S-1临床研究进展

替吉奥(S-1)临床研究进展番禺中心医院肿瘤血液科曹小龙2010-12-16·广州主要内容S-1介绍S-1在胃癌中的应用姑息治疗一线：S-1vs.5-Fuciv?联合化疗能否可提高疗效？二线：5-Fu失败后S-1能否有效？个体化:哪些人群更适于S-1治疗？辅助治疗S-1在其余肿瘤中的应用S-1构成摩尔比替加氟(FT)5-Fu前体药物,具有优良口服生物利用度,在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系CYP2A6作用下转变为5-Fu,发挥抗肿瘤作用吉美嘧啶(CDHP)强效竞争性抑制DPD对5-Fu的分解，提高血液和肿瘤组织中5-Fu的浓度和作用时间奥替拉西钾(OXO)奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)，阻断5-Fu磷酸化,减轻5-Fu引起的胃肠道毒副作用10.41S-1作用体制分解代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-β-Ala手足综合征神经毒性心脏毒性肝微粒体P450代谢酶(CYP2A6)5-FUOXO胃肠道FdUMP胃肠毒性(腹泻,口腔炎)肿瘤FdUMP抗肿瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性OPRT1TegafurOOFONHNOOFONHNUenoH,etal.Oncology2005;69:421-7.半衰期延长至13h，更合可口服给药CDHP齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验

及中国癌症患者药代动力学特征试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一隶属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院隶属医院邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.苏立50mg×5天爱斯万50mg×5天药代动力学和生物等效性试验N=21癌症患者R苏立50mg×5天爱斯万50mg×5天LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/CDHP/OXO浓度均匀体表面积1.85m2，相当于27mg/m2替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾5-FU苏立vs爱斯万拥有生物等效性苏立或爱斯万均匀血药浓度-时间曲线(n=21)邹卉瑜,等.替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性.中国临床药理学杂志2010；26(5):349-353.S-1在胃癌中的应用姑息治疗辅助治疗S-1能否可代替5-Fuciv?后期胃癌的一线治疗日本JCOG9912研究更新分析结果5-FuCIVvsS-1vsIPRandomizedPhaseIIIStudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)1UpdatedresultsofrandomizedphaseIIIstudyof5-fluorouracil(5-FU)AloneVersusCombinationofIrinotecanandCisplatin(CP)VersusS-1AloneInAdvancedGastricCancer(JCOG9912)21Boku,etal.LancetOncol2009;10(11):1063-1069.2JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4514)无法手术/复发胃癌/初治患者(n=704)(2000.11-2006.1)5-FuCIV(n=234)5-Fu800mg/m2/day,CIV,d1-5,q4weeks不合格0例，未治疗2例CPT-11+DDP(n=236)CPT-1170mg/m2,iv,d1,15DDP80mg/m2,iv,d1,q4weeks不合格0例，未治疗2例S-1(n=234)S-140mg/m2,po,bid,d1-28,q6weeks不合格1例R非劣效性研究优效性研究主要终点：总生计(OS)次要终点：到治疗失败的时间(TTF)非住院生计时间(NHS)不良事件(AE)客观缓解率(ORR)Stratifiedby(minimization)研究中心PS0/1/2不可切除复发vs辅助化疗复发vs无辅助化疗BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.RR(%)PFS(m)pvalueOS(m)pvalueS-1284.20.002711.40.0005(non-inferiority)IP384.8<0.000112.30.0552(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.疗效比较PFSOS2007年2月首次分析证明S-1总生计期非劣于5-FuCIV(P<0.001)IRI+DDP总生计率的有效性考证未见明显差异(P=0.055)更新分析2008年4月更新分析证明S-12年总生计率优效于5-FuCIV(P=0.023)IRI+DDP2年总生计率优效于5-FuCIV(P=0.019)2-yearSurvival(%)pvalue5-Fu14S-1210.0002(non-inferiority)0.0233(superiority)IP180.0194(superiority)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.不良反响比较

