儿科中成药上市后临床

马融天津中医药大学第一附属医院儿科中成药上市后临床再评价的技术要点目前一页\总数四十九页\编于八点汇报提纲中成药上市后临床有效性再评价12中成药上市后药物经济学再评价3中成药上市后特殊人群（儿童）用药评价4中成药上市后临床安全性再评价目前二页\总数四十九页\编于八点第一部分：有效性再评价12再评价重点及目的3再评价研究方法及设计要点中成药上市后存在的问题4临床有效性再评价示例目前三页\总数四十九页\编于八点一、中成药上市后存在的问题部分上市药品缺乏系统、规范的临床资料地方标准转成国家标准改变剂型视可免除临床试验临床资料不规范

试验病例数少；观察周期短；未纳入（但用于）特殊患者人群；观察指标局限等再评价认识不足上市后安全性评价多，有效性评价少（中药注射剂）上市后有效性再评价研究文献质量较差再评价方法学欠缺目的不明确，临床设计与Ⅱ、Ⅲ期雷同随意扩大适应症评价指标不统一目前四页\总数四十九页\编于八点二、再评价重点及目的扩大人群应用的有效率可影响药品疗效的各种因素患者年龄；生理状况；治疗方案；合并用药等。药品长期效应发现新的适应证胃肠安治疗菌群失调性腹泻重点目的改善终点事件降低病死率；减少某些事件的发生率；延长生存期。提高生存质量缓解症状，改善证候改变病理体质目前五页\总数四十九页\编于八点三、再评价研究方法及设计要点对原有的适应证评价随机对照；成组序贯；适应性试验；对队研究等。对新的适应证评价

队列研究；病例对照研究等方法。对剂量与疗程的评价随机对照；成组序贯；适应性试验；对队研究；病例对照研究等。对药物之相互作用评价同上。研究方法设计要点病-效关系证-效关系量-效关系时-效关系目前六页\总数四十九页\编于八点小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究四、中成药上市后再评价示例---评价小儿智力糖浆治疗儿童多动症（肝肾阴虚证）有效性和安全性的随机、阳性药平行对照、前瞻性临床研究目前七页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究一、试验药物名称试验药：小儿智力糖浆；对照药：静灵口服液。二、试验目的1、对小儿智力糖浆治疗ADHD（肝肾阴虚证）有效性和安全性进行临床再评价。2、评价小儿智力糖浆治疗ADHD（肝肾阴虚证）的疗效特点（起效时间、最短疗程、促进脑发育、协调脑功能等方面的作用特点）。三、试验总体设计采用年龄分层、随机、阳性药平行对照、前瞻性临床研究方法。两组中药均采用按年龄分剂量服用法。本预实验计划入组72例，试验组36例，对照组36例。由天津中医药大学第一附属医院儿科承担。目前八页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究四、诊断标准【西医诊断标准】1.NICHQ范德比尔特评定量表（父母版）以美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM-Ⅳ）中的ADHD诊断标准为基础，采用美国儿科学会（AAP）推荐并提供的ADHD诊断工具-NICHQ范德比尔特评定量表（父母版）进行诊断。2.Conners症状评定量表（教师版）3.儿童总体评定量表（CGAS）

【中医辨证标准】(肝肾阴虚证)参考《中医病证诊断疗效标准》、《中医儿科学》制定。主证：多动不宁，神思涣散，多言多语，性急易怒。次证：口干咽燥，手足心热，盗汗，失眠多梦，大便秘结。舌脉：舌质红，少苔或无苔，脉细数。主证中多动不宁、神思涣散2项必备，同时具备次证中任意2项，结合舌脉，即辨证成立。目前九页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究五、纳入标准1.符合西医儿童注意缺陷多动障碍诊断标准。2.符合中医肝肾阴虚证辨证标准。3.年龄4～16周岁。4.首次就诊的ADHD儿童。5.C-WISC智商测定在75～100分之间的ADHD儿童。6.近二周内未用过任何精神活性物质及相关中药如静灵口服液、苯异妥因、苯丙胺、匹莫林、丙咪嗪等神经兴奋剂或三环抗抑郁药。凡符合上述各项标准者，即可纳入试验病例。目前十页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究六、排除标准1.合并有心血管、肝、肾、造血系统和神经系统等严重器质性疾病，如：甲亢、慢性肾炎、肝炎、先天性心脏病、小儿舞蹈症、亚急性脑炎等。2.视力或听力障碍导致类似儿童注意缺陷多动障碍表现者。3.智力低下小儿类似儿童注意缺陷多动障碍表现者。4.精神发育迟滞、广泛性发育障碍、儿童精神分裂症、躁狂发作和双相障碍、特殊性学习技能发育障碍、Tourette综合征等严重心理、精神疾患所导致的多动症状等。5.各种药物的副反应所导致的多动症状等。6.过敏性体质（对两类以上物质过敏）或对已知本制剂组成成分过敏者。7.患儿不能合作或正在参加其他药物试验者。8.根据医生判断，容易造成失访者。目前十一页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究七、治疗方案（一）用法用量1.试验组小儿智力糖浆：①年龄4～6岁，每日3次，每次10ml（1支）；②7～10岁，每日3次，每次15ml（1支半）；③11～16岁，每日3次，每次20ml（2支）。2.对照组

