第二章中枢神经系统药

第二章中枢神经系统药物centralnervoussystemdrugs第一节镇静催眠药sedative-hypnotics第二节抗癫痫药物antiepileptics第三节抗精神病药antipsychotics第四节抗抑郁药antidepressants第五节镇痛药analgesics第六节神经退行性疾病治疗药物drugsforneurodegenerationdisease目前一页\总数一百五十一页\编于十六点第一节镇静催眠药sedative-hypnotics目前二页\总数一百五十一页\编于十六点镇静催眠药的分类（发展）按化学结构

巴比妥类苯二氮卓类其它类（唑吡坦）1.异戊巴比妥2.地西泮主要学习内容目前三页\总数一百五十一页\编于十六点第二节

抗癫痫药物antiepileptics目前四页\总数一百五十一页\编于十六点抗癫痫药物分类抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作按化学结构不同可分为七类：

环内酰脲类（包括巴比妥类）苯并二氮䓬类二苯并氮杂䓬类GABA类似物脂肪羧酸类磺酰胺类其它类镇静催眠药目前五页\总数一百五十一页\编于十六点典型药物苯妥英钠卡马西平乙内酰脲类二苯并氮杂卓类普洛加胺GABA类似物目前六页\总数一百五十一页\编于十六点第三节

抗精神病药antipsychotics目前七页\总数一百五十一页\编于十六点作用机制患者脑内多巴胺水平过高经典的抗精神病药：阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能---盐酸氯丙嗪药物构象与多巴胺构象的关系。非经典的抗精神病药：可以提高多巴胺的更新率----氯氮平目前八页\总数一百五十一页\编于十六点按化学结构分类2.噻吨类（硫杂蒽类）4.丁酰苯类3.二苯并二氮卓类5.其它类1.吩噻嗪类三环类（结构上的联系？）目前九页\总数一百五十一页\编于十六点主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪

2、其它抗精神病药物三环类－氯氮平非典型目前十页\总数一百五十一页\编于十六点前面章节中涉及的

其它重要知识点药物作用的靶点：受体、酶、离子通道…..新药研发中先导化合物发现的途径药物代谢的基本过程及规律—异戊巴比妥电子等排体的概念及应用—硫喷妥钠前药的定义、特点及作用—普洛加胺、氟奋乃静庚酸酯……目前十一页\总数一百五十一页\编于十六点第四节

抗抑郁药antidepressants目前十二页\总数一百五十一页\编于十六点抑郁症属精神病表现情绪异常低落（两周以上）常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状目前十三页\总数一百五十一页\编于十六点抑郁症是目前发病率最高的精神疾病之一。女性发病率远高于男性，年轻人发病率略高于老年人。全世界患有抑郁症的人数在不断增长，据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约为11％，全球约有3.4亿抑郁症患者。据统计，我国15岁及以上成年人精神疾病患病率约为17%，其中抑郁症约为5%，焦虑症约5%，药物、酒精等物质赖症约5%。（2011年10月23日，工人日报）目前十四页\总数一百五十一页\编于十六点抑郁症的病因可能与脑内神经递质浓度降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

精神分裂症的病因？与何种物质有关？20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。目前十五页\总数一百五十一页\编于十六点抑郁症的治疗抗抑郁药物---调节脑内去甲肾上腺素NE及5-羟基色胺5-HT的含量心理治疗严重者可用电休克治疗电休克治疗是一种用短暂时间、适量电流通过病人大脑，使病人暂时意识丧失，全身抽搐，从而达到治疗目的的一种方法。目前十六页\总数一百五十一页\编于十六点抗抑郁药分类按作用机制1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）2.5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）3去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）4.其它类目前十七页\总数一百五十一页\编于十六点本节重点药物盐酸氟西汀盐酸丙咪嗪

