河豚毒素项目说明书

. . .. . .专业资料专业资料.河豚毒素〔TTX〕及其注射液沈阳日程生物技术河豚毒素〔TTX〕及其注射液第一章工程概况及其注射液工业化工程药品名称：河豚毒素〔TTX〕注射液：TetrodotoxininjectionTTX。化学名称-12〔羟甲基〕-2亚氨基-5,9,7,10a二甲基-10aH-[1,3]二氧桥[6,5-d]嘧啶-4,7,10,11,12-五醇系 统 命 名 ：Octahyd10-12-(hydroxytnethyl)-2-imino-5,9,7,10a-dimenthano-10ah-[1,3]dioxocino[6,5-d]pyrimidinc-4,7,10,11,12-pentol分子式：CH

NO，319.27。11 17 3 8产品用途：镇痛、生理脱毒工程研制单位：沈阳日程生物技术工程背景、必要性和经济意义工程背景镇痛方面：IMS国际询问公司推测，2023年，全球止痛剂市场总量达800亿美元以上。目前，美国、欧洲和日本是全球最大的止痛药市场，30年来止痛药市场销售额始终在稳步上升。国内的资料也显示：我国非处方药市场上止痛药增长快速，其销售仅次于感冒药，大约20%的比例。与此同时，目前医学更加留意病人的生活质量，对患各种疾病引起的苦痛的治疗也催生了的止痛药市场。以癌症苦痛为例：据我国卫生部统计数据显示，2090年月我国肿瘤发病率已上升127例/10万人。近年来，160万～170万人，死于恶性肿瘤人数达140万人，肿瘤患者总数估量在450万人左右。肿瘤1/3存在着不同程度的苦痛，60%～90%。目前镇痛药市场还有一个明显的趋势，就是越来越强调联合用药，依据2023年前三季度典型医院用药状况显示，一些复合使用的药物增长势头明显，像氨基比林+安替比林+巴比妥，克痛宁+曲马多+布洛芬，羟考酮+对乙酰氨基酚等。鉴于止痛药不断患病安全性问题，复方用药将是镇痛药今后产品开发的一个重要方向，一些型的复方产品正显示良好的市场前景，目前选择的重点就是将一些原来在临床使用多年，疗效精准，安全性高的药组合在一起。临床争论证明，该方法使不良反响相比其单方制剂和其他参比制剂明显更低。我公司研制的TTX复方注射液，有望培育成为一个镇痛药的大品种，依靠型复方制剂可以参与重划分止痛药市场的格局。戒毒方面：据国家禁毒委统计数字显示，2023年，中国现79.1万，67.9万人，85.8%。2023年，全世界吸毒在册人员为2.2亿，毒品交易达1万亿美元，超过石油贸易总额，。按国际卫生组织推测的吸毒人群方式测算，5－10倍。2023年国际禁毒会议上，各国专家全都分析，21世纪是毒品泛滥的时代，海洛因的成份将日趋纯洁化，21世纪人们的工作压力、精神压力及社会竞争压力、生活压力，迫使人们精神更需要解脱、需要刺激，，吸毒人群也日趋年轻化。，据统计，在吸毒群体中，3597.2％，其中，42％，很多大学、中学、甚至小学都觉察吸毒状况。我国目前每年毒资总消耗2023亿元人民币，“九五”96189起。应用海洋生物提取有效物质制造海洋药物 ，在国外已有广泛的争论。TTX注射液是我国自行研制的具有世界领先水平的海洋药物，1984年完成了工业提取技术的争论，所提取的纯品结晶产品理化常数及生物活性到达了国内同类产品领先水平。但由于纯品结晶TTX有效成分随时间衰减严峻，72小时内即可从96%衰减到75%以下，无法满足药品制剂要求。正是由于药效的不稳定，致使TTX长期处于试验室阶段而不能应用到临床。2023年，我公司的研制人员在提取纯品、杂质构造分析方面取得了突破性进展，把握了TTX提纯稳定的核心技术，并作为技术隐秘加以严格保护。此后，又经过半年多的反复试验，验证了这种提纯稳定技术的牢靠性，并在TTX注射液的临床应用争论领域取得了重大进展，包括三致、电生理、药代动力学以及TTX的分析检测方法等，为TTX注射液的普及应用奠定了根底。工程的必要性争论背景河豚毒素(Tetrodotoxin,TTX)又称豚毒素，因来源不同可分为东方豚毒(Fugupoisom)、圆豚毒(Spheroidine)、斑鱼毒素(Macuiotxim)、虎鱼毒素(Gobytxin)、(Tarichatoxin)等，属全氢化氨基喹唑啉类化合物。