gm条例对药品生产管理要求

GMP条例对药品生产管理要求摘要：GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求:①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。关键字：GMP药厂灭菌药品洁净室我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部《药品生产质量管理规范》（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。我国卫生行政部门在1985年实施《药品管理法》以后，于1988年根据《药品管理法》规定，由卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个《GMP》条例，即《药品生产管理规范》作为正式法规。然而，这个《规范》比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了《实施细则》。于1990年，决定将《规范》和《实施细则》合并，编成《药品生产质量规范》修订本，并于1992年12月28日颁布。最近，根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践，加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了《国家药品监督管理局》。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了《药品生产质量管理规范（GMP1998年版）》并制定了附录。该局又印发了《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》。GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格：①首先要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（见表1）②1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（见表2）③GMP对无菌药品的具体要求（见表3）表1不同剂型及工序的洁净度要求议洁净级别惭适用剂型皇及工序罢10往0扒级拢不灭菌药棚品的灌封给、分装、镰冻干、压阿塞、内包者材处理；平无菌原料林药精烘包搁的暴露工简序；可灭捐菌大针剂圾（傲≥堪50m渴l揭）灌封彩1喘万级近可灭菌针腰剂稀配、恐过滤、小片针灌封，扶内包材处斗理；不灭悲菌药品灌速装前需除猫菌过滤的苹配制，滴忍眼剂配制务、灌装雾1寻0出万级蓄不灭菌口半服液的暴斜工序，不雨灭菌药品钱的轧盖；日原料血浆暗的合并、集非低温提源取；深部衔外用药；宇可灭菌针船剂浓配屈3该0伏万级摘可灭菌口骑服液的暴餐露工序；吨口服液固长体制剂；条表皮外用丙药；一糊般专爽原材料精雅烘包的暴糖露工序表2洁净室（区）空气洁净度级别表纯洁净度级浊别使尘粒最大岔允绍数芝/篇立方世米锦衬微生物最书大允数击≥缘0.5u戴m辫≥盛5um粮浮游裹菌罚/小立方米鸟沉降柴菌债/雄皿景10芽0失级素屿3,50荐0趴0舞5计1栏10,0译0泉0箱级迈350,浮000鸽2,00毫0岂100凤3旬100,移00例0遭级灶3,50侍0,00滨0绪20,0瓦00币500碍10森800,圈00模0巩级溪10,5暗00,0俊00奥60,0准00壳---校15表3新版GMP对无菌药品的要求魄最终灭菌秒药品瑞10脚0验级艳或疼10,0肌00阴态级背景下些的局炼部卷10统0躲级核大容量注校射愉剂字(键≥笨5对0向毫降升势)慕的灌封曾10,0佛0刚0桑级梦注射剂的谣稀配、过宝滤掩，谜懂小容量注枕射剂的灌判封惑罩，直接接范触药品的善包装材料苹的最终处禾理。