人工合成抗菌药

关于人工合成抗菌药PPT第1页，课件共50页，创作于2023年2月第一节喹诺酮类抗菌药

第一代：1962年-Lesher发现萘啶酸（已淘汰）第二代：1973年——吡哌酸概述一、简史氟喹诺酮类第三代：20世纪80年代第四代：20世纪90年代1.抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广2.口服易吸收，但在血游离浓度低,而尿药浓度高3.可治尿路及肠道感染(少用)4.不良反应较一代轻第2页，课件共50页，创作于2023年2月二、来源及化学第3页，课件共50页，创作于2023年2月F抗菌活性↑环丙基抗菌谱↑甲基哌嗪环氯或氟脂溶性↑光敏反应↑甲基光敏反应↓中枢神经毒性第4页，课件共50页，创作于2023年2月抗菌作用作用机制耐药性不良反应氟喹诺酮类第5页，课件共50页，创作于2023年2月⑵多数需氧G＋菌1.抗菌谱广G－b(绿脓b)G－球菌金葡菌链球菌军团菌、支原体衣原体、结核b厌氧菌⑴多数需氧G－菌⑶其它环丙、氧氟、左氧氟、洛美氟罗、司氟沙星第四代＞第三代环丙沙星(少数厌氧菌)氧氟沙星、左氧氟沙星司氟沙星【抗菌作用】（掌握）

环丙沙星作用最强2、抗菌活性：强效杀菌剂第6页，课件共50页，创作于2023年2月⒈抑制DNA回旋酶：抗G－菌的重要靶点。⒉抑制拓扑异构酶Ⅳ；抗G＋菌的重要靶点。⒊其它：①抑制菌体RNA及蛋白的合成。②诱导DNA错误复制。③PAE。【作用机制】（熟悉）第7页，课件共50页，创作于2023年2月DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)⒈抑制DNA回旋酶第8页，课件共50页，创作于2023年2月2.与拓扑异构酶IVG(+)解环连第9页，课件共50页，创作于2023年2月

【抗菌作用特点】繁殖期和静止期细菌均有效PAE较长某些品种对多重耐药菌有效第10页，课件共50页，创作于2023年2月【体内过程】⒈吸收口服吸收好,且食物一般不影响其吸收，但金属阳离子(Fe2＋

Ca2＋

Mg2＋)→F↓⒉分布⑴血浆蛋白结合率低，分布广⑵组织中浓度高(肺\肾\前列腺组织\尿液\胆汁)＞血药浓度,且组织中浓度>>β内酰胺类及氨基糖苷类⑶脑脊液、骨、关节、前列腺液中浓度＜血药浓度，

但可达有效治疗浓度3.消除培氟沙星----主要经肝代谢，胆汁排泄氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星---70%以原形肾排泄第11页，课件共50页，创作于2023年2月⒈泌尿生殖道感染【临床应用】（掌握）①淋球菌尿道炎宫颈炎氧氟沙星首选β-内酰胺类②铜绿假单孢菌→尿道炎首选③其它G－b急、慢性前列腺炎或复杂性前列腺炎氟喹诺酮类治疗或环丙沙星第12页，课件共50页，创作于2023年2月⒉呼吸系统感染①青霉素高度耐药的肺炎球菌感染左氧氟沙星或莫西沙星万古霉素支原体衣原体嗜肺军团菌→军团病肺炎【临床应用】②氟喹诺酮类（除诺氟沙星）替代大环内酯类第13页，课件共50页，创作于2023年2月⒊肠道感染与伤寒①志贺菌→急、慢性菌痢/中毒性菌痢鼠伤寒沙门菌猪霍乱沙门菌肠炎沙门菌→胃肠炎（食物中毒）③沙门菌→伤寒或副伤寒氟喹诺酮类或头孢曲松

首选首选②肺囊性纤维化的儿童感染铜绿假单孢菌⒋其它①脑膜炎鼻咽部带菌者的根治③其它抗菌药物无效的儿童重症感染【临床应用】②第14页，课件共50页，创作于2023年2月5.骨骼系统感染

G－b杆菌所致骨髓炎和骨关节感染6.培氟沙星:治疗化脓性脑膜炎

【临床应用】第15页，课件共50页，创作于2023年2月胃肠道反应中枢神经系统毒性光敏反应心脏毒性软骨损害其它【不良反应】（熟悉）较轻，患者可耐受第16页，课件共50页，创作于2023年2月2.中枢神经系统毒性氟喹诺酮类抑制GABA与GABAA受体

激动NMDA-R⑴原因⑵表现:失眠、头昏、头痛严重者：精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5%~9%,呈剂量依赖性氟罗沙星最为严重,

左氧氟沙星最轻【不良反应】中枢兴奋⑶注意：①剂量不宜过大。②有精神病或癫痫病史者不宜。③避免与茶碱或NSAID合用。(N-甲基-D-天冬氨酸)第17页，课件共50页，创作于2023年2月⒊光敏反应紫外线激发氧化药物皮肤炎症⑴原因⑵表现:瘙痒性红斑、皮肤糜烂、脱落司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见。⑶注意：用药时应尽量避免日照【不良反应】蛋白激酶C酪氨酸激酶活性氧激活正常皮肤第18页，课件共50页，创作于2023年2月4.心脏毒性:罕见，但后果严重

