2023年抗肿瘤药行业分析报告

2023年抗肿瘤药行业分析报告目录TOC\o"1-4"\h\z\u一、肿瘤成为全球最重疾病负担之一 PAGEREFToc370252223\h51、全球癌症发病率维持高位 PAGEREFToc370252224\h52、环境污染、老龄化推高中国癌症发病率 PAGEREFToc370252225\h73、巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张 PAGEREFToc370252226\h11二、抗肿瘤药物研发历程 PAGEREFToc370252227\h13三、世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主 PAGEREFToc370252228\h161、从传统化疗药物转向靶向药物 PAGEREFToc370252229\h16（1）酪氨酸激酶抑制剂 PAGEREFToc370252230\h19①受体酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252231\h20②非受体酪氨酸激酶 PAGEREFToc370252232\h21（2）蛋白酶体和其他种类 PAGEREFToc370252233\h23（3）单克隆抗体 PAGEREFToc370252234\h232、靶向药物提高生存率和生活质量 PAGEREFToc370252235\h253、靶向药物市场快速增长 PAGEREFToc370252236\h27（1）获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主 PAGEREFToc370252237\h27（2）靶向药物占据抗肿瘤药物市场超60%份额 PAGEREFToc370252238\h33四、中国抗肿瘤药市场：传统药物为主、靶向药物有巨大潜力 PAGEREFToc370252239\h361、未来一段时间内还是以传统药物为主 PAGEREFToc370252240\h36（1）植物碱类紫杉醇、多西他赛平分秋色 PAGEREFToc370252241\h39（2）抗代谢类药首登冠军宝座 PAGEREFToc370252242\h41（3）烷化剂宝刀不老 PAGEREFToc370252243\h432、国内靶向药物快速增长、市场潜力大 PAGEREFToc370252244\h453、靶向药物逐渐进入地方医保目录 PAGEREFToc370252245\h48五、小分子靶向药物研发特点及趋势 PAGEREFToc370252246\h501、从单靶点到多靶点 PAGEREFToc370252247\h502、生物标志物/伴侣诊断越发重要 PAGEREFToc370252248\h513、以基因表型为特征的个体化治疗方案 PAGEREFToc370252249\h534、靶点和信号通路的拓展 PAGEREFToc370252250\h565、从肿瘤到其他疾病领域拓展 PAGEREFToc370252251\h586、开发的时间周期缩短 PAGEREFToc370252252\h59六、抗肿瘤单抗药研发趋势 PAGEREFToc370252253\h601、联合用药 PAGEREFToc370252254\h602、向（全）人源化方向发展 PAGEREFToc370252255\h613、抗体偶联药物ADCs方向发展 PAGEREFToc370252256\h62七、国内靶向药物研发概况 PAGEREFToc370252257\h621、在研产品众多 PAGEREFToc370252258\h622、国内垄断格局将被打破 PAGEREFToc370252259\h65八、靶向药物的问题 PAGEREFToc370252260\h671、靶点和适应症较为集中 PAGEREFToc370252261\h672、价格昂贵 PAGEREFToc370252262\h68九、重点品种介绍 PAGEREFToc370252263\h691、吉非替尼 PAGEREFToc370252264\h692、厄洛替尼 PAGEREFToc370252265\h703、埃克替尼 PAGEREFToc370252266\h714、舒尼替尼 PAGEREFToc370252267\h725、尼洛替尼 PAGEREFToc370252268\h736、达沙替尼 PAGEREFToc370252269\h747、索拉非尼 PAGEREFToc370252270\h758、曲妥珠单抗 PAGEREFToc370252271\h769、利妥昔单抗 PAGEREFToc370252272\h7710、贝伐珠单抗 PAGEREFToc370252273\h78十、伊马替尼成功的启示 PAGEREFToc370252274\h781、疗效突出、一线治疗推荐用药 PAGEREFToc370252275\h782、适应症的拓展 PAGEREFToc370252276\h803、高昂的价格、灵活的销售策略 PAGEREFToc370252277\h82十一、国内重点企业简况 PAGEREFToc370252278\h821、恒瑞医药：仿创进入收获季 PAGEREFToc370252279\h852、浙江贝达、正大天晴、江苏豪森 PAGEREFToc370252280\h923、海正药业 PAGEREFToc370252281\h93一、肿瘤成为全球最重疾病负担之一1、全球癌症发病率维持高位癌症是一种古老的疾病，早在几千年前希波克拉底的著作中就有关于肿瘤的记载和治疗方法，而在中国商周时期也有关于肿瘤的记载，传统医学自诞生起就开始与肿瘤展开了斗争，但收效甚微。19世纪建立了肿瘤研究框架，20世纪以来，随着自然科学的发展，基础理论的研究与新技术的应用，肿瘤学研究和治疗有了长足的进步。但工业化带来的环境污染，生活方式的改变等导致癌症发病率居高不下。WHO公布的全球14个国家肿瘤发病率与死亡率在1975至2023年间的变化趋势显示：全球在上世纪七八十年代肿瘤发病率较低，之后一路上行，美国等国家在90年代达到高峰，之后略有下降，但发病率仍就维持在高位300/10万以上。20世纪以来，现代医学技术在癌症治疗方面取得了较大进步，癌症死亡率持续下降，但由于发病率居于高位，癌症仍是全球一个主要死亡原因，在2023年新增人数约为1,270万，其中肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌位列前四位，分别新增161、138、124、90万人，共造成760万人死亡，其中肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌位列前四位，分别为138、74、70、61万人。癌症死亡人数约占所有死亡人数的13%，已超越心血管疾病成为全球死亡人数最多的疾病。2、环境污染、老龄化推高中国癌症发病率除了基因遗传之外，环境污染、生活压力大、不良饮食习惯等生活细节，成为癌症发病的重要诱因。从“癌症县”到“癌症村”，中国肿瘤发病的历史与地理坐标背后，是社会发展与生活方式数十年变迁带来的癌症高发态势。全国肿瘤登记中心发布的《2023年中国肿瘤登记年报》显示：2023年中国肿瘤发病为285.91/10万。发病率无论男女，城市均高于农村。数据显示，全国每年新发肿瘤病例估计约为312万例，平均每天8550人，全国每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。