去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂目前十八页\总数一百五十一页\编于十六点1.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）单胺氧化酶（MAO）可催化体内单胺类递质代谢失活。单胺氧化酶抑制剂可抑制NE、肾上腺素、5-HT等的代谢失活，减少脑内5-HT和NE的氧化脱胺代谢----使脑内受体部位神经递质5-HT和NE的浓度增加。在抗结核药异烟肼的使用中发现，但该类药物（异烟肼、苯乙肼、异卡波肼等）副作用大，限制了其使用。目前十九页\总数一百五十一页\编于十六点选择性单胺氧化酶抑制剂MAO有两种亚型：A和B其中：MAO-A与NE和5-HT的代谢脱胺有关---抗抑郁药的靶酶吗氯贝胺托洛沙酮不良反应较轻目前二十页\总数一百五十一页\编于十六点2.5-羟色胺重摄取抑制剂

氟西汀N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐(N-methyl-g-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine)又名百忧解目前二十一页\总数一百五十一页\编于十六点开发历程礼来公司(Lily)研制的一种新型抗抑郁药，被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂1987年，FDA批准Prozac用于治疗抑郁症；1994年，被批准用于治疗强迫性障碍症1996年，被批准用于治疗贪食症1999年，被批准用于治疗老年抑郁症副作用很小----迅速取代了其它的抗抑郁药。Prozac每年的销售额最高达26亿美元，占当年礼来公司收入的四分之一。启示一目前二十二页\总数一百五十一页\编于十六点后期研发其他制药公司也迅速跟进：葛兰素史克：Paxil盐酸帕罗西汀

，1997年上市辉瑞：Zoloft盐酸舍曲林

，1999年上市Me-too或me-better模式的新药开发Prozac在2001年8月专利已到期，现在按照通用名药氟西汀（Fluoxetine）进行销售，价格比原来下降了80%。----比它贵得多的Paxil和Zoloft都名列十大畅销药中，而氟西汀却不是。礼来公司对策：申请了每周服用一次的Prozac的专利。与通用名药Prozac相同的药物、相同的剂量，但是却贵出3.5倍。启示二启示三目前二十三页\总数一百五十一页\编于十六点手性因素与代谢含手性碳原子S体的活性较强，用外消旋体在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢目前二十四页\总数一百五十一页\编于十六点作用机制与特点选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）抗抑郁药相比疗效相当

较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性目前二十五页\总数一百五十一页\编于十六点帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram同类药物作用相似结构差异较大构效关系不明确氟西汀目前二十六页\总数一百五十一页\编于十六点3.去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类）盐酸丙咪嗪N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐(3-(10,11-dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl)propyldimethylaminehydrochloride)与抗癫痫药卡马西平的母核相同目前二十七页\总数一百五十一页\编于十六点结构特点三环结构///乙撑基替代吩噻嗪的硫原子氯丙嗪—抗精神病药目前二十八页\总数一百五十一页\编于十六点发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药

目前二十九页\总数一百五十一页\编于十六点稳定性固体及水溶液稳定加速试验中发生降解目前三十页\总数一百五十一页\编于十六点代谢途径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障目前三十一页\总数一百五十一页\编于十六点代谢途径-22-羟基化失活去甲丙咪嗪地昔帕明

目前三十二页\总数一百五十一页\编于十六点临床应用用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症小儿遗尿目前三十三页\总数一百五十一页\编于十六点合成目前三十四页\总数一百五十一页\编于十六点类似药物——电子等排体的应用目前三十五页\总数一百五十一页\编于十六点SNRI类抗抑郁药5-羟色胺和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂同时抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛（惠氏Wyeth）：治疗焦虑性抑郁症，对中度和重度抑郁症均有良好的效果1994年上市。2008年全球销售额最高的抗抑郁药物，达39.3亿美元目前三十六页\总数一百五十一页\编于十六点本节重点药物盐酸氟西汀盐酸丙咪嗪

去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂目前三十七页\总数一百五十一页\编于十六点第五节

镇痛药analgesics

目前三十八页\总数一百五十一页\编于十六点疼痛作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映

保护性警觉机能许多疾病的常见症状剧烈的疼痛严重时会危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克目前三十九页\总数一百五十一页\编于十六点镇痛药的分类1.解热镇痛药（非甾类抗炎药）抑制前列腺素生物合成（环氧合酶）通常用于外周钝痛的镇痛药不能代替吗啡类使用，无成瘾性2.麻醉性镇痛药，简称镇痛药与阿片受体作用用于严重创伤及烧伤等锐痛两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同