司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞环丙沙星5.软骨损害：多见儿童。Mg2+局部Mg2+缺乏软骨损害沉积于关节软骨【不良反应】第19页，课件共50页，创作于2023年2月6.其它①肝功能异常②跟腱炎③替马沙星综合症④过敏反应等。培氟沙星最常引起肌腱炎左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星同服用甾体类药物的患者更易发生。【不良反应】第20页，课件共50页，创作于2023年2月1991年7月，美国上市的抗感染药替马沙星，可致溶血型贫血、肾功能损害、肝中毒、低血糖(替马沙星综合征)，相隔3个月，即从市场撤出。替马沙星综合症有报道，替马沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星可出现多系统综合征(包括溶血并常伴随肾功能障碍、凝血病和肝机能障碍等)，即所谓的“替马沙星综合征”。其发生率分别为1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故应用氟喹诺酮类药物治疗肾功能不全的老年患者，应特别注意替马沙星综合征的问题。但大多数情况下，“替马沙星综合征”在停药数天至数周内逐渐消失，也不会留下后遗症。第21页，课件共50页，创作于2023年2月【禁忌证及药物相互作用】

不宜避免儿童常规用药孕妇或哺乳期妇女肝功能不良者对此类药物过敏者有精神病或癫痫病史者与茶碱或NSAID合用在日照条件下保存、应用

环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星与Ⅰa和Ⅲ类抗心律失常药和延长QT间期药物合用第22页，课件共50页，创作于2023年2月常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）第一个用于临床的氟喹诺酮类抗菌作用●易受食物影响（空腹应用F＞餐后F)●主要用尿路感染及肠道感染●可致跟腱炎效果较好大多数厌氧菌----------------------------------耐药军团菌、支原体、衣原体、结核杆菌

---无效G－菌G+菌第23页，课件共50页，创作于2023年2月环丙沙星（ciprofloxacin,环丙氟哌酸）⒈抗菌作用其它：军团菌G－菌铜绿假单胞菌流感嗜血b大肠埃希菌淋球菌＞本类多数药物G+菌肠球菌肺炎链球菌金葡菌②对氨基苷糖苷类或第三代头孢类耐药的菌株仍敏感。③但对多数厌氧菌无效。①G－b菌目前作用最强G－球菌第24页，课件共50页，创作于2023年2月可诱发跟腱炎或跟腱断裂，老年人及运动员慎用。中枢神经系统毒性心脏毒性替马沙星综合征⒉应用对其它抗菌药耐药的G－b所致呼吸、泌尿、消化道、骨、关节及皮肤软组织感染⒊不良反应环丙沙星第25页，课件共50页，创作于2023年2月氧氟沙星(ofloxacin)

主要用于敏感菌感染。与其它抗结核药无交叉耐药，可作为第二线抗结核药⒈抗菌谱较环丙沙星广⒉应用与环丙沙星相似(略)但对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效3.不良反应：可引起跟腱炎第26页，课件共50页，创作于2023年2月左氧沙星(levofloxacin)抗菌谱≈环丙沙星,但左氧沙星对幽门螺杆菌有效抗菌活性不良反应轻（第四代以外最轻）。MRSA/MRSE、链球菌、肠球菌厌氧菌、支原体、衣原体体外抗菌活性＞环丙沙星第27页，课件共50页，创作于2023年2月洛美沙星(lomefloxacin)⒈对多数厌氧菌的作用＜氧氟沙星，其它与之相似。⒉诱发光敏反应及跟腱炎频率高，可使裸鼠皮肤发生

癌变，在应用时应注意避光强。第28页，课件共50页，创作于2023年2月具有广谱、高效、长效的特点。诱发中枢神经系统毒性频率高于其它本类药物与布洛芬合用可能诱发痉挛诱发光敏反应的频率较高氟罗沙星(fleroxacin)第29页，课件共50页，创作于2023年2月司氟沙星（sparfloxacin,司帕沙星）对G－菌和军团菌与氧氟沙星相似易致光敏反应、心脏毒性及中枢神经系统毒性临床严格限制使用环丙沙星氧氟沙星G+菌、厌氧菌结核分枝b衣原体、支原体＞第30页，课件共50页，创作于2023年2月药名时间抗菌谱莫西沙星加替沙星

1999年1999年广广G+菌厌氧菌支原体衣原体结核bG－菌≈诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星不良反应第四代氟喹诺酮类抗菌活性