由于其源于海洋生物，、脱毒和帮助吸毒者解脱苦痛、恢复安康，河豚毒素的应用前景格外宽阔。自古以来，，有统计数字说明，因贪食河豚死亡者达数万人之多。19世纪就有人将之用于治疗麻风病，五十年月前后，“水煎剂型”的所谓成药已用作镇痛、冷静、镇惊，这种纯度不到1%的粗制品曾试销全世界。河豚毒素的化学争论始于1909年。1964年京都国际自然产物化学会议上，同时公布了美国、日本三个争论小组〔见右图〕，是一种分子量不大但构造很简单的笼形原酸酯类生物碱。3个氮原子组成，它们与氢氧原子形成特别的构造，1个碳环、1个胍基、6个羟基，C-5C-10位有一个半醛糖内酯连接着分开的环，据称是“自然界最惊奇的分子之一”。河豚毒素是一种弱碱性动物生物碱，为非蛋白质神经毒素，有剧毒，1000倍。河豚毒素的作用机理是钠离子通道阻断，是药理学争论的工具药，还可以用作分子探针。河豚毒素最吸引科技人员争论开发的主要缘由是它对药物滥用的脱瘾治疗，即快速生理脱毒的临床效果，尤其对海洛因的脱瘾治疗〔5-7天〕更显奇效。，变快的生活节奏、剧烈的竞争带来的压力、家庭单位的小型化、人们对信仰的缺失、经济的快速，。由于贩毒所带来的高额利润回报，，使毒品走私国际化、集团化，毒品纯度越来越高。，普遍承受替代递减疗法，即以小毒代大毒，以低毒代高毒，如丁丙诺非、美沙酮、路托菲、，几乎都是阿片类受体感动剂，都有依靠性和较强的毒副作用。而河豚毒毒素是一种钠离子通道阻断剂，既通过神经中枢又通过外周神经、发挥与杜冷丁和阿司匹林不同的镇痛作用，有明显的拒抗阿片，是一种无成瘾性、无毒副作用的抱负戒毒药物。河豚毒素不但可以用于治疗外伤性苦痛、神经性苦痛、癌症苦痛、术后苦痛，、癣、疥等，还有去腐生的作用如烧伤、烫伤、疖、痈等的治疗，在壮阳及治疗女性性冷淡方面也有良好的疗效，也有关于治疗高血压等相关的报道。技术先进性和成熟度河豚毒素〔TTX〕注射液，是沈阳日程生物技术独立开发的型、非成瘾性镇痛戒毒一类海洋生物药。20多年的困难努力，临床试验前所必需进展的争论，并得出了可行性结论。原料药制备工艺成熟、质量稳定，，制剂生产工艺成熟，提纯、稳定技术处于世界领先地位，已经具备产业化生产条件。该工程的主要关键技术有：：海洋生物提取分别工艺、精制提纯、稳定。制剂局部：配方组成、工艺掌握。目前，我们的争论人员已全部把握了原料局部的制备技术和原料质量标准的掌握技术，尽管工艺格外简单，，纯度到达国际领先水平。制剂局部，配方组成合理，工艺掌握稳定，试验用样品均符合制剂通则要求。以上述状况说明该工程产业技术条件已经成熟。产品用途〔生理脱毒、镇痛〕A、TTX注射液对药物滥用〔吸毒〕的脱瘾、治疗有特效。脱瘾时间短，且无任何毒副作用，无成瘾性。目前，世界各国用的戒毒药品大局部本身就具有依靠性，很简洁形成“瘾代瘾”，毒副作用较大，给治疗工作带来很多麻烦。而使用本产品，可以有效抑制毒品戒断病症〔烦躁、、、腹泻、恶心等〕，促进毒品排泻，。当戒毒者毒瘾，。每日使支，戒毒患者可以在完全糊涂无苦痛中，5－7天内完成生理脱毒全过程。B、TTX复方注射液经过多年大量的临床试验，结果证明是安全有效的。，，从而到达镇痛的作用。TTX复方注射液对神经性苦痛、癌症晚期苦痛及各种顽固性苦痛的镇疼效果明显。就世界镇痛药现状而言，对于重度苦痛，目前尚缺乏特别有效的方法。世界卫生组织〔WHO〕和美国卫生保健政策与争论署〔AHCPR〕鼓舞应用阿片类镇痛药治疗癌性苦痛。在美国，越来越多的苦痛专家也开头倾向于使用强阿片类镇痛药，但是阿片类镇痛药具有很强的成瘾性，所以给使用该类药品带来很多不便之处。面对镇痛药这一巨大市场，专2023年，400亿美元。各国专家都在乐观研制一代复方镇痛药。随着对苦痛机制了解的逐步加深，镇痛药市场将会拥有越来越多的能够真正掌握苦痛的药物。因此，TTX复方注射液的研制成功，最适应用于各种长期使用阿片类药物耐受的苦痛患者及癌症晚期患者。：无毒副作用，无依靠性，适合长期使用。产品的社会意义A、药物滥用，尤其是吸毒，在国内外都逐年呈上升趋势，严峻危害着人们的身心安康。目前国际上对吸毒的生理脱瘾治疗大局部都是实行，治疗时间长，患者苦痛难忍。