目前四十页\总数一百五十一页\编于十六点

麻醉性镇痛药“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物毒品（吗啡、可卡因、大麻…）目前四十一页\总数一百五十一页\编于十六点与阿片受体相关药物的类型阿片受体激动剂

阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

目前四十二页\总数一百五十一页\编于十六点镇痛药按来源分类吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药目前四十三页\总数一百五十一页\编于十六点主要学习内容一.吗啡及其衍生物二.合成镇痛药三.阿片受体和内源性阿片样镇痛物质四.阿片样镇痛药的构效关系目前四十四页\总数一百五十一页\编于十六点一.吗啡及其衍生物

吗啡Morphine17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-醇盐酸盐三水合物((5a,6a)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-olhydrochloridetrihydrate)目前四十五页\总数一百五十一页\编于十六点来源阿片（opium）是罂粟科植物罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物内含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。具有成瘾性。

目前四十六页\总数一百五十一页\编于十六点47阿片成分吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%目前四十七页\总数一百五十一页\编于十六点1805年从阿片中分离出吗啡1923年确定了吗啡的化学结构1952年完成了化学全合成工作。阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰目前四十八页\总数一百五十一页\编于十六点全合成目前四十九页\总数一百五十一页\编于十六点光学活性天然存在的Morphine为左旋体

五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14[a]20D－110.0°~115.0°目前五十页\总数一百五十一页\编于十六点几何异构乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式

乙胺链与C-4，5的氧桥反式

乙胺链目前五十一页\总数一百五十一页\编于十六点环的并合

B/C环呈顺式C/D环呈反式C/E环呈顺式十氢萘顺式反式目前五十二页\总数一百五十一页\编于十六点理化性质1，酸碱性2，还原性3，脱水及分子重排4，鉴别反应目前五十三页\总数一百五十一页\编于十六点酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0目前五十四页\总数一百五十一页\编于十六点碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0

能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典：盐酸盐目前五十五页\总数一百五十一页\编于十六点酸性3位酚羟基显弱酸性pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解目前五十六页\总数一百五十一页\编于十六点还原性含酚及氮杂环pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;水溶液放置后，也可被氧化变色吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。目前五十七页\总数一百五十一页\编于十六点氧化产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡目前五十八页\总数一百五十一页\编于十六点2脱水及分子重排生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

目前五十九页\总数一百五十一页\编于十六点阿朴吗啡的性质具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色

吗啡的鉴别目前六十页\总数一百五十一页\编于十六点吗啡的鉴别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸反应目前六十一页\总数一百五十一页\编于十六点吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合目前六十二页\总数一百五十一页\编于十六点代谢1%脱甲基为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大20%为游离型主要经肾脏排出目前六十三页\总数一百五十一页\编于十六点作用及副作用镇痛、镇咳和镇静作用用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药便秘的不良反应——肠道中存在有阿片受体目前六十四页\总数一百五十一页\编于十六点结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用难点：活性和成瘾性一般同时增大或减小。目前六十五页\总数一百五十一页\编于十六点结构改造药物可待因海洛因氢可酮目前六十六页\总数一百五十一页\编于十六点可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物目前六十七页\总数一百五十一页\编于十六点作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效的镇咳药之一

有轻度成瘾性

目前六十八页\总数一百五十一页\编于十六点麻醉性的镇痛药按来源分类吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药目前六十九页\总数一百五十一页\编于十六点目前七十页\总数一百五十一页\编于十六点二.合成镇痛药1.吗啡喃类—左啡诺2.苯并吗喃类--喷他佐辛3.哌啶类--盐酸哌替啶4.氨基酮类--盐酸美沙酮5.其它类—地佐辛目前七十一页\总数一百五十一页\编于十六点2.苯并吗喃类

--喷他佐辛Pentazocine(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇((2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)又名镇痛新目前七十二页\总数一百五十一页\编于十六点苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药目前七十三页\总数一百五十一页\编于十六点光学活性三个手性碳，具旋光性左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍环上6，11位甲基呈顺式构型用消旋体目前七十四页\总数一百五十一页\编于十六点作用部分激动剂作用型受体

大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍副作用小，成瘾性小目前七十五页\总数一百五十一页\编于十六点结构改造变换氮原子上的取代基非那罗辛氟镇痛新目前七十六页\总数一百五十一页\编于十六点3.哌啶类