—6个月以内3-4级不良反响发生率(%)BokuN,etal.LancetOncol.2009Nov;10(11):1063-9.JCOG9912研究结论在总生计期方面，更新分析显示2年总生计率S-1优于5-FuCIV(21%vs14%),IP优于5-FuCIV(18%vs14%);在RR,PFS方面，S-1优于5-Fu；不良反响S-1与5-Fu均较轻，IP较重；中国SC-101试验S-1vsSPvsFP初治后期或转移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDDP治疗失败后可转至S-1随机分组主要指标:ORR次要指标:TTF、OS、安全性JinM,etal.ASCO2008ORR比较分组nCRPRSDPDNERR(%)p值SP741273110537.8-S-1二线治疗nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP组73例患者中有41例治疗失败后转到S-1单药治疗JinM,etal.ASCO2008OS*截止2007年1月15日,随访224例,死亡94例(42%),存活115例,失访15例.**:Logranktest治疗组n死亡MST(day)95%CIP-值**S323<0.001SP7422433365－——FP7331309238－0.038*FP组的生计时间包含41例FP失败后转至S-1单药治疗患者的贡献。Hazard:S-1vs.SP=2.262(95%CI[1.327-3.856])FPvs.SP=1.908(95%CI[1.089-3.341])JinM,etal.ASCO2008SPFPS-1不良反应S-1SPFPn=80n=76n=74G3+G4n(%)G3+G4n(%)G3+G4n(%)贫血2(2.5)4(5.3)4(5.4)白细胞减少1(1.3)10(13.2)7(9.5)HGB降低5(6.3)8(10.5)3(4.1)淋巴细胞减少7(8.8)4(5.3)5(6.8)中性粒细胞减少3(3.8)13(17.1)12(16.2)血小板降低05(6.6)9(12.2)恶心02(2.6)4(5.4)呕吐1(1.3)5(6.6)9(12.2)腹泻3(3.8)5(6.6)0厌食001(1.4)便秘001(1.4)不良反响比较JinM,etal.ASCO2008SC-101研究结论疗效S-1与FP周边，SP优于S-1单药及FP；S-1毒副反响稍微；S-1单药二线治疗并获取14.6%缓解率,提示S-1单药二线治疗亦有必定成效。S-1-basedtherapyversus5-FU-basedtherapyinadvancedgastriccancer当选4项RCT;比较OS,RR,3/4级毒性。S-1(n=1065)vs.5-Fu(n=1050)HR95%CIHuangJ,etal.MedOncol.2010Jun15.[Epubaheadofprint]含S-1方案vs.含5-Fu方案疗效：S-1≥5-Fu毒性：S-1≤5-Fu方便：S-1>5-Fu小结联合化疗能否可提高疗效？SPIRITS研究SPvs.S-1KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.SPIRITS研究随机主要终点

:总生存期次要终点

:PFS/TTF/ORR/安全性S-1S-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-28

q6wksS-1+CDDPS-140mg-60mg/m2,po,bid,days1-21CDDP60mg/m2,day8q5wksKoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57(95%CI:0.44–0.73)

Log-rank,p<0.0001

Medianfollow-up:34.7months1.00.20.0Estimatedprobability无进展生计期S-1S-1+CDDPn150148PFS4.06.0KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.S–1(n=150)S–1+cisplatin(n=148)1-yearsurvival(%)46.754.12-yearsurvival(%)15.323.6总生计期24180612303642485411.013.0MonthsHR=0.774(95%CI:0.608–0.985)

Log-rank,p=0.0366

Medianfollow-up:34.7months1.00.0Estimatedprobability0.4KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.不良反响-1S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)血液学

白细胞减少57(38)3(2)104(70)17(12)中性粒细胞减少63(42)16(11)110(74)59(40)贫血49(33)6(4)100(68)38(26)血小板减少27(18)0(0)72(49)8(5)非血液学

总胆红素30(20)2(1)36(24)1(1)

AST17(11)3(2)15(10)0(0)

ALT14(9)1(1)18(12)0(0)

