o"1-5"\h\z增加：工业生产中最适合的温度是 。磺胺醋酰钠的分离提纯原理是利用了 性质。增加：起始原料及试剂应质量稳定、可控，应根据制备工艺的要求建立 。三、单项选择题（下列各题有A、B、C、D四个备选答案，请选择一个最佳答案）.可逆反应属于 （ ）A.复杂反应 B.平行反应C.基元反应 D.简单反应.平行反应属于 （ ）A.连续反应 B.复杂反应C.基元反应 D.简单反应.在溶剂的作用描述中，不正确的是 （ ）A.使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。B.溶剂必须是易挥发的C.溶剂必须是惰性的，不能与反应物或生成物反应D.溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等.在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）A.溶解度必须很大B.溶剂必须是惰性的C.溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点D.溶剂必须容易和重结晶物质分离5.在重结晶溶剂的选择原则中，不正确的是 （ ）A.溶剂必须是活泼的B.溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点C.杂质的溶解度或是很大或是很小D.溶剂必须容易和重结晶物质分离6.在重结晶溶剂的选择原则中，正确的是 （ ）A.杂质的溶解度必须很大B.杂质的溶解度必须很小C.被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当平稳D,被重结晶物质在该溶剂中的溶解度曲线必须相当陡7.属于质子性溶剂的是 （)A,乙酸 B.乙醚 C.DMF D.二氧六环8.属于非质子性溶剂的是 （)A.乙醇 B.乙醚 C.乙酸 D.水9.在巴比妥生产中的乙基化反应过程中，正确的加料次序是 （ ）A.先加乙醇钠，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加澳乙烷B.先加丙二酸二乙酯，然后加乙醇钠，最后滴加澳乙烷C.先加澳乙烷，然后加丙二酸二乙酯，最后滴加乙醇钠D.先加丙二酸二乙酯，然后加澳乙烷，最后滴加乙醇钠.溶剂对化学反应的影响，叙述不正确的是 （ ）A.溶剂对离子型反应影响较大。B.溶剂对自由基反应影响较大C.影响化学反应的方向。D.影响化学反应的速度.苯酚和乙酰氯进行F-C反应时，在硝基苯溶剂中，产物主要是 （ ）A.邻位取代物B.对位取代物C,邻对位取代物D.间位取代物TOC\o"1-5"\h\zWittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中顺式产物最多（ ）A. DMF B. PhH C. THF D. EtOHWittig试剂和醛类或不对称酮类反应时，在下列哪种溶剂中反式产物最多（ ）A. DMF B. PhH C. THF D. EtOH.压力对反应的影响，不包括 （ ）A.有气体参与的反应B.催化加氢反应C.反应温度超过所用溶剂的沸点，加压以提高反应温度D.液相反应TOC\o"1-5"\h\z.铁粉还原岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ）A.浆式B,框式或锚式 C.推进式D涡轮式.环合岗位多数采用的搅拌器形式是 （ ）A. 浆式 B. 框式或锚式 C. 推进式 D 涡轮式.如果希望得到比较大的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ）A.浆式 B,框式或锚式 C.推进式 D涡轮式.如果希望得到比较小的结晶，一般采用的搅拌器形式是 （ ）A.浆式 B,框式或锚式 C.推进式 D涡轮式.判断反应终点的依据不包括 （ ）A.原料点是否消失，B.原料点是否不再变化C.除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成，D.是否有新斑点生成.单因素平行试验优选法，不包括 （ ）A.平分法 B.黄金分割法 C.分数法D.正交试验法.正交试验设计优选法的适合条件是 （ ）A.影响因素较多，水平数较小的情况B.影响因素较多，水平数较多的情况C.影响因素较小，水平数较小的情况D.影响因素较小，水平数较多的情况.预设计一个3因素3水平的实验，应该选择哪一个正交表？ （ ）

A.L9(34) B.L8(27) C. L4(23) D. L18(37).预设计一个5因素2水平的实验，应该选择哪一个正交表？ ( )A.L9(34) B.L8(27) C. L4(23) D. L18(37)24.下列哪个图可以表示爆炸型反应中温度和反应速度的关系？ ( )四、简答题.影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些？.反应溶剂的作用有哪些？.反应溶剂对化学反应的影响有哪些？.用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求?.反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？.在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？.在进行工艺路线的优化过程中，如何确定物料的加料次序?.简述正交试验设计法的基本步骤？增加：化学原料药的质量控制都包括哪些内容？五、计算题.脂肪族卤素化合物置换成羟基的反应，RX+OH-1_ROH+X-，其反应活化能E=67-96kJ-mol-i，平均值约为81.5kJ-mol-i，求此类反应的较适宜温度Tp为多少？.芳香族卤化物被-OH置换反应，ArX+OH-i_ArOH+X，其反应活化能E=105〜180kJ-mol-i，平均值约为165kJ-mol-1，求此反应的较适宜温度Tp是多少？.当芳香族氯化物引入-NO2时，分子活性增加，水解反应活化能降低，约为96kJ-mol-1,求此反应的适宜温度为多少？。.已知加碱会加速某反应，且碱越多反应时间越短，但碱过多又会使产品分解。某厂以前加碱1%,反应4h。现根据经验确定碱量变化范围在1%〜4.4%,得下面试验结果，试根据平分法确定最佳试验点，完善表3-5内容。表3-5平分法试验结果试验■号试验点试验结果下次试验范围（。,b）%1水解，碱多了2结果良好，可加大碱量3结果仍良好停止.游离松香可由原料松香加碱制得，某厂由于原料松香的成分变化，加碱量掌握不好，游离松香一度仅含6.2%,用黄金分割法选择加碱量：固定原料松香100kg，温度102〜106℃,加水100kg,考察范围9〜13kg,试验结果如下，试根据黄金分割法确定最佳试验点，完善表3-6内容。