户100,止00齿0哪级运注射剂配热浓或采用稻密闭系统酒的稀配写非最终灭浴菌药品鹿10鸡0由级制或甲10,0妇0肆0筝级背景下邀的局风部望10氧0督级求灌装前不具需除菌滤复过的药液气配制，注层射剂的灌绍封、分装泻和压塞，栋直接接触鞠药品的包胶装材料的未最终处理疏的暴露环欧境。我10,0阻0俭0倍级险朱灌装前需呢除菌滤过杨的药液配仓制轧肚盖歪,得直接接触桑药品的包蛾装材料。敌100,贵00枝0哗级慎据最后一次笑精洗的最壮低要求。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则，就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。一、臭氧灭菌在药品生产上的应用1、传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外灯的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀菌能力随着使用时间的增加而减小，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风,从而增加了能耗.同时也存在二次污染的问题,剩余的药物直接排入大气,造成对周围环境的污染.如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害，做一次甲熏蒸需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上，和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管,这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪器仪表，塑料制品等就不宜加热。以上三种灭菌方法的弊端是客观存在，但在没有更好的方法替代之前，人们还只好用它。如果能够做到充分发挥臭氧的优点，弥补上述方法的缺点，就为臭氧灭菌进入药品生产开辟了通道。沫臭氧消毒序灭菌有它萌许多独特祝的优点：喂较高的扩姓散性：臭翻氧为气体需，扩散性如好，无死欠角，浓度梦分布均匀注。良杀菌能力牌强植：章丢臭氧杀菌蓝能力与过虎氧乙酸相面当，高于损其它消毒淘剂。息广拒书谱钢保性：适合菠多种致病挥微生物，黎对大肠杆至菌、沙门阻氏菌、金医黄色葡萄状球菌及甲丈乙型肝炎珠病毒、真添菌等多种溉微生物均论有很好的咏杀灭作用随。炭原橡捉料找磁易膏财得道：扣通臭氧制备训是利用我恢们周围的弃大气制取游，不需储群藏设施，眼节省原料食储储所需纤的占地面堂积混。登掏环传斗保垦潜性：臭氧伏能快速分阁解成氧气仔和单原子佳氧，单原塌子氧又可搜自身结合场成氧分子棚，故没有家二次污染扩的问题。逮被公认为旁是绿色消迅毒剂。权附：在我马国脂的机GM望P盘验证中，猜对臭氧有愤一段全面西的介绍：海"邪科学研究伶表明，臭缸氧具有强迎烈的杀菌耻作用绩。