我国居民中发病率前10位的恶性肿瘤占所有肿瘤发病率的76.39%，居前三位的依次为肺癌、胃癌、结直肠癌，发病率分别为53.6%、36.2%、29.4%，在男性中发病率位于前三的恶性肿瘤为肺癌、胃癌和肝癌，在女性中则为乳腺癌、肺癌、结直肠癌。从媒体公开信息报道看，“癌症县”到“癌症村”普遍与环境污染有关，特别是空气和水源污染。雾霾天气、PM2.5、令人失望的控烟状况，这些关键词背后带来的是肺癌发病率和死亡率的持续走高，从目前的形势看，未来十年还会呈现上升趋势，悲观点预测可能会出现井喷。人口老龄化是恶性肿瘤发病率上升的重要因素。如图5所示：全国35岁～39岁年龄段恶性肿瘤发病率为87.07/10万，40岁～44岁年龄段恶性肿瘤发病率几乎翻番，达到154.53/10万；50岁以上人群发病占全部发病的80%以上，60岁以上癌症发病率超过1%，80岁达到高峰。2023年4月，国家统计局最新公布的第六次全国人口普查结果显示，我国60岁及以上人口突破1.77亿人，占人口总量的13.26％，其中65岁及以上人口接近1.2亿人，占8.87％，与2023年第五次全国人口普查相比，60岁及以上人口的比重上升2.93个百分点，65岁及以上人口的比重上升1.91个百分点。按国际标准，65岁以上人口占总人口比例超过7％或60岁以上人口超过10％，就意味着进入老龄化社会。据中国老龄办预测，2023-2023年中国处于快速老龄化阶段，2023年老龄化率将达到17.2%，而2050年将达到30%以上。以日本为例：1970年人口老龄化率为7.1%，1995年达到14.5%，进入老龄化社会，2023年底则大幅上升至22.1%，预计到2055年老龄化率将达到40.5%，每2.5人中就有1位老人。研究表明，平均年龄每增加1岁，恶性肿瘤发病率上升约11.44/10万，可以预见，随着中国老龄化社会的到来，癌症发病率还将维持在高位。根据卫生部颁布的历年《卫生统计年鉴》提供的信息，2023年开始肿瘤已成为城市居民第一死亡原因，而到2023年时，农村居民前五位疾病死亡率及死亡原因构成中，恶性肿瘤成为头号杀手。2023年，城市居民肿瘤粗死亡率为162.87/10万，农村居民粗死亡率为144.11%。根据卫生部统计年鉴数据：三次普查数据，主要癌症死亡率均有大幅度上升。由于环境污染、吸烟等因素，肺癌死亡率从20世纪70年代的7.09/10万上升到2023年的30.83/10万，由第3位上升到第1位；肝癌死亡率由12.54/10万上升到26.26%；胃癌由19.54/10万上升到24.71%。在中国某些经济发达地区，恶性肿瘤发病率上升尤其迅猛。以北京市为例，据《2023年中国肿瘤登记年报》和《2023年北京癌症地图》提供的数据显示，北京市在2023年至2023年期间恶性肿瘤发病率增长近50%。北京市公共卫生信息中心发布的数据表明2023年北京市居民前十位死因中恶性肿瘤处于首位，死亡率达160.97/10万，占比26.76%；其中男性恶性肿瘤死亡率191.31/10万，占比28.47%，处于男性死因首位；女性恶性肿瘤死亡率142.46/10万，占比24.58%，处于第二，仅此于心脏病。3、巨大需求推动抗肿瘤药物市场快速扩张除了发展中国家与新兴工业国家的癌症发病率在增加之外，以美国为首的西方发达国家的癌症发病率同样居高不下。同时，单抗、激酶抑制剂等新型抗癌药物持续推向市场，助推抗癌药物市场快速扩张。据IMS数据统计，抗肿瘤药自从2023年超越降血脂药后，一直是全球医药市场的领头羊，2023年的销售额超过了700亿美元。尽管有一些重磅药品面临专利悬崖的困境，然而由于各大药企热衷于肿瘤药物研发，后续产品及时补充，使得抗肿瘤药物在疾病治疗领域将继续占据绝对优势。从全球肿瘤发病率和死亡率分析，我们认为未来十年全球抗肿瘤药物的市场空间依然很大。主要是基于以下两点考虑：1.全球发病率总体呈现上升趋势，造成肿瘤诊断药物和治疗药物的需求旺盛；2.全球癌症死亡率虽然逐年降低，但是肿瘤治疗具有特殊性，患者需要全程接受科学正规治疗以延缓肿瘤进展或防止肿瘤复发，因此死亡率降低意味着患者长期治疗的概率增加，导致对治疗药物的需求增加。根据KaloramaInformation的数据分析，2023年全球肿瘤市场份额主要分布来看，美国是全球最大的抗癌药物市场、欧盟和日本其次，三者所占市场份额分别达到41%，35%，6%。罗氏公司收购基因泰克后成为全球抗肿瘤药物霸主。2023年，全球肿瘤市场企业份额中，罗氏以35.6%的市场份额夺魁。而在2023年，全球抗肿瘤药物销售额排名前十的药物中罗氏独占五席，成为最大赢家，美罗华、赫赛汀、阿瓦斯汀、希罗达和特罗凯合计销售217亿美元。2023-2023年，罗氏抗肿瘤抗肿瘤药物家族再添新丁，黑色素瘤治疗靶向药物威罗菲尼获批上市，vismodegib获批用于靶向治疗基底细胞癌，治疗HER2阳性乳腺癌的药物帕妥珠单抗经FDA批准上市，2023年1月新一代靶向（ADCs）药物TDM1获批上市，预计罗氏未来仍旧保持领先的霸主地位。诺华凭借格列卫的强劲市场销售，位列第二位，二线药物依维莫司和尼洛替尼保持快速增长态势。根据南方所数据：在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，尤其是2023年-2023年间，复合增长率达到了24.53%。2023年受到国家治理医药购销商业贿赂等政策环境的影响，抗肿瘤药物市场规模增幅趋缓，仅增长了11.10%。2023-2023年销售规模继续快速增长，2023年达到了587.4亿元，同比增长了17.13%。作为新兴工业国家，中国还处于快速老龄化社会阶段，癌症发病率和死亡率还在走高。同时，大病医保在国内逐步推进，抗肿瘤药物首次进入中国基本药物，在各地区增补进地方医保的靶向药物逐渐增多，在这些有利因素的推动下，我们预计中国抗肿瘤药物市场未来仍保持快速增长。二、抗肿瘤药物研发历程现代肿瘤治疗学已有百余年的历史，但在20世纪40年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗。由于残留癌肿的微小转移存在，约1/3的肿瘤细胞难以彻底杀死。后来，人们发现化学药物可以杀死一些晚期肿瘤细胞并进一步发现物理疗法联合化疗可以很好解决残留癌肿的微小转移问题，自此开启了抗肿瘤药物研发的漫漫征程。1943年，Gilman用氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕。1948年，Farber用叶酸类似物甲氨蝶呤（MTX）治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）获得缓解。20世纪50年代，美国国立癌症研究所NCI成立，抗肿瘤药物的研发充分展开，期间5-FU和甲氨蝶呤被合成，环磷酰胺、抗肿瘤抗生素放线菌素D等被运用于肿瘤治疗。60年代，羟基脲、阿糖胞苷、长春新碱等出现。到了70-80年代，临床中研发的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖。70年代，顺铂和阿霉素应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进。90年代，紫杉类和喜树碱类、奥沙利铂、伊立替康、吉西他滨、卡培他滨等应用于临床，对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入。2023年，基因泰克公司的利妥昔单抗上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL），2023年FDA批准首个口服激酶抑制剂-伊马替尼用于慢性粒细胞白血病(CML)，拉开了靶向抗肿瘤药物的序幕。