表3-6黄金分割法试验结果试验■号加碱量/kg熬制时间/h游离松香/%下次试验范围/kg15.520.126.518.836皂化4619停止.为了提高药物中间体的转化率，逆对即反应温度（A）、配料比（B）和催化剂量（C）进行优化，试验范围（A,20〜100℃；B,1：1~1：3；C,5%〜15%）。试设计一个三因素三水平正交实验表。7、重点是书上的例题画一遍参考答案第一章绪论一、名词解释.制药工艺学（PharmaceuticalTechnology）：是研究各类药物生产制备的一门学科；它是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。.化学制药工艺学：化学制药工艺学是药物研究、开发和生产中的重要组成部分，是研究药物的合成路线、合成原理、工业生产过程及实现生产最优化的一般途径和方法。它是研究、设计和选择最安全、最经济、最简便和先进的药物工业生产途径和方法的一门学科。.制剂工艺学：是综合应用药剂学、物理化学、药物化学、应用化学、药理学、生物学等学科的知识，研究药物剂型的生产工艺、设备及质量控制，按照不同的临床医疗要求，设计、制造不同的药物剂型。.新药研发：新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。.清洁技术：制药工业中的清洁技术就是用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、更安全、对环境无害的生产工艺和技术。其主要研究内容有：（1）原料的绿色化（2）催化剂或溶剂的绿色化（3）化学反应绿色化（4）研究新合成方法和新工艺路线二、填空.知识密集型的，医药新产品，制药生产工艺.新药研究与开发.高科技、高要求、高速度、高集中。.药物产业化的.分离和再利用，“零排放”。三、简答题.制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？答：（1）药品质量要求特别严格。药品质量必须符合中华人民共和国药典规定的标准和GMP要求。（2）生产过程要求高。在药品生产中，经常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶剂、原料和中间体，因此，对于防火、防爆、安全生产、劳动保护、操作方法、工艺流程设备等均有特殊要求。（3）药品供应时间性强。社会需求往往有突发性（如灾情、疫情和战争），这就决定了医药生产要具有超前性和必要的储备。（4）品种多、更新快。.制药工业的特点有哪几方面？答：（1）高度的科学性、技术性（2）生产分工细致、质量要求严格（3）生产技术复杂、品种多、剂型多（4）生产的比例性、连续性（5）高投入、高产出、高效益3.新药研发的内容是什么？答：（1）新药研究与开发是一项较复杂的系统工程，涉及化学、药学、生物学、药理学、毒理学、药剂学、临床医学等各学科，经历新药设计、工艺制备、药理筛选、安全评价、临床研究、质量控制和中试放大等较多步骤。（2）新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。（3）创新药物的研究开发是一项多学科、跨行业、投资高、周期长、风险大、回报颇丰的技术密集型系统工程,必须以大的制药企业为背景才能持续下去。新药研发的特点（1）高投入（2）高风险（3）高利润（4）周期长（5）竞争激烈（6）专利保护严密（7）品种更新迅速（8）发展潜力巨大（3）制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。.我国制药工业的发展方向有哪些？（1）化学制药工业应向创制新药和改进生产工艺方向发展（2）开发新剂型，改造老剂型.针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？答：（1）仿制创新是必经阶段。针对当前我国化学药品生产所面临的新形势，首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来。（2）改进创新是主要途径。目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈，要在这一市场上取得一席之地，必须提高劳动生产率，拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线，具备经济合理的生产规模，才能立于不败之地。（3）完全创新是发展方向。自主创新，发挥优势，有条件的领域实现原始创新，有的是在引进消化吸收基础上实现再创新，也包括用先进技术改造传统产业。第二章药物路线的设计和选择一、名词解释.全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。.半合成制药：是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。.手性制药：具有手性分子的药物.药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。.倒推法或逆向合成分析(retrosynthesisanalysis)：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。.类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。.Sandmeyer反应：重氮盐用氯化亚铜或澳化亚铜处理，得到氯代或澳代芳烃：Ar-N3X- Ar-XX=ClfBr.Mannich反应：含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。0 + 0Rf-C-CH2R+HCHO+HN(CH3)2口.R--C-CH-CH2br(CH3)2Mannich碱.“一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺除”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。.分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。二、填空