--盐酸哌替啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicacidethylesterhydrochloride)又名度冷丁（dolantin）、唛啶（meperidine）目前七十七页\总数一百五十一页\编于十六点结构特点相当于MorphineA、D环类似物目前七十八页\总数一百五十一页\编于十六点发现最初作为阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床目前七十九页\总数一百五十一页\编于十六点合成目前八十页\总数一百五十一页\编于十六点理化性质常温下在空气中稳定

易吸潮，应密闭保存制成的片剂吸潮后易变黄目前八十一页\总数一百五十一页\编于十六点理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏目前八十二页\总数一百五十一页\编于十六点代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄目前八十三页\总数一百五十一页\编于十六点临床作用阿片受体激动剂用于各种剧烈疼痛的止痛镇痛活性为Morphine的1/10但成瘾性亦弱，不良反应少目前八十四页\总数一百五十一页\编于十六点哌替啶作用特点起效快，作用时间短常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小具有解痉作用口服效果较Morphine好目前八十五页\总数一百五十一页\编于十六点同类药物氮原子上基团改变阿尼利定安那度尔芬太尼酯基的改变环上取代基的引入等目前八十六页\总数一百五十一页\编于十六点芬太尼为μ阿片受体激动剂镇痛作用约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍目前八十七页\总数一百五十一页\编于十六点4.氨基酮类

---盐酸美沙酮4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐(6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanonehydrochloride)目前八十八页\总数一百五十一页\编于十六点旋光性一个手性碳镇痛活性：左旋体（[]-145°）>右旋体用外消旋体目前八十九页\总数一百五十一页\编于十六点结构特点开链化合物具与Morphine的哌啶环(D)相似构象羰基碳带部分正电荷氮上孤电子对有亲核性目前九十页\总数一百五十一页\编于十六点作用阿片受体激动剂镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适用于各种剧烈疼痛显著镇咳作用目前九十一页\总数一百五十一页\编于十六点作用特点治疗指数有效剂量(0.48-0.85mg/L)中毒剂量(74mg/L)接近，安全度小成瘾性较小用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）目前九十二页\总数一百五十一页\编于十六点合成为何产生这两种异构体？目前九十三页\总数一百五十一页\编于十六点目前九十四页\总数一百五十一页\编于十六点同类药物(氨基酮类)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺目前九十五页\总数一百五十一页\编于十六点合成镇痛药1.吗啡喃类2.苯吗喃类3.苯基哌啶类4.氨基酮类5.其它类喷他佐辛盐酸哌替啶盐酸美沙酮目前九十六页\总数一百五十一页\编于十六点三.阿片受体和内源性阿片样

镇痛物质阿片类药物的镇痛作用具有高效性、选择性及立体专属性1973年发现鼠脑内存在立体特异性的阿片样镇痛药的结合位点证实了阿片受体的存在，已发现阿片受体分为、、和σ四种逐渐揭示了吗啡类药物的作用机制目前九十七页\总数一百五十一页\编于十六点受体分型效应镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快m脊髓以上水平++缩小减少++++++脊髓水平++缩小减少++++++脊髓水平+---+烦躁不安+--散大--致幻烦躁不安++不同受体兴奋产生各自的生物效应阿片受体亚型及兴奋效应目前九十八页\总数一百五十一页\编于十六点Morphine的作用机制Morphine是、、三种受体的激动剂作用强度>>

目前九十九页\总数一百五十一页\编于十六点内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质孤儿受体（orphanreceptor）在结构上与受体非常类似，但没有或未发现其特异性配体的受体样分子。常见于核受体家族目前一百页\总数一百五十一页\编于十六点脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）目前一百零一页\总数一百五十一页\编于十六点脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相似与阿片受体结合后产生Morphine样作用目前一百零二页\总数一百五十一页\编于十六点内啡肽（Endorphins）在垂体中分离出-内啡肽（-endorphin）强啡肽A（DynorphinA）现发现与Morphine作用相似的肽类20多种目前一百零三页\总数一百五十一页\编于十六点结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构吗啡具有镇痛作用的根本原因目前一百零四页\总数一百五十一页\编于十六点喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮四.阿片样镇痛药的构效关系目前一百零五页\总数一百五十一页\编于十六点Morphine类似物的结构特征平坦的芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构烃基突出于平面的前方配体与受体的“锁钥“关系目前一百零六页\总数一百五十一页\编于十六点阿片三点结合受体模型