迅"性"术臭氧网（火O登3身）的消毒纪原理是：校臭氧在常抽温、常压阵下分子结妄构不稳定乳，很快自团行分解成公氧气深（筋O锦2看）和单个余氧原子心（贵O加）；后者盐具有很强补的活性，诸对细菌有尺极强的氧技化作用，愉臭氧氧化北分解了细训菌内部氧拼化葡萄糖青所必须的马酶，从而住破坏其细哭胞膜，将句它杀死，饭多余的氧凡原子则会馒自行重新浪结合成为资普通氧原重子拿（谨O是2祸），不存边在任何有政毒残留物逆，故称无绸污染消毒蛾剂，它不睁但对各种想细菌（包箭括肝炎病则毒，大肠已杆菌，绿会浓杆菌及姑杂菌等）末有极强的葱杀灭能力磁，而且对粥杀死霉素叶也很有效撑。立"与另外在我良国卫生仗部集199引1朴年颁布奶的村"偿消毒技术边规速范袭"俗中。寻臭尖氧的杀菌造作用，使远用范围及播使用方法饿都有明确怎的规定。硬其中对臭吩氧的杀菌有作用作了高明确的肯对定姻：软"4.1树2.朴2挠杀菌作用胁：臭氧是桐一种广谱也杀菌剂，饶可杀灭细茎菌繁体和冲芽胞，病仙毒、真菌认等，可破克坏肉毒杆基菌毒素。接臭氧在水喜中的杀菌兵速度比氯说快翠。微"絮以上这些忘都是我们忆国家的法导规，充分激说明了臭山氧灭菌的怪原理和特劲点，它即搁是制药厂鹊选用臭氧假灭菌工艺萄的依据，舞也是臭氧泪发生器制暗造工厂制倦造臭氧发捞生器的强销大推动力想。筛2温、药品生少产中应用蚂范围窝尽管在我董国巷的掠GM喘P厉验证中早丸已推荐了蜻臭氧灭菌澡方法，但胀臭氧在药朽品生产中枣的应用是支在商宋近二年才苗开始热起子来。用得戒比较成功谊的有以下点几个方面驾：阻（一）容锅器的消毒答灭菌顷在药品生代产中，坛联坛罐罐用哭得很多，碰分别用管幕道阀门，椒仪表连接糠起来，组易成一个生传产单元。逆对它的消棍毒，传统羽方法中比没较好的是盲用酒精浸毁泡。反应避罐，贮存购罐小的一窄吨半吨，秘大的十吨颠几十吨，计都要灌满档酒精，酒掌精用量之今多可想而扶知。消毒仍完毕后，删再将酒精三放掉，但俯在转弯抹沙角处，仪膝表阀门的深接头处，扣还会有酒线精的残留鸣，去除这静些残留酒防精，要用约氮气吹，肉直到吹干轨为止。酒覆精用量多尤，消毒时薯间长，操筛作过程复呈杂。用高洽压蒸汽也才存在同样膏的问题，过都很费力把。女现在用臭挺氧消毒技卖术来代替羊，相对来缸说要省事久得多。具住体方法是权：将高浓玻度的臭氧篇直接打入酿管道容器师，保持臭箱氧尾气有无一定的浓抄度，就可慨以达到消看毒灭菌的养要求。因叉为是对管醒道容器进肥行内表层乡的消毒，异所以臭氧垃浓度用的靠高一点，害我们的设权计浓度大唉于飞50pp窗m扔。您刑用臭氧对刺管道容器躲做消毒灭炉菌的优点穴非常明显喂，臭氧发纪生器可以芝流动使用窑，对不同股的罐进行区消毒，每秆个生产单何元在每次劈换料前，念都可以及提时得到消胜毒，使用速效率很高跟，很方便择，不要用率那么多的屠酒精，不爬要用氮气顷，也不要御用高压蒸祝汽。所以别在制药厂跃就能够得种到推广。土（二）中宿央空调净澡化系统对散洁净区的爷消毒灭菌晨在制药厂片，一般来凤说，洁净许区面积较秧大，多有过中央空调吧净化系统墓完成对各密洁净区的俊净化消毒挣。传统的渐消毒方法毁是用甲醛国熏蒸，如奔上所述，越甲醛熏蒸列的弊病不苍少，用臭栗氧消毒来脆代替是一垒个好方法都。其方法疑是将臭氧寨发生器直唯接放在空萝调净化系尼统的风道要中，称为联内置臭氧俊发生器。葛臭氧随着召风道的气聪流，送入溉各洁净区婚，对洁净钞区进行消刷毒灭菌，恼剩余臭氧曲吸入回风低口，由中涂央空调带翁走。也可践以将臭氧瓦发生器放针在中央空洲调风口的规外面，将绵臭氧打入炸中央空调望的风道中副，然后被祥送入各洁篇净室，称慢为外置式且臭氧发生厚器。外置逆式臭氧发昨生器安装猛检修方便婶，但制造忽成本要福高一点。钢两种方法孩消毒效果洲都是一样袭的。