.药物生产工艺路线，技术先进性，经济合理性，.剖析药物的化学结构，化学结构.“平顶型”、 “尖顶型”.前头，后边.最后. “平顶型”.C—N、C—S、C—O.H3cCH33yCH3COOH, 异丁基苯。.推测合理的排列顺序，着眼于原辅材料、设备条件.已有方法，化学结构、化学活性.简单分子或已知结构，模拟.利用率高、价廉易得.“一勺烩”或“一锅煮”.反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后.相转移催化技术三、单项选择题1. B6. 1. B6. A11. A2.C7.A12.B3.A8.B13.A4.C9.B14.C5. D10.C15.B四、简答题1.药物工艺路线的设计要求有哪些?答：(1)合成途径简易;(2)原材料易得；(3)中间体易分离；(4)反应条件易控制；(5)设备条件不苛求；“三废”易治理;(7)操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化；（8）收率最佳、成本最低。.药物的结构剖析原则有哪些？答：（1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位；（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。.药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）（4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）；（5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；（6）稳定性试验数据；（7）三废”治理的试验资料等等。.药物工艺路线设计的意义是什么？药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。它的意义在于：①有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。.药物工艺路线设计的主要方法有哪些？追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、.工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？.工艺路线的改造途径有哪些？选用更好的反应原辅料和工艺条件;修改合成路线，缩短反应步骤;改进操作技术，提高反应收率;新反应、新技术的应用。.制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究：(1)第一类溶剂及研究原则第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。(2)第二类溶剂及研究原则第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。(3)第三类溶剂及研究原则第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。(4)尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制(控制)使用第二类溶剂。10.选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些?

①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高；②尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面;③原料应价廉、供应充足；④反应条件尽量温和，操作宜简单；⑤多步反应时最好能实现“一锅法”操作；⑥尽量采用“平顶型”反应，使操作弹性增大；⑦三废应尽量少。五、合成题答：（1）逆合成分析ClH2C1五、合成题答：（1）逆合成分析ClH2C1（2）合成路线:.试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑(Clotrimazole)的合成路线？(2)类型反应(1)逆合成分析lCOOHPCl5.克霉唑(Clotrimazole(2)类型反应(1)逆合成分析lCOOHPCl5.克霉唑(Clotrimazole)SQCL2 ，.试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。鹰爪豆碱(Sparteine)答：+NHHCHOAcOHCH3C~oCH3J+NHHCHOAcOHCH3C~oCH3JCHO,NNHNH.以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线HClCOOCHCHN.C2H52 2c2H5盐酸普鲁卡因答:NOCHOCHCHNp2522 C2H5 2~5・还原酯化COOH.CHCOOCHoCH°N、c2H52 2 C2H5NHCOOCHoCHoN；C2H52 2 C2H5HClNHHClCHCOOCHoCHoN；2''52 2 C2H5.设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。布洛芬⑷N口OC2Hti(5)CICH2CCi2C2HsBoots公司合成异布洛芬的流程图 Biownri.试画出布洛芬的绿色合成工艺路线第三章工艺路线的研究与优化一、名词解释.基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。.非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。.简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。.复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。.质量作用定律：当温度不变时，反应速度与该瞬间反应物浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。.可逆反应：属于复杂反应，两个方向相反的反应同时进行，其特点为：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对于正向反应和逆向反应，质量作用定律都适合。.平行反应（竞争性反应）：平行反应又称竞争性反应，属于复杂反应。即一反应系统中同时进行几种不同的化学反应。在生产上将需要的反应称为主反应，其余的称为副反应。.质子性溶剂：质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H—SbFj、三氟醋酸（CFfOOH）以及氨或胺类化合物等。.非质子性溶剂：非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。