抗肿瘤药物市场最显著的特点是品种繁多，作用机理、适用症及临床使用中有着较强的针对性和差异性。目前市场上存在的抗肿瘤药物可以分为烷化剂类、金属铂类、抗代谢类、抗生素类、植物提取类、激素类、小分子靶向药物及单抗等，以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂。三、世界抗肿瘤药物市场以靶向药物为主1、从传统化疗药物转向靶向药物“枪打出头鸟”vs“纠错行为”几十年来，化疗一直是肿瘤治疗的主要方式之一。传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是干扰RNA或DNA合成以及有丝分裂等，针对生长快速的细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如血液细胞、毛囊细胞、粘膜的细胞、肝脏细胞、生殖细胞等。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞被杀死的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、杭肿瘤血管形成等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，可以看做是一种“纠错行为”。以厄洛替尼(Erlotinib)为例，其主要靶向表皮生长因子受体(EGFR)，研究表明在许多实体肿瘤中存在EGF的高表达或异常表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关，EGF日的高表达引起下游信号传导的增强，可以看作是厄洛替尼关闭了“EGFR'，这个分子开关，切断了不正常的信号。靶向药物主要包括小分子靶向药物和单抗。单抗不进入细胞内，只是作用于肿瘤细胞表面特异性抗原。小分子靶向药物可以穿透细胞膜，进入细胞内部与靶点结合，干扰相关蛋白的酶活性。小分子靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂，还包括蛋白酶体抑制剂和其他种类。（1）酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase，TK)可分为跨膜的受体型和胞浆内的非受体型两种，受体TK将胞外信号传导到细胞内，非受体激酶完成胞内的信号转导。它们的主要功能都是催化ATPγ位的磷酸基团转移到蛋白质底物的酪氨酸残基上，通过靶蛋白的磷酸化反应，使蛋白激酶从非活化构象转变为活化构象，完成细胞生物信号的传导，使细胞对各种刺激做出相应的反应，在调控细胞功能上发挥着重要作用。超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有异常的蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达或非调控活性增高将直接导致细胞增殖调节发生紊乱，与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。目前，抑制TK主要通过2种途径，即单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)。单克隆抗体可与细胞外TK受体结合，阻断其功能。小分子TKI与ATP结合位点发生作用，抑制细胞内蛋白激酶的活化。针对以上途径研发药物已成为当前国际抗肿瘤药研究的热点，并且取得了重要进展。本文主要介绍小分子TKI。①受体酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶主要有以下几个家族：表皮生长因子受体(EGFR)家族：包括HERI(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，此类受体高表达于上皮细胞肿瘤，如非小细胞性肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质细胞瘤等。它在细胞的恶性转化中发挥重要作用。EGFR-TKI代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)家族：主要是抗血管生成，包括VEGFR-1(FLT-1)、VEGFR-2(KDR/FLK-1)和VEGFR-3(FLT-4)。在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管为肿瘤的生长提供所必需的营养和氧气。VEGF作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖、迁移和血管构建中具有重要作用。VEGFR-TKI代表药物有：舒尼替尼、阿西替尼、以及恒瑞医药申报生产的阿帕替尼等。血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族：除了PDGFR-α和PDGFR-β外，还包括集落刺激因子1受体(CSF-1R)、干细胞生长因子受体(c-KIT)。此类受体高表达于上皮细胞肿瘤，如胃肠间质瘤。代表药物：伊马替尼、舒尼替尼。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。FGFs主要由中胚层来源的细胞产生，有强烈促增殖和分化作用，对内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞等均有很强的促有丝分裂作用，以及血管生成作用。胰岛素受体家族胰岛素受体家族：包括胰岛素受体(insulinreceptor，IR)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-likegrowthfactor-1receptor，IGF-1R)以及胰岛素相关受体(insulinrelatedreceptor，IRR)。此类受体通常在血液系统肿瘤中高表达。②非受体酪氨酸激酶非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，它们在信号转导通路中起着重要作用，其中明确与恶性肿瘤的发生发展密切相关的是如下4个家族。ABL家族包括两个成员:c-Abl和Arg。abl基因位于9号染色体，编码Abl蛋白。c-Abl蛋白是有酪氨酸激酶活性的复合物。CML患者的9号染色体和22号染色体发生易位，9号染色体长臂末端的c-Abl原癌基因断裂，并与22号染色体长臂末端的c-Bcr基因的3端发生融合形成Bcr-Abl基因，编码Bcr-Abl蛋白激酶，该激酶在正常细胞中并不表达并且可以在无调控的情况下一直保持生理活性，使调控细胞的信号传导途径一直处于活跃状态，从而源源不断地产生异常白细胞，骨髓正常生成白细胞的系统被破坏，形成CML病症。代表药物有：伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等。JAK家族：JAK在细胞因子信号转导的初始步骤中起着至关紧要的作用。JAK家族包括4个成员:TYK2、JAK1、JAK2、JAK3。JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。自2023年来的一些研究发现，Janus激酶2（JAK2）的变异（JAK2V617F）和真性红细胞增多症、血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关。代表药物有：Ruxolitinib(Jakavi)、托法替尼（Tofacitinib）。SRC家族在生长因子诱导的胞内反应中起着重要作用，包括增殖、存活、粘连和迁移。