—对镇痛药的结构要求①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应－a.阴离子受点b.适合芳环的平坦区c.凹槽目前一百零七页\总数一百五十一页\编于十六点埃托啡及其衍生物与μ阿片受体结合图像---四点模型

埃托啡的镇痛活性比吗啡高上万倍目前一百零八页\总数一百五十一页\编于十六点盐酸纳洛酮--阿片受体纯拮抗剂

NaloxoneHydrochlorideMorphine17位N上取代基的变化可使阿片受体激动剂变为拮抗剂目前一百零九页\总数一百五十一页\编于十六点naloxone与受体的作用模型

四点和五点模型--两个辅助区域羟基的作用—开关目前一百一十页\总数一百五十一页\编于十六点纳洛酮的用途阿片受体纯拮抗剂

拮抗强度为>>

解毒剂用作麻醉药过量时工具药物对Morphine受体研究重要目前一百一十一页\总数一百五十一页\编于十六点镇痛药的分类及结构特点吗啡类镇痛药（天然）半合成镇痛药合成镇痛药目前一百一十二页\总数一百五十一页\编于十六点镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点目前一百一十三页\总数一百五十一页\编于十六点受体分型效应镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快m脊髓以上水平++缩小减少++++++脊髓水平++缩小减少++++++脊髓水平+---+烦躁不安+--散大--致幻烦躁不安++不同受体兴奋产生各自的生物效应哌替啶作用于m受体亚型，喷他佐辛作用于受体后者副作用小目前一百一十四页\总数一百五十一页\编于十六点1.寻找专属性的κ受体激动目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药目前一百一十五页\总数一百五十一页\编于十六点2.提高对受体亚型的选择性发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2

1受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用有关如呼吸抑制作用等

寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药目前一百一十六页\总数一百五十一页\编于十六点3.新镇痛靶点的研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望找到新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应目前一百一十七页\总数一百五十一页\编于十六点吗啡及该类镇痛药物的发现历程阿片的镇痛作用吗啡衍生物—可待因结构简化物—喷他佐辛、盐酸哌替啶阿片受体模型（三点模型、四、五点模型）受体亚型的研究新镇痛药的研究药物研发的思路及一般方法！目前一百一十八页\总数一百五十一页\编于十六点本节主要学习内容1，重点药物吗啡，哌替啶2，吗啡受体及其与镇痛药结构的关系3，成瘾性和研究方向目前一百一十九页\总数一百五十一页\编于十六点目前一百二十页\总数一百五十一页\编于十六点珍爱生命，拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡用药后极短时间，可产生“毒瘾”目前一百二十一页\总数一百五十一页\编于十六点毒品的危害性

毒品的危害,可以概括为“毁灭自己,祸及家庭,危害社会”十二个字。

（1）毒品严重危害人的身心健康；

（2）毒品问题诱发其他违法犯罪，破坏正常的社会和经济秩序；

（3）毒品问题渗透和腐蚀政权机构，加剧腐败现象；

（4）毒品问题给社会造成巨大的经济损失。目前一百二十二页\总数一百五十一页\编于十六点什么是毒品？

根据《刑法》第357条的规定：毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其它能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。

目前一百二十三页\总数一百五十一页\编于十六点远离毒品，珍爱生命甲基苯丙胺(冰毒)

摇头丸目前一百二十四页\总数一百五十一页\编于十六点什么是冰毒？

冰毒：化学名称叫甲基苯丙胺，在麻黄素化学结构基础上改造而来,故又称去氧麻黄素白色细微状结晶物质，其形状与普通冰块相似，故称之为“冰毒”。小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用,故其丸剂又有“大力丸”之称“冰毒”最大的特点是第一次使用便会上瘾，毫无办法解脱，因此，它被称为“毒品之王”。它能大量耗尽人的体力和免疫功能，长期服用会导致情绪低落及疲倦、精神失常，损害心脏、肾和肝，严重者甚至死亡。目前一百二十五页\总数一百五十一页\编于十六点什么是“摇头丸”？