胃肠反应血糖紊乱及心脏毒性已退出美国市场G+菌厌氧菌支原体衣原体结核bG－菌＞莫西沙星＞≈莫西沙星第31页，课件共50页，创作于2023年2月小结易致光敏反应、心脏毒性及中枢毒性---司帕沙星对结核杆菌有效----司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星治疗TBb感染前景最好的药物---司帕沙星第三代氟喹诺酮类中不良反应最轻---左氧氟沙星诱发光敏反应及跟腱炎频率高，并可使裸鼠皮肤发生癌变----洛美沙星具有广谱、高效、长效的特点，诱发中枢神经系统毒性频率高于其它本类药物----氟罗沙星对铜绿假单孢菌作用最强的药物---环丙沙星对幽门螺杆菌有效----左氧沙星第32页，课件共50页，创作于2023年2月第二节磺胺类抗菌药一、药物发展史

最早出现的人工合成抗菌药二、抗菌作用与机制

影响叶酸代谢三、耐药性同类有交叉耐药异类无交叉耐药第33页，课件共50页，创作于2023年2月⑵其它：①沙眼衣原体、疟疾虫、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体等；②SMZ对伤寒杆菌效果较好③SML、SD-Ag对铜绿假单孢菌亦有效。⑶对立克次体、支原体、螺旋体无效。还可能促进立克次体生长【抗菌作用】⒈抗菌谱（广谱）⒉抗菌活性：慢效抑菌⑴G＋菌

G－菌A群链球菌、肺炎链球菌脑膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属第34页，课件共50页，创作于2023年2月+谷氨酸二氢叶酸前体嘌呤、嘧啶核酸二氢蝶啶+PABA二氢蝶酸二氢叶酸合成酶四氢叶酸二氢叶酸还原酶

TMP磺胺NH2COOHSO2NH2NH2【抗菌机制】影响叶酸代谢第35页，课件共50页，创作于2023年2月

磺胺类与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成影响核酸合成而抗菌。注意:①PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺强数千倍。②脓液及坏死组织中含大量PABA③普鲁卡因的代谢产物亦含有大量PABA提示什么？【抗菌机制】第36页，课件共50页，创作于2023年2月1、血浆蛋白结合率低者易透过血脑屏障，如SD。2、磺胺药及其代谢产物乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿中易结晶析出，尤其是乙酰化物。

【体内过程】第37页，课件共50页，创作于2023年2月【不良反应】1、泌尿系统损害SD及SMZ易发生,其中SD发生率更高其代谢产物乙酰化物尿中易析出结晶，尤其是在酸性尿中易结晶析出血尿、结晶尿、疼痛、尿闭原因表现预防大量饮水碱化尿液服药≥1周者，应定期查尿液第38页，课件共50页，创作于2023年2月2、过敏反应3、血液系统损害----发生率低，但危害性大

------WBC、PL减少，再障。注意：定期查血象4、特异质反应G-6-P脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血药疹、皮疹;多形性红斑;剥脱性皮炎5、神经系统：少数患者头晕、头痛、乏力、失眠等。6、其它①胃肠道反应②肝损害③新生儿或早产儿：黄疸或核黄疸。【不良反应】第39页，课件共50页，创作于2023年2月【常用磺胺类药】短效 磺胺异恶唑(SIZ)尿路感染长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD)少用中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ)⑴磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染(不受脓液及坏死组织影响)⑵磺胺醋酰(SA)

无刺激性、穿透力强，治疗眼疾——柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎1.全身性感染

2.肠道感染3.外用药第40页，课件共50页，创作于2023年2月⑴血浆蛋白结合率低⑵易透过血脑屏障，脑脊液中浓度高，可达血药浓度的80%。⑶临用：①首选用于预防或治疗流行性脑脊髓膜炎。②诺卡(放线)菌属引起的肺部感染、脑膜炎和脑脓肿(？)③与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫病。④可与TMP合用，组成双嘧啶片。SD第41页，课件共50页，创作于2023年2月⑴血浆蛋白结合率较SD高，脑脊液中浓度低于SD。⑵可用于预防流行性脑脊髓膜炎，但主要与TMP合用治疗敏感菌感染。SMZ第42页，课件共50页，创作于2023年2月SML⑴对铜绿假单孢菌、金葡菌、破伤风杆菌有效。⑵抗菌活性不受脓液及坏死组织中PAPB的影响。⑶药物可迅速渗入创面及焦痂，并能提高植皮成活率。⑷适用于烧伤或大面积创伤的创面感染⑸多用醋酸盐。第43页，课件共50页，创作于2023年2月⑴对铜绿假单孢菌抗菌活性强于SML。⑵抗菌作用亦不受脓液及坏死组织的影响。⑶具有较好的收敛作用。⑷临床用于预防和治疗Ⅱ度、Ⅲ度烧伤或烫伤的创面感染。SA⑴刺激性小、穿透力强。⑵适用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和结膜炎SD-Ag第44页，课件共50页，创作于2023年2月第三节其他合成类抗菌药TMP⑴抗菌谱与SMZ相似，抗菌活性＞SMZ⑵机制：抑制二氢叶酸还原酶⑶单用易耐药⑷TMP+SMZSMZCO双重阻断叶酸合成→抗菌作用增强增强数倍至数十倍，甚至抑菌→杀菌减少耐药菌株产生减少不良反应⑸TMP

+某些抗生素（四环素、庆大）抗菌活性↑第45页，课件共50页，