已发现c-Src在结肠癌中活性极高。代表药物：达沙替尼。FAK家族除FAK外还有Pyk2(CAKβ/RAFTK/cadTK/FAK2)。在乳腺癌和结肠癌组织中，FAK表达极高。FAK不具有经典的癌蛋白功能，但它在整合素信号转导和整合素所参与肿瘤发展过程及转移进程中都起着重要作用。（2）蛋白酶体和其他种类mTOR抑制剂：mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，雷帕霉素靶分子（mTOR）的激活会促进肿瘤细胞的增殖及存活，同时还能引起内皮细胞中的血管源性途径信号传导。代表药物有：替西罗莫司、依维莫司。蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现。代表药物有：硼替佐米、卡非佐米（carfilzomib）。其他类型：主要为多发性骨髓瘤靶向药物：来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)，尽管抗肿瘤确切作用机制目前尚不十分清楚,但具有免疫调节及抗新血管生成作用。（3）单克隆抗体当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B淋巴细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成效应B细胞（浆细胞）和记忆B细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。单克隆抗体以其高特异性、有效性和低毒性，可以准确地攻击靶分子,且毒副作用较低，已成为一类重要的抗肿瘤药物。单克隆抗体抗肿瘤机制包括：免疫介导的效应功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应(ADCC)和补体依赖性细胞毒性反应(CDC)。单抗与肿瘤细胞靶抗原特异性结合后，其Fc段可以与NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等效应免疫细胞表面的Fc受体(FcR)结合，激活细胞内信号，发挥效应功能。NK细胞通过释放细胞毒性颗粒(穿孔素和颗粒酶)导致靶细胞的凋亡；释放细胞因子和趋化因子抑制细胞增殖及血管生成。巨噬细胞可以吞噬肿瘤细胞，释放蛋白酶、活性氧和细胞因子等加强ADCC作用。此外，一些偶联抗体通过连接细胞毒化合物或放射性物质来杀伤肿瘤细胞，如TDM1（trastuzumabemtansine）、Zevalin等。2、靶向药物提高生存率和生活质量分子靶向药物不断推向市场，增加了肿瘤个体化治疗的选择空间，使部分特定人群受益更为显著。以罗氏的厄洛替尼为例：获批用于晚期或转移性NSCLC患者维持治疗和二线治疗的EGFR抑制剂。2023年《柳叶刀-肿瘤学》（LancetOncology）报道厄洛替尼III期OPTIMAL研究，OPTIMAL(CTONG0802)是一项在既往未接受化疗的表皮生长因子受体（EGFR）突变的165名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、III期研究，其评价这些患者接受一线特罗凯与吉西他滨/卡铂化疗相比的疗效。结果显示，特罗凯（厄洛替尼）治疗独特类型肺癌患者的无进展生存时间（PFS）超过1年，比接受传统化疗的患者延长近三倍（中位值13.1与4.6个月，HR=0.16，p<0.0001），更新(延长6月随访后):13.7vs4.6。1年后，在所有经厄洛替尼治疗的EGFR活化突变的晚期非小细胞肺癌患者中，超过一半（56%）的患者无疾病进展，而在接受化疗者中这个比率仅1.7%。此外，接受厄洛替尼治疗的患者发生肿瘤缓解的比例比接受化疗的患者多两倍多（83%与36%；p<0.00001）。接受厄洛替尼治疗的患者中观察到的不良事件和严重不良事件的发生率均低于接受化疗的患者。两组均未报告非预期的安全性事件。分子靶向药物把肿瘤治疗推向了一个新阶段。靶向治疗不同于细胞毒药物，研究的重点应当是提高生存率和生活质量。根据美国NCCN的诊疗规范，治疗晚期NSCLC的主要目的是延长生存时间，减轻症状，维持或改善生活质量，虽不能治愈癌症，但可以使癌症变成慢性化。3、靶向药物市场快速增长（1）获批的抗肿瘤药物以靶向药物为主2023年，FDA批准美罗华（利妥昔单抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤，标志着肿瘤靶向治疗时代的来临。从FDA2023~2023年批准的新药（新分子实体）分析看：1、近几年获批抗肿瘤药物的数量占总数量的比重在增加；2、获批的抗肿瘤新分子实体以靶向药物为主。2023年批准了2个抗肿瘤新药，2023年批准6个，而到2023年批准了12个创15年新高，2023年1-8月也批准了6个。美国药物研发与制造商协会（PHRMA）公布的2023年在研抗肿瘤数据：超过900种抗肿瘤药物在临床中，其中超过200种在Ⅲ期临床中，预计未来是抗肿瘤药物集中爆发期。从抗肿瘤新药的结构来看，小分子靶向药物和单抗占据了大部分。2023年批准的6个抗肿瘤新药中小分子靶向占据3个，单抗2个，激素拮抗剂1个；2023年获批39个新药，有12个抗肿瘤药物，其中靶向药物10个，1个细胞毒类，1个免疫刺激剂。2023年1-8月，批准15个新分子实体，抗肿瘤药物占据6个，其中5个靶向药物，1个细胞毒药物。2023年，FDA批准美罗华（利妥昔单抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；2023年赫赛汀（曲妥珠单抗）用于Her2阳性的乳腺癌治疗。至2023年8月，FDA共批准14个单抗（实际15个，其中1个已退市）、1个融合蛋白用于肿瘤靶向治疗。国内CFDA共批准7个抗肿瘤单抗，其中国外产品4个，国内产品3个。根据表4，18个大分子靶向药物针对10个靶点，主要分为三大类：以白细胞分化抗原CD分子为靶点的单抗，如抗CD20、CD30、CD52等单抗，多用于治疗白血病和淋巴瘤；以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点的单抗，起到抗血管生成作用，多用于治疗结肠癌；以表皮生长因子受体(EGFR)家族为靶点的单抗，如抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗），抗Her2单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1）用于治疗结直肠癌、乳腺癌、胃癌等实体瘤。从适应症分布看：结直肠癌和淋巴瘤各有4个单抗药物，3个单抗药物用于治疗乳腺癌，2个用于白血病，总的来说适应症较为集中。从技术分类看：鼠源单抗2个，嵌合单抗5个，人源化单抗6个，全人源化单抗4个，融合蛋白1个。从分布企业看：罗氏以5个产品居榜首，GSK和Amgen各2个产品，施贵宝、武田、百泰生物等各1个产品。2023年FDA批准伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），其突破性的疗效使其很快成为CML治疗标准。《CancerCell》2023年首刊社论“Editorial:Anexcitingforumforcancerresearch”中有这样一句话说的非常好，“在癌症的研究方面，这是一个激动人心的时代，癌症的生物学研究进展现在已经被有效的应用到了临床治疗上。EGFR等激酶抑制剂在实体瘤治疗方面的令人鼓舞人心的结果，为以病因机制为基础的治疗带来了新时代的曙光”。