清晨高血压管理

生命不息始于清晨——高血压患者降压达标策略探讨2021/10/101目录清晨血压在CKD患者中应引起重视长效+足剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”2021/10/102地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能——生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，这种变化的节律称为生物节律。《道德经》第四十二章

“道生一，一生二，二生三，三生万物。”2021/10/103常见的生物节律有三类以血压为例，绝大多数正常人在一天24小时中血压呈规律性波动近日节律：24小时为一周期超日节律：一周期明显短于24小时亚日节律：一周期明显长于24小时2004全国时间生物医学学术会议2021/10/104侵入性测量方法汞柱血压计可观测一段时间内（通常24h内)的血压变化1905年，俄国医生Korotkoff发现了克氏音，凭借克氏音来测量血压的汞柱血压计成为最常用的测量方法，但是难以反映血压的波动性1733年,ReverendStephenHales首次在马的动脉中测量到血压随着血压监测技术进步，血压波动越来越受到重视动态血压监测2021/10/10524h血压呈勺型变化1988年,O’Brien首次报道正常血压呈勺型变化，而夜间血压不降低或降低过度则称为非勺型。O’BrienE,SheridanJ,O’MalleyK.Dippersandnon-dippers.Lancet.1988;ii:397.2021/10/1066PM午夜6AM中午清醒睡眠清醒入睡起床晚间血压最低血压睡醒前血压清晨血压mmHg20015010050Hypertension.2010;56:765-773动态监测发现血压存在24h生物节律清晨醒后2-6小时（约6-10am）达高峰，白天血压高于夜间血压，凌晨2-3点血压最低2021/10/107Howweoptimizebenefitsofpharmacotherapy?JACCVol.57,No.20,2011；17,2011:2029–302021/10/108高血压的治疗主要目的平稳降低整体血压水平维持夜间血压适度下降抑制清晨觉醒后的血压骤升最终维持血压正常节律，有效保护靶器官和减少心脑血管事件风险。Hypertension:ACompaniontoBrennerandRector'sTheKidney2004全国时间生物医学学术会2021/10/109高血压时间治疗学的重要靶点：晨峰血压2021/10/1010多少鲜活的生命，在晨光中永远沉睡高秀敏猝于2005年8月18日凌晨王小波猝于1997年4月11日凌晨马季猝于2006年12月20日清晨白一冰*猝于2014年11月22日清晨*解放军第309医院微创骨科主任，我国著名微创脊柱内镜专家2021/10/10112003年首次报道晨峰血压与卒中相关“mygroupfirstdemonstratedthatexaggeratedmorningsurgeinBPconstitutesariskforstrokeindependentof24-hour”首次利用动态血压监测发现晨峰血压与卒中存在关联，是降压治疗的一个重要靶点。Circulation2003;107;1401-14062021/10/1012晨峰血压与心血管风险存在拐点效应晨峰血压与心血管事件的关系并不是呈直线关系，而是存在一个拐点。Hypertension.2010;55:1040-1048.当清晨夜间血压差值≥37.0mmHg，全因死亡（HR=1.32,95%CI1.098-1.59，P=0.004）风险显著增加当清晨夜间血压差值≥37.0mmHg，心血管事件（HR=1.30,95%CI1.06-1.60，P=0.01）风险显著增加2021/10/1013晨峰血压是发现早期血管病变最好的时间窗清晨是发现早期血管损伤如小血管重塑和内皮功能异常的最佳时间窗JournalofHypertension2007,25:1573–15752021/10/1014未控制的清晨高血压：

心血管事件“早高峰”幕后推手血管损伤靶器官损伤事件晨峰血压内皮功能障碍左室肥厚、蛋白尿颈动脉内膜增厚心肌梗死、卒中、死亡“晨峰血压事件链”LehmannMV,etal.IntJCardiol.

2013;168(3):2255-63.RedónJ,etal.BloodPressureMonitoring2002,7:111-116清晨急性心梗和卒中事件分别占全天的76%1和37%22021/10/1015清晨血压未达标患者心血管/死亡风险显著升高纵断面随访研究，入选400例2型糖尿病患者，基线时应用家庭血压标准将患者分为清晨血压达标和非达标两组；观察随访>6年后，评价达标与不达标两组主要终点事件（死亡）和次要终点事件（新发或恶化的大血管并发症、微血管并发症）的差异ClinExpHypertens.