美沙铜是目前广泛使用的一种较好的戒毒药物，，具有成瘾性副作用。，始终是世界各国专家面临的难题。B、长期以来，我国在西药领域走的是药仿制道路，使我国丧失了当前主流市场的绝大局部，国内97.4％，生物药90%已被国外申请了专利保护。WTO后，仿制生产，一些产品生产甚至会遇到产权纠纷问题。因此，尽快自行开发拥有自主学问产权的药，将是摆在我国西药，国内自己开发的拥有自主学问产权药的企业，WTO的最大受益者，由于他们的产品在国内市场上不会受到冲击，产品的出口渠道将变得更加通畅。TTX注射液是我国自主研发、，它的研制成功，不仅丰富了我国的药品种，也使我国在镇痛、戒毒药的争论、生产方面处于世界领先地位。随着中国参加WTO，TTX注射液必将成为国际戒毒、镇痛药市场上的一流产品，为国家、为社会带来巨大福祉。其次章需求推测国内外产品状况TTX注射液主要用于对药物滥用〔吸毒〕的脱瘾，脱瘾时间短，治疗有特效且副作用小。药物滥用，尤其是吸毒，已成为世界范围内的严峻课题，，。在我国，吸毒人数更是一个浩大的数字。据公安部统计，2023年吸毒人79.1万人，如包含不在册人数，10倍以上。据国际麻醉管制局2023年公布的数字，世界范围内吸毒人数为2.2亿人。戒毒是大局部吸毒者都要经受的过程。目前的戒毒，时间长、价格高、毒副作用大，患者身体反映猛烈，极其苦痛。由于各种戒毒药的副作用，很难使戒毒真正从生理上脱瘾。TTX注射液的问世，为解决这一世界范围内的难题做出了革命性的奉献。据保守测算，在戒毒领域每年的市场需求量在三亿支以上。由于目前市场没有一种有效脱瘾药上市，该产品在国内外潜在市场相当大，TTX注射液将会具有稳定的市场。2023年实际吸毒人20％TTX注射液协作治疗计算：年需求量＝860×20％×2×5＝1720万支而据国际麻醉管制局公布的统计数字显示，世界范围内的吸毒人数呈上升趋势。更重要的是该产品在镇痛药应用领域的市场更加巨大，其数量已无法推测。TTX注射液在国际上拥有宽阔的市场前景。同业状况目前，TTX注射液的原料药在国际上主要是用作神经生理学争论的工具药物，未见成药面市。经查，TTX注射液在国内外药典尚无记载。产品价格分析产品的定价往往取用以下三种原则：差异定价：对国内和国外不同市场承受不同的价格，并通过有效手段〔如商标、包装等〕加以区分，，而且产品前期和后期也可依据市调整价格。渗透定价：这一原则往往是产品在与同类产品竞争时，承受，有效地排斥竞争对手介入，使产品尽快占据市场。满足价格：利用人们的消费心理，承受合理的中等价位，给广大消费者以良好的印象、合理的承受力量。TTX注射液目前尚无竞争，国内产品价格定位，可依据市场策略，结合国人的承受力量，分析确定产品价格，早期可以承受高价格进入市场，待市场进入稳定期后，以患者承受力量作为稳定价。30元/支，为同类最低。当制剂及产品拟定外销时，还可依据国外消费状况调整价格。TTX注射液与目前国内戒毒药的比较如下表：药名或疗程脱毒治疗费方法依靠性天数病症用(元)效 果丁丙诺啡有6天以上骨痛恶心2023－8000药物依靠美沙酮有天以上骨痛恶心2023－8000药物依靠可乐宁有9天以上骨痛恶心2023－8000药物依靠福康片有6天以上头晕恶心药物依靠金甲王有6天以上骨痛恶心药物依靠生解毒有6天以上骨痛恶心不完全安君宁有天骨痛恶心药物依靠黑白片有6天以上骨痛恶心药物依靠换血疗法有效果不佳万元不完全全麻醉法有危急性大万元不完全安君乐有天以上头晕恶心2023－8000药物依靠亚冬眠法注射液有无天头晕恶心无苦痛感2800－5000药物依靠生理脱瘾第三章产品方案及生产规模产品方案：TTX注射液：针剂用途：镇痛、生理脱毒质量标准：本品符合中国药品生物制品检定所及中国一类药物之规定标准。生产规模生产规模确定：300万支，两年后适情扩产。第四章工艺技术方案工艺流程：原料—整理—清洗—提取—分别—精制—枯燥—分装：配液—提取—过滤—配制—灭菌—灌封—检查—包装：略〕第五章建厂条件及厂址规模生产需要的条件供电、供水、供热条件、电、气均用量很少，系节能型工程。原材料、燃料供给本工程无须燃料。原料可以自给，粗品原料和精品原料可由鱼场选购就地分割、异地分别提纯后进厂。