小分子靶向药物成为全球制药公司的开发热点，新品的陆续上市，为白血病、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、多发性骨髓瘤等疾病提供更为优越的靶向治疗。2023年至2023年8月，FDA共批准29个小分子靶向药物，中国批准1个。其中24个酪氨酸激酶抑制剂，2个蛋白酶体抑制剂，1个mTOR抑制剂，3个其他类。28个用于肿瘤靶向治疗，1个用于类风湿，1个用于治疗骨髓纤维化。从2023年开始，共有13个小分子靶向药物在国内上市，其中国外企业12个，国内企业1个。从机理和靶点分，VEGFR抑制剂：索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、阿西替尼、瑞格非尼、卡博替尼7个；EGFR抑制剂有：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼、埃克替尼、阿法替尼6个；Bcr-Abl抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、帕纳替尼5个；BRAF抑制剂：威罗菲尼、Trametinib、Dabrafenib3个。从适应症看：5个酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌；5个应用于慢性白血病；4个应用于晚期肾癌；4个应用于多发性骨髓瘤；3个应用于胃肠道间质瘤；3个应用于黑色素瘤；2个应用于甲状腺髓样癌；2个应用于乳腺癌；1个应用于基底细胞癌；1个应用于类风湿；1个应用于骨髓纤维化。从分布的企业来看：辉瑞以5个产品位列第一，GSK和诺华分别有4个产品，罗氏3个、拜耳、阿斯利康、Celgene各2个。2023年5月，首个酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼获批用于慢性粒细胞性白血病（CML），由于其对CML突出的治疗优势，2023年12月获批用于CML一线治疗药物。销售额从2023年的1.53亿美元，增长到2023年的11.28亿元，极大的激发了各制药巨头对小分子靶向药物的研发热情。经过10年的研发投入，2023年有5只小分子靶向药物获批，2023当年有8只获批，2023年前8月有4只获批。各大制药公司研发后期的小分子靶向药物数量较大，预计未来获批药物数量维持高位。（2）靶向药物占据抗肿瘤药物市场超60%份额由于巨大的需求，以及新的药物不断推向市场，抗肿瘤市场保持稳定增长，由于传统抗肿瘤药物大多已过专利保护期，竞争较为激烈，市场规模增速放缓，近年来抗肿瘤市场的推动力主要来自于靶向药物。2023年全球抗肿瘤药物市场预计为700亿美元，靶向药物市场销售430亿美元，占比已超60%，同比增16%，而其他类增速仅约5%。2023年，全球抗肿瘤药物销售十强中有8个为靶向药物。我们统计了小分子靶向药物市场销售情况，从2023年的1.53亿美元，上升到2023年的192.7亿美元，年复合增长率远高于抗肿瘤总体市场10-15%的增速。2023-2023年的增速有所放缓，主要是小分子药物获批集中在2023-2023年，而2023-2023年仅获批12个，目前的市场销售额主要由这些先前的获批药物贡献。随着2023年后获批药物的发力，尤其是托法替尼、克唑替尼等重磅品种的潜力巨大，预计未来增速保持20%以上增长。单抗同样闪耀抗肿瘤药物市场，由于单抗靶向治疗的理念越来越被接受，与化疗药物联合用药带来的较显著生存受益，抗肿瘤单抗药物市场规模一路高歌猛进，从2023年的8.4亿美元猛增到2023年的238亿美元。抗肿瘤单抗药物的集中度比小分子靶向药物要高，2023年销售额排名前4的抗体占据了90%的市场份额，分别为罗氏的利妥昔单抗30%、曲妥珠单抗26%、贝伐珠单抗26%，ImClone/施贵宝的爱必妥8%份额。也正是这种高度集中，前三大产品进入成熟期后，导致2023-2023年的市场整体增速个位或下滑。罗氏的霸主地位短期内无人撼动，但竞争对手新的潜力品种不可小觑。安进公司用于肿瘤骨转移的地诺单抗，结直肠癌新药帕尼单抗，施贵宝治疗黑色素瘤的伊匹单抗都有上20亿美元的市场潜力，预计礼来即将获批的胃癌单抗药ramucirumab也是重磅炸弹级别。四、中国抗肿瘤药市场：传统药物为主、靶向药物有巨大潜力1、未来一段时间内还是以传统药物为主国内市场以传统抗肿瘤药物为主：首先，传统抗肿瘤药物数量品种多，抗肿瘤谱广，仍多为一线抗肿瘤治疗方案首选；其次，市场上主流的传统抗肿瘤药物大部分专利已过期，价格相对靶向药物较为便宜，多进入国家医保或大部分省市地方医保，2023新版基药首次将抗肿瘤药纳入，也全部为传统抗肿瘤药，预计国内市场未来一段时间内还是以传统药占据主导。根据PDB数据：2023年国内样本医院抗肿瘤药物市场规模125亿元，同比增18%；靶向药物占据20.7%市场份额，同比增21.3%；激素类占6.4%，同比增12.4%；化学疗法药物占72.9%，同比增17.6%。2023年，PDB样本医院国内抗肿瘤药物销售十强占抗肿瘤药总体市场52%份额，销售规模前10位中传统抗肿瘤药占据8席，靶向药物占据2个，利妥昔单抗和曲妥珠单抗分列第7、10位，反映出传统抗肿瘤药物在国内的主导地位，而全球2023销售前十强中8个是靶向药物。市场格局垄断：从前十强药品各公司市场份额分析，每个药品的前三位公司份额呈垄断地位，其中紫杉醇前三位占据74.7%、多西他赛83.4%、培美曲塞91.9%、奥沙利铂81.8%，替吉奥90.7%。抗肿瘤药物销售需要比较强的学术化推广能力和销售网络，未来市场将强者恒强。2023版国家医保目录抗肿瘤药物西药部分收录87种（未有靶向药物），包含了大部分临床常用的抗肿瘤药，涵盖了植物类、抗代谢、烷化剂、激素类、抗生素类、靶向类、其他类等所有类别，按作用机理分：1、作用于DNA化学结构药物31种；2、影响核酸合成药物18种；3、作用于核酸转录药物3种；4、作用于拓扑异构酶抑制剂4种；5、干扰微管蛋白合成药物12种；6、激素类药物10种；7、其他类8种。2023年版国家基药目录首次增补抗肿瘤药，包括26个化药（2个为辅助用药）和1个中药，涵盖了传统类别品种。（1）植物碱类紫杉醇、多西他赛平分秋色FDA1992和1996年分别批准紫杉醇、多西他赛上市后，由于其独特的抗肿瘤作用（促进微管蛋白聚合、抑制解聚，破坏肿瘤细胞有丝分裂），疗效好，抗肿瘤谱广，植物碱类抗肿瘤药曾风光无限，2023年紫杉醇销售额达到15.92亿美元，位列销售额第一位，2023年赛诺菲的多西他赛销售21.77亿欧元。由于专利过期，植物碱类市场大幅下滑，但仍为重要的抗肿瘤一线治疗药物。2023年，样本医院植物碱类抗肿瘤药规模23.95亿元，同比增10.7%，占抗肿瘤总体市场19.2%，略低于抗代谢类药物。主力品种紫杉醇已进入新版基药目录，将推动植物碱类整体市场稳定增长，我们预计植物碱类仍为未来一段时间内抗肿瘤药领头羊。在国内，紫杉醇和多西他赛一直是乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等一线用药，在大多数肿瘤的联合化疗方案中常有他们的身影。紫杉醇和多西他赛均为国家医保品种，2023年紫杉醇进入国家基本药物目录。2023年，紫杉醇和多西紫杉醇（多西他赛）占据植物碱类91.6%市场份额，其中紫杉醇占47.8%，多西他赛占43.8%，二者市场份额平分秋色。多西他赛与肿瘤细胞微管蛋白亲和力是紫杉醇的2倍，抗肿瘤活性更高些，但价格也相对紫杉醇贵，因此未能入选基药目录。紫杉醇受新剂型驱动2023年，样本医院紫杉醇销售同比增19%，主要受新剂型增长驱动。