2010

May;32(3):184-92.3.87倍全因死亡2.85倍CHD/CVD新发或恶化1.06倍肾病/视网膜病变清晨血压未达标vs.达标患者p=0.02p=0.01p=0.012021/10/1016晨峰血压导致尿蛋白水平升高大连医科大学学报.2014;36(2):149纳入206例轻中度原发性高血压病患者，行24h动态血压监测，按照清晨血压（6：00~8：00平均血压-夜间最低值）分为晨峰组(≥28mmHg)和非晨峰组。依据24h尿微量白蛋白及肾功能生化测定，观察并比较患者晨峰血压对肾功能损伤的影响尿蛋白（mg/24h）2021/10/1017清晨血压控制不佳，肾脏事件风险显著增加纳入104例老年3~5期CKD患者，在39±15个月随访中，每6个月测量测量家庭清晨和夜间血压，连续7天取平均值，评价家庭血压达标与肾脏事件的关系HypertensRes.

2009Dec;32(12):1123-9.对于CKD患者诊室血压达标与否并不能很好的预示肾脏预后基线清晨血压达标较不达标患者肾脏事件风险显著降低近4倍2021/10/1018横断面研究，纳入10271例高血压患者，其中3227例确诊CKD，均进行48h动态血压监测，并测量其他相关血压指标ChronobiolInt.

2013

Mar;30(1-2):145-58.CKD患者的清晨血压显著升高晨峰血压,mmHgSBPDBP2021/10/1019CKD患者清晨血压控制率更低纳入104例老年3~5期CKD患者，在39±15个月随访中，每6个月测量测量家庭清晨和夜间血压，连续7天取平均值，评价家庭血压达标情况2.HypertensRes.

2009Dec;32(12):1123-9.共纳入早晨7：00～10：00之间于心内科门诊就诊的高血压患者2187例，测量血压并记录使用的降压药物情况1.中华心血管病杂志.2013;41:587-589一般高血压患者1CKD患者2未达标患者比例%指诊室血压≥140/90的患者（糖尿病≥130/80）比例指家庭血压SBP≥135的患者比例计算方法为：65/（65+39）=62.5%2021/10/1020清晨血压降低一小步，预后改善一大步

清晨（1:00am-6:00am）血压是心脑血管事件的独立预测因子1.ASCOTABPM亚研究，纳入1905例ACSOT研究中接受过多次动态血压测量的患者，随访5.5年，比较氨氯地平±培哚普利和阿替洛尔±苄氟噻嗪两组治疗前后9:00AM~21:00PM及1:00AM~6:00AM平均血压降幅差异。2.ASCOT-BPLA研究，纳入19257例高血压患者，随机予氨氯地平±培哚普利或阿替洛尔±苄氟噻嗪治疗，随访5.5年后评价两种降压策略的心血管保护疗效。ASCOTInvestigators.JournalofHypertension2009,27:876–885.BjörnDahlöf,etal.Lancet.2005;366:895–906.雅施达±氨氯地平vs.阿替洛尔±苄氟噻嗪2021/10/10212021/10/1022清晨血压升高是促发心脑血管事件的重要因素，因此有效控制清晨血压具有重要的临床意义清晨血压是血压管理从关注降压的量，转变为降压的质，是进入血压管理时代的标志之一提高对清晨血压的认识...可降低各种心脑血管并发症的发生率，减缓并逆转中国心脑血管事件持续高发趋势《清晨血压管理的中国专家指导建议》2014公布

——有效控制清晨血压具有重要的临床意义中华医学会心血管病分会高血压学组.中华心血管病杂志.2014;42:721-725.2021/10/1023清晨血压：24h血压达标管理的突破口中华高血压杂志2014,22(10):916-918.2021/10/1024目录清晨血压在CKD患者中应引起重视长效+足剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”2021/10/1025清晨血压管理与治疗方案密切相关中华高血压杂志2014,22(10):916-9021/10/1026《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》2014：

选择半衰期>24h药物，控制清晨血压的关键中华医学会心血管病分会高血压学组.中华心血管病杂志.2014;42:721-725.推荐的治疗原则包括：选择半衰期≥24小时的降压药物安全可长期坚持使用对单纯清晨高血压患者，可调整服药时间使用心脑获益临床证据充分的药物2021/10/1027药物半衰期：药物是否长效的重要指标药物的半衰期一般指药物自体内消除半量（或药物浓度减少50%）所需的时间1。一般情况下，药物的给药间隔是与半衰期密切相关的。多数药物的给药时间间隔约等于1个半衰期。半衰期短或很短的药物，要维持治疗水平，需要频繁给药。2新编药物学.

16版.北京：人民卫生出版社，2007:9药物动力学.北京：人民卫生出版社，1998:2602021/10/1028半衰期>24h药物，血药浓度稳定，避免药物性血压波动新编药物学.