ALP8(5)1(1)8(5)1(1)肌酐3(2)0(0)32(22)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.不良反响-2S-1N=150S-1+CDDPN=148AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)AllGr.N(%)Gr.3/4N(%)全身情况疲乏49(33)2(1)84(57)6(4)胃肠道厌食55(37)9(6)107(72)45(30)恶心39(26)2(1)99(67)17(12)呕吐21(14)3(2)54(37)6(4)腹泻34(23)5(3)51(35)6(4)口腔炎32(21)0(0)43(29)1(1)皮肤色素沉着60(40)0(0)53(36)0(0)皮疹28(19)2(1)32(22)3(2)手足综合症18(12)0(0)14(10)0(0)KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.SPIRITS研究总结S-1+CDDP的总生计期优于S-1单药S-1的中位生计期11.0个月S-1+CDDP的中位生计期13.0个月S-1+CDDP耐受优异，未观察到治疗有关性死亡S-1+CDDP方案能够作为进展期胃癌的一线标准治疗方案KoizumiW,etal.LancetOncol.2008Mar;9(3):215-21.GC0301/TOP002研究S-1+CPT-11vs.S-1Tsuburaya,etal.ASCO2009day1day7day14day21day28day35day42S-1day1day7day15day21day28day35CPT-11CPT-11#连续治疗直至疾病进展进展期/复发(接受过辅助化疗)/复发(未接受过辅助化疗)(2)PS0/PS1/PS2(3)研究机构Tsuburaya,etal.ASCO2009S-1S-180mg/m2/day口服4周，歇息2周S-1+CPT-11S-180mg/m2/day口服3周，歇息2周CPT-1180mg/m2,day1,15随机研究设计S-1总生计期(OS)

nORR(%)卡方检验

S-19326.9%P=0.035IRIS9441.5%Tsuburaya,etal.ASCO2009后续治疗Tsuburaya,etal.ASCO2009亚组分析Tsuburaya,etal.ASCO2009研究结论S-1联合CPT-11较S-1单药有更高的缓解率;但OS无统计学差异;S-1失败后的后续治疗可能影响OS结果;依据亚组分析,联合治疗(IRI-S)可能适合于病理洋溢型,PS1-2的患者。Tsuburaya,etal.ASCO2009RefnRR(%)PFS/TTPmOSS-1与其余药物的联合(II期试验2010)小结S-1联合DDP较S-1单药可提高疗效；S-1与Oxa,Taxol,Docetaxel等的联合可能提高疗效，需RCT研究。个体化研究哪些人群更适于S-1治疗？JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)洋溢型(Diffusetype)胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型(Intestinaltype)胃癌，更简单出现5-Fu耐药DPD酶表达对S-1/IP疗效的影响日本JCOG9912后续研究DPD含量可能是后期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的疗效展望因子应进行以DPD酶为层化因子的个体化III期临床，对其进一步评估JClinOncol2009;27:15s(suppl;abstr4535)DPD酶高表达者S-1疗效>5-FucivDPD酶低表达者S-1＝5-FucivDPD酶高表达者，S-1的PFS优于IPDPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP%存活率1009080706050403020100随机后时间（月）0246810121416182022242628303234Log-rankTest:p=0.1983相对危险度:0.92(95%CI:0.80,1.05)中位总生计时间:CS:8.6monthsCF:7.9monthsCS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）NatriskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310欧美FLAGS研究：CSvs.CF总生计期周边Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.S1+DOCS-140mg/m2

pobidd1-14多西他赛35mg/m2ivd1,83周为一个周期注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CYP2A6代谢为5-FuW/W(野生型/野生型)n=14,28%W/V(野生型/突变型)n=26,52%V/V(突变型/突变型)n=10,20%W——野生型(CYP2A6*1)V——突变型(CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治转移性胃癌根据CYP2A6基因分型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌CYP2A6基因突变率越高预后越差CYP2A6基因型RR多变量P值mPFS(月)HR多变量P值W/W(n=14)79%8.11W/V(n=26)65%60.39V/V(n=10)30%0.0009野生型/野生型野生型/突变型突变型/突变型(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)9080706050403020100人群发生率%