按照辛卫生部消欢毒规范的刑要求，对暖空气消毒叙的臭氧浓湾度意是孩5pp捕m症，但事实牛上，洁净柳区的消毒宗不仅是对挠空气的消带毒，实际侵上还包括购了对物体身表面的消订毒，所以武，我们设策计的浓度克为仁10pp蛾m鸣。每天上膜班前开机侧二小时，化下班时关策机，就可壳以保证一役天内洁净渡区的浮游选菌和沉降谈菌达衡到趁GM彻P韵的要求。像据检测报疮告，应用业臭氧发生糕器，各洁违净区榜在惭4迎0祥分钟内，纤臭氧浓度横均达炒到尘10pp涨m卷以上，菌遭检全部合陵格。而且艺每天都合古格，完全扭替代了令闪人头痛的奉甲醛熏蒸馋大消毒。般同时，使酒非生产作甘业减少，箭能耗减少那，取得了微满意的效缓果臂。呈表（三）空输间的消毒愈灭菌妄对于中央逼空调净化宏系统以外局的洁净室满，或需要店灭菌的其殖他房间则梅需单独进栋行灭菌处劫理。方法殖是选用臭烂氧发生器郑，直接安在装在该房酷间内。根伯据需要设睁定消毒时饮间，消毒黑结束便自翠动关机，述所以使用盖非常方便症。翼对于有洁种净度要求猪的房间，斧机内装有养过滤器，壁使臭氧发亚生器具有均自洁功能愚。臭氧浓洽度汪按勒10-2票0pp碎m摄设计。按柿房间空间恭体积的大腐小选型使胀用。只要宿满足臭氧贤浓度的要扰求，就可承以达到消忍毒灭菌的诵目的。比剥用化学试幕剂对房间从的熏蒸要指省事得多秘。瑞（四）物艺品的表面栽消毒灭菌干在药品生当产过程中白，常常要币对原材料授，工器具蛮，包装物陪等进行表篮面消毒，诸常常使用带消毒柜，乎传递窗等稼。传统的摆方法是用佩紫外线消济毒。问题象主要是在棍消毒不彻坑底，所以馒，若使用壶在诸如传行递窗等要团求不高的跪场合是可遭以的。但劫远不如臭粒氧的效果料好。能用信臭氧发生晕器做成的恩消毒柜在比制药厂是突深受欢迎苦的。只要对不怕臭氧阀腐蚀的东慨西都可以内放在柜内冰进行消毒宇。臭氧浓跃度可以设乘计的高一铜点。可以少取宗得隐100p顺p盒m怠以上。槽（五）水刻的消毒灭役菌漫在制药厂获用水的地某方较多，乖有医药用伶水，消毒吃用水，清陆洗用水及鸡饮用水等备区别。根糊据不同的散水质要求少，采用不神同的工艺鼠流程，消恼毒工艺则富用一般的免臭氧水处壁理方法即嘉可达到满非意的效果届。这里就膛不再详细镇介绍了减二、臭氧装灭菌羊在认HVA街C装系统应用舰方案失在医药生箩产工艺中仪，对於无阁菌生产洁跌净生产洁太净区域环征境的微生侵物进行有巨效的控制丈，需要选填择适宜的富消毒灭菌椒剂，杀灭递洁净环境符内空气中风和浮在机唐械设备、线模具、容惹器、建筑摧物表面上财的杂菌，勒以保睛持砍"州无菌药附品储"低生产所必辩须的相应庆洁净度环滔境（无菌吓室）。拳1兽、应用机锄理与优越义性根利者用构HVA罢C感系统的循累环风作为努臭氧的载虎体，即将透臭氧发生众器生产的盘臭氧化气辜体占由凡HVA财C棉系统中净棉化风机产冈生的压力宁风源，扩歼散至所控晕制的整个慧洁净区域版，并且使窄空气中臭剑氧浓度均辈匀，在洁锯净区域的界生产环境同中不增加粮任何消毒究设备，即腾可达到灭仍菌的目的测，同时或对揭HVA汗C寻系统起到价杀灭杂菌谅和霉菌的导效果，实继践发现，周该消毒灭堆菌方式还母能对高效才过滤器起捐到溶菌疏野导作用，喇延长其使摇用寿命。慕2薯、臭氧发姻生器选型最如何选用序臭氧发生老器，就必兆须知道臭低氧发生器柄的评价指抬标。一般奖评价一个郑臭氧发生注器最基本耳的指标是耗：臭氧产踢量，臭氧业浓度，可挑靠性、使驳用寿命，标电耗等。俩用于药厂棋的臭氧发释生器功率担比较小，蛇电耗是一悼个次要条革件。歉臭氧浓度导单位：国着际通行用吐体积百分叔比浓度标岛称臭氧浓伞度幕。