生产自动化水平、厂房生产标准及特别要求依据生产要求，，厂房标准严格按药品生GMP百级要求建设装修，全部到达百级净化。视公司进展状况适时扩大规模，建高标准厂房和针剂车间。原料消耗和贮运产品实体原料格外轻松，主要为产品包装物，需运输车一台，10吨以下冷藏车一台。纯品TTX晶体原料，需特地保管库承受保险冷柜保存。厂址选择厂址选择无特别要求，主要考虑交通便捷、政策优待。第六章行政法规组织治理：执行国家一类药标准：无菌、无尘、无污染、空气净化、GMP百级净化：按国家规定，废料无污染。。，实现零排放。厂区绿化：建成花园式工厂，绿地、50%以上。：10%以上。消防：设备齐全，承受标准化设计。，专人负责。设计依据：略工程概述：略生产过程中职业危害因素分析：略职业安全卫生设计中承受的主要防范措施：略预期效果及评价：略第七章工厂组织、劳动定员和人员培训：单班制，100人。人员培训：企业前期投入本钱增加，估量风险增大，但人员培。人力资源打算应考虑企业可持续进展和创需要。第八章工程争论单位概况工程申报单位：沈阳日程生物技术，TTX注射液的全部生产技术和持续研发力量。参与本工程研制的有关单位：中科院大连化学物理争论所、北京医科大学医学部〔自然药物与仿生药物国家重点试验室〕、中国药品生物制品检定所。第九章开发规划根本目标从乐观应对国际市场竞争的战略需要动身，从增加我国自主药的研发力量动身，充分利用本工程独特的动能优势，确立本公司在镇痛、戒毒等高科技制药领域的国际领先地位，3-5年内进展成国际一流的镇痛、戒毒药及其系列产品研制和生产基地。规划步骤。、费用奇高、周期长，必需争取政策支持以尽快取得药批号。在取得药批号之后，与公安系统，特别是国外的军队、警察系统的医院、戒毒所、，承受中西医组方治疗方案，供给全套戒毒效劳。镇痛领域要乐观做好广告筹划及广告宣传，为产品推广做好预备。TTX研发中心，TTX衍生产品研制与开发应用。市场开发方略，探寻一套稳定、牢靠、可控的网络销售体制，，渐进式推广，逐步形成国际化销售网络和信息网络。，，第三步扩展到全球市场。生产经营打算200TTX生产基地，使核心技术短期内转化成现实生产力，并尽力提前实现。2023GMP标准〔含软件〕的针剂生产基地，完500万支的前期生产预备。资本运作打算原则实行低本钱扩张，，包括核心技术、专有技术、提纯工艺和方法等。，适时启动投融资合作谈判，引入战略投资。第十章投资核算核算依据依据研发战略分两步走的方略，充分参照同类工程技术经济指标与可行性争论进展核算。EIODSS〔企业投入产出决策支持系统〕优化原则，参照产前、产中、产后以及现行市场价格与调研价格核算。资金投入核算：5000万元人民币。500万支〔TTX〕注射液，35—50万吸毒患者脱瘾成正常人。。：3525万元，其中：主料购入费：海洋河豚鱼100吨，选购价每公斤40元，需选购400万元。河豚毒素提取费：1.5—2克，8.5万元，100150—200克，150克，150×8.5=1275万元。上述原料〔150克〕1500万支成品。增固定资产：建符合GMP百级国际标准的精化车间、工房1850万元。万元，其中：：水、电、燃料，1200元计算，1200元/天×300天=36万元。设备安装及折旧摊销：350万元/年劳动酬劳〔人员工资〕：①16人，8000元，153.6万元；②12人，5000元，72万元；③72名，3000元，259.2万元。①+②+③484.8万元。治理费用：100万元/年包装贮运费用：1.6元计算，800万元。：300万元/年：有可能减免，暂不计。产后销售本钱核算：3%计算，1350万元，主、售后效劳体系建设，以及促销宣传、广告公布活动等费用。第十一章效益分析，权衡国内、，出厂价可30元/支，5001.5亿元。按本钱最低原则核算，5595.8万元，11.2元，再加上商标、外包装、装潢及其他杂费，13元/支，8054.2万元，1：3.3，1：1.6。50%产品打入打入国际市场，假设按国际市场推测价格20美元/支计算，则总产值〔折合人民币〕4亿元，3.3亿元，投入产1：8，1：6.6。工程及费用名称金额备注假设按投资5000万元计算，不含药注册时间，建设期约1