北美裔非洲人高加索人中国人韩国人日本人正常75%50%无CYP2A6活性亚裔人种和欧佳人种CYP2A6酶活性比较(Kong,etal.Pharmacogenomics2009;10(7):1147-1155)小结洋溢型胃癌的DPDmRNA水平明显高于肠型胃癌;对洋溢型胃癌、DPD高表达者S-1更有优势；S-1疗效还与CYP2A6基因突变有关；CYP2A6活性存在人种差异。S-1用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC-S-1vs.纯真手术-StudyDesignSurgeryalonen=529S-1(n=530)S-1:40-60mgbidfor28daysQ6wksfor1yearStratifiedby:InstituteStageII/IIIA/IIIB*50%AJCCStageII40%StageIII45%T3-4，90%N+*JapaneseClassificationofGastricCarcinoma,13thedtion,1999PrimaryEndpointOverallSurvivalSecondaryEndpointsRelapse-freesurvivalSafetySSakuramoto:NEnglJMed357,1810-20,2007D2根治术D2(94%),D3(6%)N=1059R分组3年RFS(%)*5年RFS(%)**3年OS(%)*5年OS(%)***SakuramotoS,etal.NEnglJMed,2007,357:1810-20**2010ESMO2010年ESMO5年结果证明：S-1明显提高5年生计率,降低复发率SiteS-1(n=529)单纯手术(n=530)复发患者数目162(30.6%)221(41.7%)局部11(2.1%)17(3.2%)淋巴结30(5.7%)54(10.2%)腹膜77(14.6%)100(18.9%)血行转移61(11.5%)71(13.4%)ACTS-GC5年更新结果——复发部位S-1仿佛主要减少淋奉承和腹膜复发ACTC-GC结论Endtheargumentthat“bettersurgery”negatesabenefitofadjuvanttherapyS-1单药与欧洲MAGIC(ECF)和美国INT-0116(5-FU/LV+RT)生计获益相像(10%)胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效的，少见3-4度毒性。S-1用于其余肿瘤肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤S-1用于非小细胞肺癌比较组Carboplatin:AUC6d1Paclitaxel:200mg/m2d1repeatedevery3weeks试验组Carboplatin:AUC5d1S-1:80-120mg*/bodyd1-14repeatedevery3weeksStageIIIB/Ⅳ非小細胞肺癌年龄20-74歳,PS0-1,未接受过化疗H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)主要终点:OS（非劣性）次要终点:PFS、RR、safety、QOL随机PCvs.SC:LETS研究020406080100（%）051015202530观察时期（月）

Carboplatin/S-1

Carboplatin/Paclitaxel所有病例

282

281事件数

134134mOS(m)15.313.3Hazard比(99.2%CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的单侧p值:0.002生计率OS周边H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)020406080100051015202530Carboplatin/S-1Carboplatin/Paclitaxel所有病例282281事件数248251HazardRatio(95%CI)=0.998(0.837-1.190)PFS中位值4.1个月4.7个月（%）无进展生计率观察时期（月）PFS周边H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)血液学毒性（Grade3/4）(CTCAEVer.3.0)Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例数%例数%P白细胞减少155.49132.6<.001嗜中性粒细胞减少5921.121476.7<.001贫血5319.04716.8.68血小板减少9132.6269.3<.001H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)非血液学毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n=279)Carboplatin/Paclitaxel(n=279)例数%例数%P发热性中性粒细胞减少（Grade3/4)31.1207.2<.001恶心17462.413749.1.002呕吐9534.16623.7.007腹泻9132.65820.8.002神经系统障碍（感觉性）4415.822681.0<.001关节痛227.918867.4<.001脱发269.321476.7<.001(CTCAEVer.3.0)H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl;abstr7530)肺癌二线以上nRR(%)DCR(%)PFSOS1.TotaniY,etal.CancerChemotherPharmacol.2009Nov;64(6):1181-5.2.OnoA,etal.IntJClinOncol.2010Apr;15(2):161-5.研究结论CBP＋S-1方案与CBP＋PTX方案疗效相当，毒副反响有所差异。CBP＋S-1在便利性和依从性方面有优势。H.Yoshioka,etal.JClinOncol28:7s,2010(suppl