坐1判%评空气源臭忙氧浓度竭为东12.9中mg/格L字。谷1分%昂氧气缘臭凤氧浓度抱为溜14.3稳mg/各L创。侦卫生消毒职界习惯车用叨pp体m西做单位。较即体积百摇万分之一烦。对于空吃气中的臭摔氧点，坡1ppm淘=2.1累4mg/外M兵3铺。备用蛙HVA堤C酸系统集中栏投加时，堤臭氧发生麦器选用按访以下方法眠计算：首就先计算实么际臭氧消缴毒体积，天实行体积联由三部分愁组螺成估V=V1优+V2+言V厅3宾，款V沈1衔洁净区空蚊间体积暑，仰V短2闲空气净化鲜系统体积过，叮V霜3丸补充新风淹量造成臭躲氧损失的谈有效体积倡，实际计坡算过程饱中典V末3谦等於循环馅系统总风歉量矛的扭1.1乘%循。根据《阴消毒技术插规范》及宾实际应用里经验，三只十万级晌取灰C=基2封。恰55pp逼m=5m华g/m3班;估十万级拴取绑C=5p增pm=1饥0mg/吨m3股;野万污取尤C=15御ppm=姿30mg尼/m3住;溜百级衡取价C=20此ppm=恶40mg拉/m3侧宣。捷W=C*呢V/S合矛其苗中炒W旦：实际选赵用臭氧发扯生器的产饺量，单位始为挪g/么h蔑。富C浇：车间消仰毒需保持外的臭氧浓栗度枝V变：实际臭晌氧消毒体付积若张S世：臭氧衰工退系糟数毅0.42大08印如工厂为眠空气灭菌孟，洁净室喷所需臭氧叹浓度定怠为宏C=5p涉p照m暂，但事实疫上，洁净贫区的消毒跌不仅是对点空气的消烈毒，实际披上还包括睬物体表面左的消毒，诚所以，我拿们的设计召浓魄度厉C例为钩10pp霉m排。劳工程技术瓜叁数疲消毒面压积特S=36凳*48=室1728才m2炕苦标晚高霉H=2.伸6m焰乎送风量斗为沸1000馋00m3勉/h稍根据工厂榜提供的工肠程叁测数庙碎V1=S扫*H=1斤728*断2.6=彩4492君.8m3哄V撞2萍忽略不计威V3=1围0000叠0*1.底1%=1丰100m港3称实际臭氧悼消毒体烛积是V=V树1+V2筑+V3=组4492恢.8+1座100=俭5593删m3奉所需臭氧教投加首量爽W=C纽*V/S释=10*绝2*55红93/0棕.420朗8=26胃6g/h早考虑管道懒及其它因盐素影响，摊选择臭氧婚发生器的伶产量饰为啄280g风/h数3数、臭氧发钓生器安装谊位置有以凯下几种方内法：狮（良1仔）钉惰分体或移嚷动式放在罚单独房间凑内阶（岔2邻）份历组装在空鱼调机组中革（靠3联）袋远在总送风只管道内滔（恩4为）伞虫在总回风膊管道内仙（袍5劲）话警单独设置奶，只将排挨气口插入圆送（回）袍风管道内桌现在都采材用第五种土方式，它阵由一套臭敢氧发生器坑产生臭氧练可同时供著多个车间辅使用。流就程如下：贤空压更机凳-青富氧核机摩-拼臭氧发生河器廉-粉空调总送蛮风允管棉-局各净化区速。语臭氧发生锤器把产生眠的臭氧用尸尼龙管直相接引到送漫风主管道劣中，利毫用菠HVA望C态系统中净历化风机产胆生的压力秀风源，扩礼散至所控恩制的整个箱洁净区域添，此安装中方法对新况建、改建豪厂房均适掘用孟.鼓对没阳有盒HVA皂C扔系统的房晶间，可以业把臭氧直胡接通到房随间内，利贸用内循环待，把臭氧盛扩散至整蒙个房间，广同样可以务达到消毒牵灭菌目的惊。赔4桑、臭氧灭票菌经济效航益分析课臭氧设备诵运行费倚用押其电根违耗呆气宿础耗起总运行费屑用起kwh位费用（添元梅助）杆m3欺费用（元盛）亡（胶元级/辽年）辞2.8徒2.8×底30×1卫1×0.换6阿5.6络5.6×艘30×1醋1×1.剑6亦3511矮.2赖554.倒4誓2956波.8的甲醛运行挺费极用宿扬电案器耗腹甲欠织醛棒乙弱遥醇倾（恢75铺%袭）贩总运行费绑用沾KWH哨费用（元袄）