16版.北京：人民卫生出版社，2007:9药物动力学.北京：人民卫生出版社，1998:260小时小时血浆药物浓度占单剂药物峰浓度的比例半衰期短，血浆药物浓度波动明显半衰期长，血浆药物浓度趋于平稳给药2021/10/1029半衰期>24h的药物，有效避免“清晨空窗期”高血压患者一般晨起服药，选择短效降压药物无法覆盖全天，使得清晨血压难以控制觉醒入睡清晨药效空窗中午晚饭午夜清晨血压无法有效控制清晨血压升高SBP药效孙宁玲.中华高血压杂志.2014,22(6):514-515.中华高血压杂志2014,22(10):916-918.2021/10/1030VALUE：短半衰期药物最后4h（20~24h）血压控制显著劣于长半衰期药物VALUE研究入选高危高血压患者，随机予基于缬沙坦或氨氯地平的降压方案治疗。该亚研究入选VALUE研究随访1年后的659例CVD高危高血压患者，受试者早上服药，并在随后的25小时内、每20分钟测量一次血压，以观察两种降压方案对动态血压的疗效。服药后的最后4h时间段内，氨氯地平(T1/2>30h)较缬沙坦(T1/2~6-9h)显著降低2.7mmHg（p=0.03）氨氯地平与缬沙坦SBP平均差，mmHgJournalofHypertension2007,25:707–712Value–ABP亚研究2021/10/1031长效降压药物提升清晨血压控制率氨氯地平半衰期35~50h替米沙坦，半衰期20h晨峰血压阳性率68%晨峰血压阳性率42%福建医药杂志.2011;33(5):110纳入200例晨峰血压患者，随机分为氨氯地平和对照组（替米沙坦，半衰期20小时）降压治疗，治疗前后测量AMBP，评价两组对早晨平均血压（6：00AM~中午）的影响2021/10/1032足剂量，更强降压疗效：掌控清晨血压的又一保证半剂量全剂量双倍剂量meta分析，纳入354项使用ACEI、ARB、利尿剂、β受体阻滞剂或CCB治疗的RCT降压研究。BMJ.

2003

Jun28;326(7404):1427.平均收缩压降幅，mmHg常用降压药物随着药物剂量的增加，降压疗效也在升高2021/10/1033足剂量，进一步延长降压作用时间2015年3月，第一届中国血压监测学术会议上，中国高血压联盟与中国医师协会高血压专业委员会讨论通过了《动态血压监测中国专家共识》初稿共识强调2021/10/1034足剂量RAASi，直击晨峰病生理机制，

更有利于CKD患者清晨血压的控制KarioK,etal.JAmSocHypertens.2008;2:397-402.晨峰血压组织RAAS激活晨起RAAS激活氧化应激等协同作用血管损伤心血管事件RAAS抑制足剂量RAASiCKD患者肾脏损伤、血容量↑RAAS过度激活加重2021/10/1035足剂量RAASi：更好地控制清晨乃至24h血压303例轻中度高血压患者，随机予以安慰剂或不同剂量的地拉普利治疗8周，其中65例在基线时及试验结束时接受动态血压监测，评价不同剂量地拉普利的降压疗效。AdvTher.2006May-Jun;23(3):421-32.*P<0.05;与安慰剂相比†P<0.01;与安慰剂相比收缩压较基线的改变（mmHg）2021/10/1036长效+足剂量，全面掌控清晨高血压，24h降压达标清晨血压达标长效是根本选择真正的长效降压药物(半衰期>24h)，消除清晨空窗期足剂量是保证足剂量提升降压疗效，带来更好清晨血压控制2021/10/1037两手抓,两手都要硬发展就是硬道理2021/10/1038目录清晨血压在CKD患者中应引起重视长效+足剂量：双管齐下提升CKD患者清晨血压控制率雅施达8mg：24小时强效倍达，掌控CKD患者“早高峰”2021/10/1039雅施达：半衰期超过30h，能更有效控制清晨血压30~50h12h311~16h2常见CCB半衰期>30h46h913h6常见RAASi半衰期6-9h811~15h512h71~9.美国FDA网站的药品说明书:2021/10/1040雅施达药理学特性更优–脂溶性更高1.美国FDA培哚普利说明书2.PostgraduateMedicine.2013;125:154-168组织亲和力*DD50×10-11