静灵口服液：①4～6岁（<7岁），每次5ml，每日2次；②7～14岁，每日2次，每次10ml；③＞14岁，每日3次，每次10ml。（二）疗程：共8周。目前十二页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究八、疗效性评价指标【主要疗效指标】

NICHQ范德比尔特父母评定量表；【次要疗效指标】Conners教师评定量表；CGAS儿童总体严重度评定量表；GO/NOGO检测韦氏智商测定；神经系统软体征；脑电地形图；【中医证候疗效指标】中医证候评分表；九、安全性评价指标可能出现的不良反应症状（如：食欲下降、失眠、口渴、大便干燥等需排除饮食、生活习惯等影响所致）。一般体检项目，如身高、体重、脉搏、呼吸、血压等。目前十三页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究十、疗效判定标准（一）儿童注意缺陷多动障碍症状的疗效判定标准参考李飞、苏林雁等（中国神经精神疾病杂志，2006）的标准制定。有效：服药后NICHQ范德比尔特评定量表(父母问卷)症状积分较治疗前下降≥40%。无效：服药后NICHQ范德比尔特评定量表(父母问卷)症状积分较治疗前下降＜40%。（二）肝肾阴虚证的中医症候疗效判定标准参考《儿童多动症临床治疗学》（冷方南等主编，人民军医出版社2010年出版）及临床制定。临床控制：服药后中医证候积分较治疗前下降≥90%。显效：服药后中医证候积分较治疗前下降≥60%。有效：服药后中医证候积分较治疗前下降率≥35%。无效：服药后中医证候积分较治疗前下降率<35%，或无下降，甚至增加。注：计算公式：[（疗前总积分-疗后总积分）/疗前总积分]×100%目前十四页\总数四十九页\编于八点四、小儿智力糖浆治疗儿童多动症的临床再评价研究十一、再评价研究结果（一）临床疗效及其作用特点1、小儿智力糖浆对学龄前ADHD儿童的治疗作用可能优于静灵口服液。对于中医证候的改善，与静灵口服液相当。2、从药物作用特点来看，两组中药均需较长疗程治疗后方能显示出较明显的改善作用，根据研究结果，推荐首次服药最短疗程为6-8周。（二）对脑功能的改善作用

对于学龄前ADHD儿童，与静灵口服液相比较，小儿智力糖浆在治疗4周时显示出改善各项神经系统软体征的优势，在2-8周的疗程内显示出持续改善优势；治疗8周时对学龄前ADHD儿童智力平衡性及言语理解因子有明显改善优势；治疗2-4周时对学龄前ADHD儿童的执行功能显示出明显的治疗优势，并且随着心理加工任务的复杂化，取得同样疗效所需疗程增加；治疗8周时对脑电地形图各脑区阵发慢波具有明显改善优势。提示，小儿智力糖浆较静灵口服液对学龄前ADHD儿童脑功能具有改善优势。（三）安全性评价

未发生任何不良反应，安全有效。目前十五页\总数四十九页\编于八点第二部分：中成药上市后临床安全性再评价12中药注射剂在儿科应用的安全性问题3对策及建议儿科中成药应用的安全性问题目前十六页\总数四十九页\编于八点17何首乌：肝损伤槟榔：汉森四磨汤被指含致癌物云南白药：含有毒的乌头碱类朱砂：主要成分为有毒的硫化汞有毒的中药及成份同仁堂：牛黄千金散、小儿至宝丸、健体五补丸北京制药厂：天宝堂珍珠燕窝灵芝参茸白凤丸、白凤丸和华顺药业：福星牌/华顺天麻头痛丸涉及的企业及品种一、儿科中成药应用的安全问题目前十七页\总数四十九页\编于八点何首乌毒性成份毒副作用百日咳、智力低下、遗尿、ADHD等儿科疾病蒽醌类：大黄酸、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚等一、儿科中成药应用的安全问题轻者：肠鸣、恶心呕吐、腹痛腹泻等症。重者：可见阵发性强直性痉挛，躁动不安