“摇头丸”是安非他明类衍生物，是亚甲基二氧甲基安非他明的片剂属中枢神经兴奋剂，是我国规定管制的精神药品“摇头丸”是其俗称，意为能使人摇头的药丸。目前一百二十六页\总数一百五十一页\编于十六点什么是海洛因？海洛因(Heroin)，即二乙酰吗啡,呈灰白色粉末状,也就是人们所说的“白粉”、“白面”。1874年，英国伦敦圣玛丽医院经人工合成海洛因。其简要过程是：从罂粟果实中收取浆汁,风干后制成鸦片,将鸦片溶于水,经化学过程制成吗啡,再将吗啡经过不同的化学处理合成粗制海洛因,粗制海洛因经进一步纯化,便成为海洛因。1898年,拜尔(Bayer)药物化学公司将海洛因作为戒断药批量生产,用其治疗吗啡成瘾,但在应用中发现其成瘾性比吗啡更为强烈,其药效与毒性达到同等数量吗啡的3～5倍。各国取消了海洛因在临床上的应用。海洛因的合成，不仅没有成为药品造福人类,反而成了危害人类的“白色瘟疫”。目前一百二十七页\总数一百五十一页\编于十六点毒品的基本特征是什么？

（1）具有依赖性

（2）具有非法性

（3）具有危害性目前一百二十八页\总数一百五十一页\编于十六点毒品与药品有什么区别？毒品与药品，往往具有双重的属性：

（1）合理用于医疗目的、用以为病人解除病痛的就是药品,反之，滥用的就是毒品。麻醉性镇痛剂与部分精神药品就属此种情况，如吗啡针剂、阿片片、复方桔梗散、可卡因、杜冷丁、盐酸二氢埃托啡等。

（2）药品是出于医疗的需要，具有医疗价值；而毒品本身不具有药用价值，不是出于医疗目的而生产或使用。如海洛因、大麻、冰毒及摇头丸等,它们在临床上不具有任何药用价值，仅有毒品单一的属性。

（3）“药品”和“毒品”具有双重性质，违背法律规定生产、使用的药品就是毒品，法律规定范围之内的就是药品。目前一百二十九页\总数一百五十一页\编于十六点目前一百三十页\总数一百五十一页\编于十六点第六节

神经退行性疾病治疗药物目前一百三十一页\总数一百五十一页\编于十六点一、抗帕金森病药帕金森病又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。目前一百三十二页\总数一百五十一页\编于十六点发病原因DA和乙酰胆碱之间的平衡被打破，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。目前一百三十三页\总数一百五十一页\编于十六点抗帕金森病药物分类根据作用机制：拟多巴胺药外周脱羧酶抑制剂多巴胺受体激动剂多巴胺加强剂其它药物大多与多巴胺有关目前一百三十四页\总数一百五十一页\编于十六点1.拟多巴胺药--左旋多巴化学名:（-）-3-（3,4-二羟基苯基）-L-丙氨酸又名左多巴、L-dopa目前一百三十五页\总数一百五十一页\编于十六点结构特点及稳定性手性中心，药用L-左旋体，是制药工业中第一个采用不对称催化大量制备的手性药物。具有邻苯二酚的结构，易被氧化水溶液久置可变黄、红紫直至黑色，注射液加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧化剂目前一百三十六页\总数一百五十一页\编于十六点体内代谢大部分代谢为DA（只有L-多巴才能被催化脱羧），主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经β-羟化酶转化为NE或肾上腺素。生物前体目前一百三十七页\总数一百五十一页\编于十六点作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%~3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用。外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。目前一百三十八页\总数一百五十一页\编于十六点前药--左旋多巴乙酯左旋多巴口服后95%在外周被脱羧酶转化为DA，不能透过血脑屏障，生物利用度低、不良反应多临床可与外周脱羧酶抑制剂合用前药-左旋多巴乙酯，经十二指肠水解酶水解为左旋多巴而发挥作用目前一百三十九页\总数一百五十一页\编于十六点2.外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。

卡比多巴苄丝肼carbidopabenserazide目前一百四十页\总数一百五十一页\编于十六点3.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。

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