*组织亲和力：决定ACEI对组织ACE的抑制作用培哚普利2

喹那普利雷米普利依那普利福辛普利卡托普利FDA:培哚普利拉在血浆中的大部分在3到10小时内被清除，余下部分从血浆/组织ACE结合部位缓慢解离，因此，延长的终末消除半衰期为30-120小时。12021/10/1041雅施达高脂溶性，确保持久降压2021/10/1042雅施达8mg最佳降压量效比纳入10例21-33岁、血压正常的健康受试者，随机分别服用两种剂量的培哚普利(2、4、8或16mg，不同剂量服药间隔时间为1周)，每种剂量的作用在5例受试者中进行评估。于服药后0、1、2、4、8、12、24小时分别检测ACE活性。评价不同剂量培哚普利对血浆ACE活性的影响。BussienJP,etal.ClinPharmacolTher.1986;39:554-8.血浆ACE活性(%)时间(小时)从4mg增至8mg时,ACE活性下降最显著2021/10/1043雅施达8mg降压疗效显著强于起始剂量4mg前瞻性多中心开放性研究，纳入1004例1~2级高血压患者，基线血压为155.8/92.8mmHg，使用培哚普利4mg或8mg起始降压，治疗2周后随访JournalofHypertension.2013;31(e-Suppl):e181.2021/10/1044雅施达8mg：控制晨峰血压优于其他RAASi

NedogodaSV.etal.ClinDrugInvestig.2013;33:553-561.随机、单盲、平行研究，120例肥胖合并高血压患者，分为4组，每组30例，随机予以培哚普利8mg/日，依那普利20mg/日、氯沙坦100mg/日和替米沙坦80mg/日，（基线血压分别为：156/99mmHg，153/97mmHg，152/97mmHg，157/97mmHg)，治疗6个月，监测晨峰血压等24小时动态血压指标。*P<0.05vs.基线早期晨峰血压（mmHg）**2021/10/1045NedogodaSV.etal.ClinDrugInvestig.2013;33:553-561.随机、单盲、平行研究。纳入120例肥胖合并高血压患者，分为4组，每组30例，随机予以培哚普利8mg/日（基线血压：156/99mmHg），依那普利20mg/日（基线血压：153/97mmHg）、氯沙坦100mg/日（基线血压：152/97mmHg）和替米沙坦80mg/日(基线血压：157/97mmHg)，治疗6个月，监测24小时动态血压。评估四种RAAS抑制剂的降压疗效。-22-12雅施达8mg氯沙坦100mg0-10-20-3024小时平均收缩压降幅（mmHg）替米沙坦80mg-15*与基线相比p<0.05#与雅施达8mg相比p<0.05*##-11依那普利20mg#雅施达8mg，以晨峰血压为突破口，更强效控制24小时血压2021/10/1046雅施达显著降低大量蛋白尿LanghamRG,etal.Diabetologia.2002;45:1572–1576随机、安慰剂对照研究，共纳入纳入14例2型糖尿病合并蛋白尿患者(培哚普利组基线蛋白尿为790mg/24h)。予雅施达或安慰剂治疗2年790466400400600800蛋白尿（mg/d）基线时治疗后4322780安慰剂培哚普利P=0.036尿白蛋白尿排泄(g/24h)NosratiS,etal.AmJNephrol.1997;17:511-517.P<0.0180%随机、平行、对照研究，纳入17例肾病综合征（由膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎或局灶性肾小球硬化引起）患者，基线均为大量蛋白尿（均>3g/24h），其中11例患者接受培哚普利（最大剂量8mg/d）治疗，平均随访1年，评价培哚普利对尿蛋白水平的影响2021/10/1047雅施达8mg显著逆转蛋白尿进展随机对照研究。纳入11140例2型糖尿病患者，基线合并微量或大量蛋白尿患者为3263例，随机予培哚普利/吲达帕胺或安慰剂治疗，随访4.3年。deGalanBE,etal.JAmSocNephrol.2009;20:883-892.+16%蛋白尿逆转≥1个分期*p=0.0017*≥1个蛋白尿分期指：从正常蛋白尿发展至微量或大量蛋白尿，或从微量蛋白尿进展为大量蛋白尿2021/10/1048雅施达8mg：有效延缓肾病进展雅施达未降低肾小球滤过率延缓肾病进展雅施达显著降低肾间质纤维化，延缓肾病进展纳入33例、年龄16-65岁、血压正常的1型糖尿病合并微量白蛋白尿患者，随机予雅施达8mg，硝苯地平或安慰剂治疗，随访24~>36个月，观察降压治疗对GFR的影响JerumsG,etal.AmericanJournalofKidneyDisease.2001：890-899纳入40例、年龄18-65岁、1型或2型糖尿病合并微量白蛋白尿、血糖控制稳定、血清肌酐<120μmol/L