抽搐，甚至发生呼吸麻痹。肝损伤：明确的因果关系；量—时—毒；

可逆。目前十八页\总数四十九页\编于八点槟榔毒性成份毒副作用虫症、食积、痢疾、疟疾等儿科疾病2003年被世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）认定为一级致癌物。咀嚼的槟榔为未成熟的果皮（青大腹皮），冬季至次春采集。（有毒）春末至秋初采收成熟果实，除去果皮的种子—槟榔。一、儿科中成药应用的安全问题胚胎毒性、生殖毒性。目前十九页\总数四十九页\编于八点朱砂同仁堂牛黄千金散及小儿至宝丸的朱砂成分含量分别是17.3%及0.72%，远超国际标准。上述两种药物详细使用说明书显示，前者指导用量在之间，超过国内标准，而后者虽在之间，但同样远超香港标准。一、儿科中成药应用的安全问题健体五补丸（水银超标五倍），香港卫生署5月7日发出通告，要求回收同仁堂一批名为“同仁堂健体五补丸”的中成药。水银目前二十页\总数四十九页\编于八点用法用量注意事项清心镇惊，安神，明目，解毒。用于心悸易惊，失眠多梦，癫痫发狂，小儿惊风，视物昏花，口疮，喉痹，疮疡肿毒。

功能主治0.1～0.5g，多入丸散服，不宜入煎剂。外用适量。一、儿科中成药应用的安全问题本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服；孕妇及肝肾功能不全者禁用。性味归经甘，微寒；有毒。归心经。朱砂小儿癫痫：朱砂每天0.5g，冲服，连用1～2个月治疗，查肝肾功能，未见异常。建议：短期应用，疗程<4周。目前二十一页\总数四十九页\编于八点朱砂主要成分为硫化汞，有毒，在美国、日本等国家禁止入药。一、儿科中成药应用的安全问题汞汞超标危害，受汞化学形态的影响，主要包括无机汞（元素汞HgO，二价汞Hg2+等）和有机汞（甲基汞等），但除非重污染地区，大量摄入，超标对身体的影响有限。标准的制定，会留出大量的安全系数，通常是20倍左右，因此一般意义上的超标，与中毒之间，有非常大的差距。长期或过量使用，肾脏、肝脏会首当其冲，造成严重的功能损害，血液、神经系统也会受伤。对于甲基汞（人体吸收100%），主要影响的是一些长期接触汞作业的人群。比如牙医，其体内的甲基汞含量是不接触者的5倍。其次，因甲基汞化合物主要用作农药杀菌剂，所以从事类似职业的人群体内含量较多。无机汞的影响非常小（人体吸收5%），普通人主要通过补牙、服用一些中药、使用高汞含量的化妆品和香皂等途径接触。还有一些从事专业生产或使用汞及其化合物的职业人群，如汞矿开采冶炼、氯碱车间、温度计厂、一些金属冶炼车间的工人及牙科医生等。香港规定，如果重金属是中成药品中固有的成分，例如朱砂，其用量只要按生产工艺要求即可，不做另外规定。目前二十二页\总数四十九页\编于八点儿童常用中成药有毒成份表（药典）

有毒成份中成药朱砂槟榔雄黄何首乌01一捻金√√02七珍丸√√03儿康宁糖浆√04小儿化毒散√05小儿化食丸√06小儿百寿丸√07小儿至宝丸√√√08小儿金丹片√09小儿惊风散√√10小儿清热片√√目前二十三页\总数四十九页\编于八点

有毒成份中成药朱砂槟榔雄黄何首乌11牛黄千金散√12牛黄至宝丸√13牛黄抱龙丸√√14牛黄镇惊丸√√15化积口服液√16安宫牛黄丸（散）√√17医痫丸√√18局方至宝散√√19抱龙丸√20肥儿丸√儿童常用中成药有毒成份表（药典）目前二十四页\总数四十九页\编于八点

有毒成份中成药朱砂槟榔雄黄何首乌21益元散√22消食退热糖浆√23琥珀抱龙丸√24紫雪√25乙肝宁颗粒√26儿童清热导滞丸√27小儿止嗽糖浆√28小儿肺热平胶囊√29小儿消食片√30小儿解热丸√儿童常用中成药有毒成份表（药典）目前二十五页\总数四十九页\编于八点