南京思科制药的力扑素（紫杉醇脂质体）和Celgene公司的Abraxane(白蛋白紫杉醇)合计占54.9%市场份额，同比增45%。紫杉醇脂质体相对传统紫杉醇制剂有安全性高、耐受性好和肿瘤组织、淋巴组织的被动靶向性特点。这些特性使紫杉醇脂质体天生就有抗淋巴结转移的优势，同时也降低了其对心脏、肾脏的毒性作用。由于产品优势，2023年南京思科占据紫杉醇44.3%份额，同比增49.8%，大幅领先施贵宝的19.8%，预计新剂型未来仍保持快速增长。多西他赛经历2023-2023年的高增长后，增速放缓，2023年恒瑞占35.7%份额位居第一，领先原研公司赛诺菲的30.6%，齐鲁制药、深圳万乐分别占17.1%、8.1%，其他公司占8.5%。（2）抗代谢类药首登冠军宝座20世纪50年代，氟尿嘧啶被合成用于抗肿瘤，抗代谢药在全球抗肿瘤药物市场一直扮演重要角色，后由于产品青黄不接市场份额一度出现下滑。20世纪90年代，吉西他滨、卡培他滨相继上市，2023年培美曲塞获批，为抗代谢药市场注入新的活力。2023年全球抗肿瘤药销售十强中有2个为抗代谢药，分别为培美曲塞25.9亿美元，卡培他滨16.2亿美元。2023年，国内样本医院抗代谢类抗肿瘤药市场规模25亿元，同比增28%，占肿瘤药市场20%，首次超越植物碱类规模。国内市场，主力品种为培美曲塞、卡培他滨、吉西他滨和替吉奥，市场份额分别为27.5%、22.7%、18.2%、17.9%，四者占据抗代谢药市场86.3%市场份额。培美曲塞国内三足鼎立培美曲塞通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，2023年获FDA批准上市用于恶性胸膜间皮瘤，后获批用于非小细胞肺癌治疗。礼来的原研药2023年全球销售额25.94亿美元。2023年，礼来和江苏豪森的培美曲塞上市，2023年齐鲁制药产品上市。由于其疗效由于传统的抗叶酸代谢产品，培美曲塞已进入十几个省市地方医保，市场规模保持快速增长，2023年样本医院销售6.88亿元，同比增44.3%。江苏豪森、齐鲁制药、礼来市场份额分别为32.3%、31.5%、28%，呈现三足鼎立格局。卡培他滨将面临仿制药冲击卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，2023年获FDA批准上市，用于乳腺癌、结直肠癌和胃癌一线治疗，2023年全球销售额16.2亿美元。卡培他滨2023年3月正式在中国上市，为国家医保乙类药品，由于卡培他滨疗效较好，口服用药带来方便性与安全性，国内市场销售快速增长，样本医院销售由2023年的8300万元上升到2023年的5.68亿元。2023年9月，FDA批准梯瓦制药的卡培他滨仿制药上市，国内有20多家申报生产。（3）烷化剂宝刀不老在各类抗肿瘤化学药物中，烷化剂是应用最早的抗肿瘤药物。自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中主要的一类药物。烷化剂主要分为氮芥类、亚硝脲类、甲磺酸酯类和金属铂类，通过与细胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白质)中含有的电子基团共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。烷化剂因其低廉的价格受到患者青睐，仍然活跃在临床抗肿瘤一线，多数药物仍是肿瘤临床化疗方案中不可或缺的。烷化剂主力品种为替莫唑胺和第三代铂类药物奥沙利铂，原研公司为赛诺菲，1996年获批上市用于结直肠癌一线治疗，2023年全球销售顶峰达到16.93亿欧元，后由于仿制药冲击，销售额逐年下滑，2023年销售9.56亿欧元。替莫唑胺原研公司为先灵葆雅，2023年获FDA批准上市用于脑胶质瘤治疗。2023年，全球销售额9.17亿美元。国外烷化剂市场逐渐衰落，国内烷化剂市场仍位居传统抗肿瘤药前三位。奥沙利铂价格虽有较大降幅，但13年进入新版基药目录，预计量上有较大提升。新品替莫唑胺维持高增长。根据PDB数据：2023年样本医院烷化剂市场规模13.4亿元，同比增17.7%，其中奥沙利铂6.6亿元，同比增5.5%；替莫唑胺2.48亿元，同比增63%。国内共有15家企业竞争奥沙利铂市场，整体市场增速趋于平缓，前三家企业THISSEN、恒瑞、赛诺菲市场份额分别为34.8%、28.7%、18.3%，合计占81.8%。2023年，天士力的首仿药替莫唑胺获批在国内上市。目前国内4家企业格局，由于双鹭药业获批较晚，市场基本被天士力、奥利安集团、先灵褒雅把持。2、国内靶向药物快速增长、市场潜力大国内小分子靶向药物13个，其中国产1个为埃克替尼，市场销售基本为酪氨酸激酶抑制剂。根据PDB的数据：样本医院显示，国内酪氨酸激酶抑制剂的市场从2023年的约5300万元增长到2023年的11.6亿元，2023~2023年市场增速维持在25%左右，主要因为大部分市场份额由吉非替尼、伊马替尼、厄洛替尼3种药物贡献，而这三种药品进入相对成熟增长期。随着新批的潜力品种克唑替尼、埃克替尼、来那度胺等未来的放量，我们预计未来整体市场增速将高于25%的速度增长。国内获批上市7个抗肿瘤单抗，其中进口4个，国产3个。2023年国内样本医院市场规模14.3亿元，同比增18.4%，基本被外企产品把持，罗氏的利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗共占78.3%份额，国内单抗仅有百泰生物的尼妥珠单抗有实质性销售，2023年样本医院销售1.53亿元，占有一席之地，与竞品西妥昔单抗平起平坐。2023年，国内样本医院靶向药物规模25.9亿元，占抗肿瘤总体市场约20%，与全球市场的60%相比，还有较大市场潜力。总的来看，小分子靶向抗肿瘤药物市场更为活跃些，共有13个品种你方唱罢我登场。而单抗类显得平稳些，目前仅有5个抗肿瘤单抗在国内有实质应用，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗进入国内已有一段时间，08年后，仅10年批准一个贝伐单抗。3、靶向药物逐渐进入地方医保目录靶向药物具有高选择性、低毒特点，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼等靶向药物的上市，改变了癌症治疗的进程，非霍奇金淋巴瘤、白血病、乳腺癌等患者生存期大幅延长或治愈，癌症患者的生存质量有较大提高。从2023年开始，越来越多的省份或城市将靶向药物纳入地方报销目录范围。国内靶向药物需求巨大，预计随着医保保障水平提高，获批上市产品增多，与靶向药物谈判机制促其降价或优惠，患者将受益。单抗类靶向药物有3个产品进入地方医保，其中美罗华进入9省医保，赫赛汀进入2省及5市医保。总体来看，由于单抗类治疗费用较高，进入地方医保的进程比较缓慢一些。而小分子靶向药物则要相对顺利些，市场上主要的8个激酶抑制剂都或多或少的进入地方医保，伊马替尼已进入十几个省市地方医保，由于国产仿制药的上市，价格将会有较大降幅，预计还会有地方医保将其纳入。尼洛替尼进入7个省市地方医保，吉非替尼进入4个省市，厄洛替尼进入3个省市。国产的埃克替尼13年进入浙江省和青岛市医保报销目录。五、小分子靶向药物研发特点及趋势1、从单靶点到多靶点以酪氨酸激酶抑制剂研究为例，分子生物学研究发现：在各种因素参与的信号转导过程中，蛋白酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展有直接相关。肿瘤细胞中的信号转导相互交错，相互影响。几年来随着单靶点的酪氨酸激酶抑制剂的应用及研究，发现已经很难达到理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定的肿瘤治疗,也有可能引起耐药。