非质子性极性溶剂有醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤素化合物（氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮等）、含氮烃类（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类（二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）。芳烃类（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等和脂肪烃类（正己烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚）一般又称为惰性溶剂。.正交设计：正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。正交设计就是利用已经造好了的表格一一正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。正交设计适用于影响因素较多，水平数较小的实验设计。二、填空.反应速度、 反应方向 、 反应深度 、产品构型等。.质子， 非质子，惰性溶剂。.物理操作， 分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、以及干燥，反应的性质.原料消失时，原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时. 气相色谱、液相色谱、化学或物理方法， 薄层色谱（TLC）. 4,Arrhenius定律，有爆炸极限的化学反应，酶或催化剂催化的反应，反常型. 参考前人工作经验，试管，“相似相溶”原理.质量作用定律.用移动化学平衡的方法，价格便宜、易得反应物.主反应，副反应.反应物的配料比、反应时间，温度、溶剂、催化剂.使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高.溶剂.单元反应的反应机理.类推法.88.液相反应. 浆式、框式或锚式、推进式、涡轮式1p=-E/Rin10-12=晓绒77.平分法、黄金分割法、分数法

.总在试验范围的中点处安排试验.x1=a+0.618(b-a),x2=a+0.382(b-a). “均匀分散”和“整齐可比”.Ln(tq),L,t,q,n.试验中相应因子(因素)作用的大小，主要因素，次要因素.最佳水平.正交表中因子的水平数，应大于三、单项选择题1.A2,B3.B4,A5.A6.D7,A8.B9.A10.B11.B12.A.13.B14.D15.B16.C17.B18.CDDAAB24.B(II)25.C(III)1.A2,B3.B4,A5.A6.D7,A8.B9.A10.B11.B12.A.13.B14.D15.B16.C17.B18.CDDAAB24.B(II)25.C(III)四、简答题.现代有机合成反应特点有哪些?答：(1)反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行;(2)高选择性(立体、对映体);(3)需要少量催化剂(1%)；(4)无“三废”或少“三废”等.反应溶剂的作用有哪些？答：(1)溶剂具有不活泼性，不能与反应物或生成物发生反应。(2)溶剂是一个稀释剂，有利于传热和散热，并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会，从而加速反应进程。(3)溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等。.用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？答：(1)溶剂必须是惰性的(2)溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点(3)被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其溶解度曲线相当陡。可画图表示。sur（4）杂质的溶解度或是很大（待重结晶物质析出时，杂质仍留在母液中）或是很小（待重结晶物质溶解在溶剂里，借过滤除去杂质）。（5）溶剂的挥发性。低沸点溶剂，可通过简单的蒸馏回收，且析出结晶后，有机溶煤残留很容易去除。（6）容易和重结晶物质分离。（7）重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合。催化剂催化的反应（4）反常型。.反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？答：（1）反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；测定反应系统中是否尚有未反应的原料（或试剂）存在；或其残存量是否达到一定的限度。（2）在工艺研究中常用薄层色谱（TLC）或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反应。一般也可用简易快速的化学或物理方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。（3）实验室中常采用薄层色谱（口。跟踪检测，判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化，除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成，这些信息可以决定是否终止反应。①原料点消失说明原料反应完全。②原料点几乎不再变化，说明反应达到平衡。③有新的杂质斑点，说明有新的副反应发生或产物发生分解。在药物合成研究中，常发现反应进行到一定程度后，微量原料很难反应完全，继续延长反应时间，则会出现新的杂质斑点的现象。试验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反应，进行后处理。.在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？合适的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以减少后处理负担。选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应，然后，根据不同的化学反应类型的特征进行考虑。一般可根据以下几方面来进行综合考虑。(1)凡属可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5%〜20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率。(2)当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比、最合适的配