有毒成份中成药朱砂槟榔雄黄何首乌31云香祛风止痛酊√32牛黄消炎片√33六应丸√34白蚀丸√35瓜霜退热灵胶囊√36乐儿康糖浆√37克痢痧胶囊√38参乌健脑胶囊√39香苏正胃丸√40保赤散√儿童常用中成药有毒成份表（药典）目前二十六页\总数四十九页\编于八点

有毒成份中成药朱砂槟榔雄黄何首乌41速效牛黄丸√√42益血生胶囊√43消瘿丸√44痧药√√儿童常用中成药有毒成份表（药典）目前二十七页\总数四十九页\编于八点《药典》中儿科中成药：含朱砂、雄黄、何首乌、槟榔的品种44个。多集中在镇惊、息风、消积、补益等方面。如治疗小儿惊风、癫痫、积滞、遗尿、脑瘫等。在上述4种药材中，朱砂使用频次最高。儿童常用中成药有毒成份（药典）目前二十八页\总数四十九页\编于八点名称年限生何首乌（kg）制何首乌（kg）槟榔（kg）朱砂（kg）2012年383.55233.3428.66.182013年1-5月146.71866.4215.10.9天津中医药大学第一附属医院用量统计29目前二十九页\总数四十九页\编于八点12中药注射剂上市后儿童广泛应用3中药注射剂在儿童应用的不良反应现状中药注射剂上市前缺乏儿童临床试验研究4中药注射剂不良反应相关因素分析二、中药注射剂在儿科应用的安全性问题目前三十页\总数四十九页\编于八点1.中药注射剂上市前缺乏儿童临床试验研究；2.中药注射剂应用日益广泛，不良反应逐渐增多；喜炎平、双黄连、清开灵、鱼腥草等事件。3.儿童作为一个特殊群体，不良反应发生率更高；（生长发育期，组织器官形态功能不健全，对药物的吸收分布、代谢排泄与成人不同）4.前期文献调查，中药注射剂儿童不良反应情况严重；（1987年至今，关于中药注射剂不良反应的文献报道2759篇，筛选涉及儿童主要文献142篇，病历总数为7820例。见下表）二、中药注射剂在儿科应用的安全性问题31目前三十一页\总数四十九页\编于八点中药注射剂儿童不良反应例数统计中药注射剂种类例数总计构成比（%）中药注射剂种类例数总计构成比（%）双黄连注射液179336.31参麦注射液200.40清开灵注射液133927.12茵栀黄注射液160.32细辛脑注射液57211.58复方半边莲注射液60.12炎琥宁注射液2845.75丹参注射液50.10莪术油注射液1913.87香丹注射液40.08喜炎平注射液1763.56去感热注射液20.04穿琥宁注射液1342.71七叶皂苷钠20.04热毒宁注射液831.68血必净注射液20.04鱼腥草注射液681.38肿节风注射液20.04生脉注射液651.32热可平注射液10.02刺五加注射液541.09脉络宁注射液10.02柴胡注射液490.99葛根素注射液10.02痰热清注射液390.79大蒜素注射液10.02醒脑静注射液280.57总计4938例100%二、中药注射剂在儿科应用的安全性问题32目前三十二页\总数四十九页\编于八点中药注射剂儿童不良反应涉及器官/系统儿童不良反应涉及器官/系统主要临床表现发生频率（例）构成比（%）皮肤及附件损害皮疹、瘙痒、荨麻疹、皮肤潮红、斑丘疹、紫癜、红斑疹、唇肿218852.55全身反应发热寒战、过敏反应、过敏性休克、全身无力70416.91消化系统腹泻、呕吐、恶心、腹痛、肠痉挛、急性小肠出血52412.58呼吸系统呼吸困难、胸闷气促、哮喘、咳嗽、喘鸣、喉头水肿2576.17中枢神经系统惊厥抽搐、头晕、震颤、头痛、神昏谵语、意识模糊1754.20循环系统发绀、面色苍白，四肢厥冷、心悸、心动过速、脉搏细弱、心律紊乱、血压下降1734.15一般反应烦躁哭闹902.16血液系统血小板减少、白细胞减少280.67肝肾系统大（小）便失禁、肢体轻度浮肿、爆发性肝衰竭、急性肾衰竭、肝酶升高、尿潴留210.50其它眼结膜充血、关节，肌痛40.09合计4164100二、中药注射剂在儿科应用的安全性问题33目前三十三页\总数四十九页\编于八点中药注射剂儿童不良反应相关因素统计导致儿童不良反应相关因素出现频次(次)构成比（%）导致儿童不良反应相关因素出现频次(次)构成比（%）联合用药及药物配伍559.27过敏体质254.22成分复杂538.94护理监护254.22存在鞣质416.91药用范围不准确244.05机体发育不完善（肝肾功能差）386.41耐受性差152.53给药途径（静脉，肌注，口服）366.07对药物敏感度高132.19输液剂量过大345.73添加赋形剂122.02输液速度过快335.56放置时间过长101.69用药前ADR史询问325.40不详81.35提纯工艺低315.22疗程过长71.18制剂研究质量监测294.89免疫力差61.01溶媒稀释液274.55中草药原料质量61.01药物浓度过大274.55药品说明书不准确61.01总计593次100%二、中药注射剂在儿科应用的安全性问题34目前三十四页\总数四十九页\编于八点12加强儿科中药新药的研发3开展中药上市后临床再评价开展中成药的毒理研究三、对策及建议4加强临床检测目前三十五页\总数四十九页\编于八点1、开展中成药的毒理研究三、对策及建议单味药的毒理研究。复方药的毒理研究：君臣佐使。药物之间的相互作用，可增强或减低毒性作用。结合儿童的生理、生长特点，研究毒理。超《药典》用量的毒理研究：《药典》中儿童中成药的朱砂、雄黄均在常用剂量之下。解毒研究：如炮制方法，何首乌用黑豆汁炮制。目前三十六页\总数四十九页\编于八点加强新药研发：对疾病的认识，与时俱进。预防急惊风：退热、动植物药物息风止惊；治疗急惊风（高热惊厥）：意义？反复发作，辨病治疗。优化老药处方，去除朱砂等药物，如同仁堂的王氏保赤散和七珍丸。2、加强儿科中药新药的研发三、对策及建议目前三十七页\总数四十九页\编于八点3、开展中药上市后安全性再评价1988年公布的28种有毒中药：雄黄、生半夏、洋金花等。2010版《药典》：小毒、有毒、大毒。小毒：苦杏仁、川楝子、蒺藜、重楼等24种有毒：苍耳子、山豆根、半夏、白果等38种大毒：川乌、草乌、天仙子、巴豆等10种三、对策及建议目前三十八页\总数四十九页\编于八点4、加强临床检测常规检查：>2周，三大常规、肝肾功能、EEG。特异性检查：已明确受损脏器，针对性的检查。“真实世界研究”：意在获取更符合临床实际的证据。可以全面监测药品偶发的、罕见的、迟发的、过量或长期用药、合并用药等情况下发生的不良反应。三、对策及建议目前三十九页\总数四十九页\编于八点第三部分：中成药上市后药物经济学再评价12中成药上市后药物经济学评价方法及模式3中成药上市后药物经济学再评价存在问题中成药上市后药物经济学评价必要性目前四十页\总数四十九页\编于八点一、中成药上市后药物经济学评价必要性寻求较低成本较好效果的治疗方案使患者在得到最佳治疗同时承担最小的经济负担。目的规范药品的生产和流通提升中药的国际公认性有利于基本药物目录中中成药的筛选、定价及报销目录的制订等促进有限医疗资源的合理配置意义目前四十一页\总数四十九页\编于八点二、中成药上市后药物经济学评价方法及模式成本-效果分析法部分采用最小成本法部分进行敏感度检验尚未见成本-效用和成本-效益分析法。方法药物-药物之间的评价