因此,多靶点酪氨酸激酶抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点。多靶点酪氨酸激酶抑制剂能作用于多个靶点、效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。近年来批准的激酶抑制剂大多为多靶点药物。2、生物标志物/伴侣诊断越发重要个体化用药意味着那种针对同质病患者人群的“重磅炸弹”模式已经不再适用。基于个体独特的遗传、分子和蛋白组学特征的靶向治疗药物，可以更好地改善健康状况和成本效益。个体化用药也将更加重视诊断的作用，而现在的诊断产品开发已经不仅仅专注诊断疾病，而是基于生物因素管理和预测个体化用药的疗效。以罗氏的Zelboraf为例，黑色素瘤患者每月的药物治疗费用约为9400美元(112，000美元/年)，而进行一次BRAF-V600的基因变异检测，花费还不到200美元，比起盲目服用高昂的药物以及忍受冗长的治疗周期，这类伴随诊断技术将有助于快速判断抗癌药物方案是否适合具体的患者。2023年9月12日，罗氏诊断旗下公司Ventana宣布，其基因诊断产品：抗ALK(D5F3)兔单克隆抗体试剂(免疫组织化学法)已经获得了CFDA的批准，用于辉瑞公司靶向肺癌药物克唑替尼的伴侣诊断。最为典型的是吉非替尼，吉非替尼是全球首个EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）药物，2023年在日本获批上市，但是ISEL研究数据并不令人满意，阿斯利康也撤回了吉非替尼的欧洲上市申请，在许多市场包括美国都限制了该药物许可。但该产品在亚洲国家包括我国疗效显著，两项关键性III期研究INTEREST和IPASS研究相继取得了非常重要的成果：INTEREST研究显示，与标准二线化疗相比，吉非替尼具有相等的总生存时间以及更好的生活质量获益；而IPASS研究证明，对经选择的亚裔患者，与两联化疗相比，吉非替尼用于一线治疗的无进展生存期、客观缓解率、耐受性以及生活质量获益方面有统计学显著性的优势。EGFR突变在欧洲和亚洲非小细胞肺癌中的发生率分别为10-15%和30-40%，临床试验结果表明这些类型的肿瘤对吉非替尼高度敏感。09年IPASS试验结果在ASCO上公布。在EGFR突变人群中如果用TKI类药物治疗有效率71.2%，优于化疗方案。如果EGFR未突变的病人选择了TKI治疗，有效率只有1.1%。2023年7月，EMEA（欧盟药品管理局）正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线治疗。吉非替尼的销售额快速恢复增长。对比基因泰克的赫赛汀（Herceptin）和HercepTes(丹科pharmDx测试)于2023年联合批准，是药品与伴侣诊断的经典案例。由于目标患者人群明确，销售一路高歌。2023年获批用于HER2阳性转移性胃癌和胃食管癌，2023年销售额59亿美元。3、以基因表型为特征的个体化治疗方案随着生物医学的发展，对癌症基因表型分析有了越来越深入的认识。肿瘤的分型是对肿瘤进行诊断、判断预后、选择治疗方法以及进行各项研究的基础，目前的分类还都是以组织病理学为基础的形态学分类，尽管这样基于病理组织学的传统分类对于临床肿瘤病人的治疗有着较好的指导意义。但肿瘤在分子水平具有高度的异质性，形态相同的肿瘤其分子遗传学改变不尽一致，从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大。从分子水平对肿瘤进行分类，能更精确的判断肿瘤的生物学行为、估计预后并选择或研究更有针对性的个性化治疗方案。在肿瘤的个体化治疗方面，经过多年的研究，人们发现癌症是一种基因病，基本是由于细胞中的基因突变或者染色体的结构变异等导致的。肿瘤细胞基因的突变类型和肿瘤的治疗选择及预后判断有着密切的关系。最典型的例子就是EGFR或者KRAS的突变，能够对肿瘤的抗药性进行预测。随着肿瘤基因研究的不断深入，可以预见，将会有越来越多的肿瘤基因突变被发现，并由此可以研究生产出专门针对这一类型突变基因的药物来进行治疗。因此，针对肿瘤病人的肿瘤基因表型进行分子分型分析，是个体化肿瘤治疗的必然选择。以肺癌为例，非小细胞肺癌占全部肺癌的85%。大约有75%的非小细胞肺癌患者在确诊时已经为转移性或晚期，其5年生存率仅为6%。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。从先前的K-RAS到2023年的EGFR+表型，再到2023年ALK肺癌基因表型的发现（大约3-7%的非小细胞肺癌存在ALK基因异常（ALK阳性），肺癌靶向药物的研发更有的放矢。2023年，第一个间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品crizotinib获批。现行的全球III期随机研究，比较了crizotinib和含培美曲塞或多西他赛的标准化疗的疗效与安全性。纳入了347例ALK阳性、IIIB/IV期的已接受过化疗治疗的非小细胞肺癌患者。结果表明，crizotinib组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，与接受化疗的患者中位3.0个月的PFS相比（HR0.49，95％CI0.37-0.64，P<0.0001）。crizotinib的总有效率也显着较高（65％对20％，P<0.0001）。基于基因导向的个体化治疗体现了药物基因组学与临床医学的完美结合。4、靶点和信号通路的拓展与肿瘤发生和进展相关的重要信号通路有：1、JAK-STAT信号通路由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT三部分组成。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素、IFN（干扰素）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）等。JAK-STAT信号通路中某些成分的变化与癌变相关，例如，HER2/neu以及EGFR在乳腺癌和胃癌中高度表达，对有丝分裂高度敏感，从而促进肿瘤细胞增殖。2、PI3K/AKT信号通路通过激素受体、酪氨酸激酶受体以及细胞因子等对许多细胞内外信号产生应答。AKT的过表达也存在于乳腺癌、卵巢癌及甲状腺癌等癌症。3、MAPK/ERK信号通路。肿瘤细胞中常见RAS、RAF变异导致细胞过度增殖，例如RAS变异出现在约45%的结肠癌以及约90%的胰腺癌中，而RAF变异则出现在约2/3的黑素瘤中。因此，MAPK/ERK信号通路已经成为一个重要的癌症治疗靶点。从已获批的小分子靶向药物来看，靶点主要集中在：EGFR、VEGFR、BCR-ABL、BRAF。从全球在研的小分子靶向药物看，除了JAK-STAT信号通路抑制剂保持火热外，PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路抑制剂也有大量产品处于临床研究中。PI3K、Akt、MEK、c-Met、CDK4/6、Hedgehog通路都是较为热门的靶点。5、从肿瘤到其他疾病领域拓展肿瘤以外的小分子靶向药物还主要集中在JAK抑制剂领域。主要是JAK与疾病相关的机理研究的相对较为清楚。anus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。目前已经有2个JAK抑制剂获批上市，分别为：Incyte/诺华的Ruxolitinib，和辉瑞的托法替尼（Tofacitinib）。有多个JAK抑制剂处于临床中，如礼来用于治疗类风湿的LY3009104、赛诺菲用于治疗骨髓纤维变性的SAR302503(TG101348)都处于临床Ⅲ期。随着疾病机理的深入研究，预计未来除肿瘤以外的小分子靶向药物会越来越多出现。6、开发的时间周期缩短受益于分子生物学、基因组学研究、计算机辅助设计等进步，小分子靶向药物的开发周期在缩短。以伊马替尼的研发历程为例。1960年，Nowell和Hungerford首次在慢性粒细胞性白血病（CML）患者的白血病细胞中发现了费城染色体(Ph染色体)。1973年Rowley确定费城染色体为9号染色体与22号染色体的易位；1982年Annelies证实易位产生的BCR-ABL融合基因为导致CML的原因。2023年5月，伊马替尼获批由于CML的一线治疗，从发现费城染色体算起时间跨越了41年。而辉瑞的Crizotinib仅用了4年的时间。与以往通过大通量筛选化合物为主的研发手段不同，辉瑞科学家根据相关蛋白激酶的空间结构成功设计出克唑替尼的主体结构。2023年，在NSCLC中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排，由于受到了非小细胞肺癌EGFR突变患者受益于酪氨酸激酶抑制剂的启发，克唑替尼的临床开发转而集中于针对ALK阳性非小细胞肺癌患者，crizotinib迅速成功发展为第一个对ALK进行靶向治疗的药品，这一明确方向促使全球临床开发和注册流程的显著提速。这种利用生物标记富集患者人群的创新方法使得整个新药的研发过程大大缩短。crizotinib于2023年获批用于治疗(VysisALKBreak-ApartFISH探针试剂盒)诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC。六、抗肿瘤单抗药研发趋势单抗药物作用靶点单一，除生物标志物/伴侣诊断依赖外，还有一些其他特点：1、联合用药与小分子靶向药物不同，单抗联合化疗一般会起到比较好的治疗效果。目前获批的单抗在临床治疗肿瘤时，多以联合用药方案进行。已公布的临床研究表明，曲妥珠单抗联合化疗治疗结果由于抗体单药或单独化疗。2、向（全）人源化方向发展单克隆抗体药物发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。人源化抗体中鼠源基因片段大幅减少、全人源化不含鼠源片段，因此大大减少了异源基因对人体引起的免疫副作用。因此，人源化和全人源化是抗体发展方向。2023年人源化抗肿瘤单抗-贝伐单抗（Bevacizumab）获批后，批准的7个抗肿瘤单抗中1个为嵌合单抗，2个为人源化，4个为全人源化。帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，2023年获批用于结直肠癌治疗。3、抗体偶联药物ADCs方向发展抗体药物偶联物由单克隆抗体通过生物活性linker与强毒素分子结合形成，是一种定点靶向癌细胞的强效抗癌杀癌药物。由于它对靶点的准确识别性，非癌细胞不受影响，极大提高药效并减少毒副作用，全世界近几年开始了抗体药物偶联物研发的热潮。抗体偶联药物（ADCs）是抗肿瘤单抗发展的重要方向。2023年，武田制药的ACDs药物布妥昔单抗(brentuximabvedotin)上市，数据显示，34%难治愈型的霍奇金淋巴瘤病人获得完全的康复，40%的病人部分复原。2023年2月罗氏制药的TDM1(trastuzumabemtansine)获批上市，T-DM1是将抗体赫赛汀（Herceptin）与一种化疗药物emtansine偶联在一起的药物。Ⅲ期临床研究表明，该药能让HER2阳性乳腺癌患者更为受益，与标准疗法（赫赛汀+化疗药物）相比，死亡风险降低32%，显着改善了总生存期（OS，30.9个月vs25.1个月）和无进展生存期（PFS，9.6个月vs6.4个月），同时严重副作用事件仅为赫赛汀及化疗药物未偶联情况下的一半。目前，超过10个抗体偶联药物处于临床晚期。七、国内靶向药物研发概况1、在研产品众多靶向药物由于其作用靶点特异性，可阻滞肿瘤生长，疗效显著，同时减少对正常细胞的伤害，安全性更优，是全球抗肿瘤药物的开发重点。中国庞大的人口基数、老龄化人口比重不断提高、癌症发病率持续上升，国外制药巨头加大在中国市场抗肿瘤靶向药物研发和新品推广力度。同时，也极大刺激了国内企业的研发热情。从国内企业申报的1类小分子靶向新药来看，主要是国外同类品种的me-better药物。浙江贝达的埃克替尼2023年已获批上市，恒瑞医药的阿帕替尼和江苏豪森的氟马替尼已申报生产。靶向药物最重要的还是疗效，如果开发的产品在有效性方面没有优势，在细分领域没有区分，最终未免会落到价格厮杀，总体来说开发还需理性，为产品找到合适的定位。小分子靶向药物相对抗体来说较为简单，国内企业在小分子药物仿制方面已积累了较为成熟的经验，因此开发me-too或me-better药物更为顺手，成功率更高。而抗肿瘤单抗的开发难度要大很多，从申报临床的数量就可以看出，国内目前仅有10个产品获批进入临床。单克隆抗体的研发涉及靶点选择、基因序列涉及、细胞株筛选、哺乳动物细胞大规模培养技术、抗体纯化技术等，流程较为复杂，技术壁垒高，对创新研发能力要求高。因此国内的企业基本已开发国外成熟产品的生物类似物（bio-similars）。从国内获批临床的抗肿瘤单抗来看，基本已抗CD20、HER2单抗为主。其中进展最快的是中信国健，抗HER2人源化单抗和抗CD20人鼠嵌合单抗分别于2023和2023年申报生产。2、国内垄断格局将被打破2023年，浙江贝达的埃克替尼获批上市，打破了外资在抗肿瘤靶向药物的垄断。埃克替尼作为”me-better”药物，疗效和安全性均优于吉非替尼。几个在国内上市的替尼类药物化合物专利陆续到期，预计国内仿制药和自研小分子靶向药物陆续上市。伊马替尼国内化合物专利2023年4月到期，β晶型专利2023年到期。6类仿制药仅需做人体生物等效性试验，上市速度较快，2023年7月，正大天晴获得α晶型的伊马替尼原料和胶囊，江苏豪森α晶型片剂获批上市。齐鲁制药、先声制药等也申请伊马替尼生产批件。达沙替尼在国内无化合物专利，但有一水合物晶型保护专利。晶型的专利相对容易绕过，国内正大天晴避开达沙替尼晶型专利开发了达沙替尼的无水物，首家获批临床批件并完成了达沙替尼的人体生物等效性研究，申请生产批件已通过现场检查，有望成为国内首家上市达沙替尼的企业。江苏豪森也申请了达沙替尼的上市申请，南京卡文迪许正在做生物等效性试验。齐鲁制药、石药集团、南京优科等申请原料药。吉非替尼、厄洛替尼在国内专利2023年到期，从国内申报进度看，预计专利到期后仿制药可立即获批上市。同时，恒瑞的阿帕替尼晚期胃癌适应症已申请生产批件，预计获批概率较大。总体来看，未来国内小分子靶向药物市场格局将生变，国内企业也会分一杯羹，垄断格局将被打破。由于单抗研发的技术壁垒较高，目前仅有百泰生物、中信国健具备产业化能力，因此国产抗肿瘤单抗的进度可能较为缓慢些。八、靶向药物的问题1、靶点和适应症较为集中从已上市和在研的小分子靶向药物来看，靶点主要集中在：VEGFR、EGFR、BCR-ABL、BRAF、AKt、PI3K、MEK等靶点。适应症较为集中在：非小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等。目前，超过50种小分子靶向药物处于临床晚期，预计未来市场竞争较为激烈。从已上市的抗肿瘤单抗来看，靶点主要集中在CD表面抗原、Her2、EGFR、VEGF等靶点。从适应症来分看，主要集中在淋巴瘤、白血病、乳腺癌和结直肠癌领域。从CFDA申报资料看：除仿制药外，国内企业申报小分子靶向药