口服中成药之间比较口服中成药与西药比较中药注射剂之间比较治疗方案之间评价

在常规治疗基础上，对功效相近的中成药进行比较在常规治疗基础上，对西药及中药注射剂进行比较在常规治疗基础上，对不同功效的中药注射剂比较模式目前四十二页\总数四十九页\编于八点三、中成药上市后药物经济学评价存在问题不能充分发挥中成药疗效不能将现代量表与最新指标应用于研究；不能将经济学研究模型引入上市后中成药评价中回顾性研究为主，少见前瞻性、RCT研究；中药注射剂经济学评价为主，少见中药汤剂、中成药、针推等的经济学评价。目前四十三页\总数四十九页\编于八点第四部分：特殊人群（儿童）用药评价12儿童用药原则和要点3特殊人群用药评价目的儿童药物动力学特点4特殊人群用药评价方案设计特点目前四十四页\总数四十九页\编于八点婴幼儿吸收：脂溶性药物吸收少；肌肉及皮下注射易形成硬结影响吸收；皮肤黏膜给药吸收快，吸收率高。分布：水溶性药物分布容积大；脂溶性分布小；血中游离药物浓度增大易中毒；脑组织富含脂质，脂溶性药物易入脑发生神经系统不良反应。代谢：药物代谢能力低，易致药物蓄积而中毒。排泄：肾脏排泄