从血糖长期控制的重要性看新老降糖药的差异

从血糖长期控制的重要性

看新老降糖药的差异我国糖尿病血糖控制状况不容乐观2010年全国98658名≥18岁成人糖尿病调查数据显示：在所有糖尿病患者中，接受治疗的患者仅为25.8%，血糖控制率不到40%n=11444“知晓”是指所有糖尿病患者中报告了确诊糖尿病的患者比例；“治疗”是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治疗药物的患者比例；“血糖控制”是指接受治疗后HbA1c<7.0%的患者比例。XuY,etal;2010ChinaNoncommunicableDiseaseSurveillanceGroup.JAMA.2013;310(9):948-959.30.1%25.8%39.7%糖尿病高血糖与大血管并发症密切相关UKPDS35研究：糖尿病并发症的发生率与血糖水平具有强相关性，随着血糖水平升高，心肌梗死、卒中、心衰的发生风险呈现上升趋势StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.HbA1c(%)危险比危险比心肌梗死HbA1c(%)HbA1c(%)危险比卒中心衰HbA1c每降低1%，心肌梗死的相对发生风险可显著降低14%（P<0.0001）、卒中风险可显著降低12%（P=0.035）、心衰风险可显著降低16%（P=0.021）。研究设计：UKPDS35研究是一项在英格兰、苏格兰和北爱尔兰23家医院开展的前瞻性、观察性研究，旨在确定2型糖尿病患者高血糖与糖尿病并发症（大血管和微血管并发症）的关系。研究中4585名患者被纳入并发症发生率分析，3642名患者被纳入并发症相对风险分析。主要复合终点为与糖尿病相关的任何终点或死亡、全因死亡率。次要复合终点包括心肌梗死、卒中、截肢（包括外周血管疾病引起的死亡）和微血管疾病（主要为视网膜光凝术）。单一终点包括非致死性心衰和白内障摘除术。糖尿病高血糖与微血管并发症密切相关中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病肾病神经病变HbA1c每降低1%，微血管并发症的相对发生风险可显著降低37%（P<0.0001）UKPDS35研究HbA1c(%)危险比微血管并发症DCCT/EDIC研究：

血糖长期控制可降低T1DM患者的并发症风险TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.TheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications(DCCT/EDIC)StudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353(25):2643-2653.研究设计：DCCT研究是一项多中心、随机、对照研究，在1型糖尿病患者中，评价强化降糖以维持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并发症的发生风险和严重程度。研究共纳入1441名1型糖尿病患者，其中726名无糖尿病视网膜病变（一级预防队列），715名有轻度视网膜病变（二级预防队列），随机接受强化降糖治疗（胰岛素泵或每日至少3次胰岛素注射，n=730）或标准降糖治疗（每日1-2次胰岛素注射，n=711），平均随访6.5年并定期评估糖尿病视网膜病变和其他并发症的发生与进展。EDIC研究旨在探讨DCCT研究期间的强化降糖治疗是否影响长期的心血管疾病发生率，心血管疾病定义为非致死性心肌梗死、卒中、心血管死亡、确定的心绞痛或需要行冠脉血运重建术。EDIC研究平均随访17年，93%的患者随访至2005年2月1日。11975HbA1c(%)0246810时间(年)心血管事件的累积发生率非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡的累积发生率时间(年)时间(年)存在风险的患者数强化降糖组标准降糖组70571468368862961811392存在风险的患者数强化降糖标准降糖70572168669464063711896-42%(P=0.02)-57%(P=0.02)强化降糖组标准降糖组ADVANCE研究：

血糖长期控制可降低T2DM患者的并发症风险研究设计：ADVANCE研究是一项析因设计的多中心、随机、对照研究，在2型糖尿病患者中，评价强化降糖使HbA1c≤6.5%对大血管并发症的影响。研究共纳入11140名2型糖尿病患者，随机接受强化降糖治疗（n=5571）或标准降糖治疗（n=5569），中位随访5年。主要终点为心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和微血管事件（新发的或恶化的糖尿病肾病或视网膜病变）的复合终点。ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.强化降糖组标准降糖组HbA1c平均值(%)随访时间(月)随访时间(月)HbA1c(%)强化降糖组标准降糖组7.327.017.296.707.296.537.296.53存在风险的患者数557155695495549849684911199220247.306.937.316.507.336.52微血管事件的累积发生率(%)54305431535853535233520751205069505549954824476442584204473494HR0.86(95%CI:0.77-0.97)从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因传统单药治疗持续时间不足低血糖限制了强化治疗体重是影响血糖达标的重要因素需要创新机制的药物传统单药治疗难以维持血糖长期控制UKPDS研究：

随着单药治疗时间延长，血糖逐渐恶化ADOPT研究：

随着时间延长，单药治疗失败率增加369098760HbA1c中位值(%)时间(年)饮食干预

(n=200)二甲双胍(n=181)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):854-865.KahnSE,etal;ADOPTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=149)胰岛素(n=199)研究设计：UKPDS34研究旨在探讨二甲双胍强化降糖治疗的优点与不足。UKPDS研究共纳入4075名2型糖尿病患者，并在753名患者中开展了一项随机对照研究，观察时间为10.7年（中位值），患者随机接受传统治疗（主要为饮食干预，n=411）或二甲双胍治疗（n=342），研究人员对二甲双胍治疗患者和951名超重患者（265名接受氯磺丙脲、277名接受格列本脲、409名接受胰岛素治疗）进行比较分析。主要终点为糖尿病相关评价指标、糖尿病相关死亡和全因死亡的复合终点。此外，在537名患者中开展了另一项随机对照研究，这些患者已使用最大剂量的磺脲类药物，空腹血糖仍有增加（），随机继续磺脲类治疗（n=269）或加用二甲双胍治疗（n=268）。研究设计：ADOPT研究是一项多中心、随机、双盲、对照研究，旨在评估罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断2型糖尿病患者的起始治疗的疗效（维持长期血糖控制的疗效）。研究共纳入4360名30-75岁的2型糖尿病患者（），随机接受罗格列酮4mg/d（可增加至最大剂量4mgbid，n=1456）、二甲双胍500mg/d（可增加至最大剂量1000mgbid，n=1454）或格列本脲2.5mg/d（可增加至最大剂量7.5mgbid，n=1441）治疗，中位治疗时间4.0年。主要终点为单药治疗失败的时间，定义为FPG超过10.0mmol/L（180mg/dL）。单药治疗的累积失败率(%)HR(95%CI)

罗格列酮vs.二甲双胍：0.68(0.55-0.85)；P<0.001

罗格列酮vs.格列本脲：0.37(0.30-0.45)；P<0.001格列本脲二甲双胍罗格列酮时间(年)肠促胰素发现简史1.CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:87–91.2.BaylissWM,etal.JPhysiol.1902;28:325–353.3.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;120:620–634.

4.McIntyreN,etal.Lancet.1964;41:20–21.

5.ElrickH,etal.JClinEndocr.1964;24:1076–1082.6.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie.1966;7(3):197–201.7.NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46–52.8.KreymannB,etal.Lancet.1987;2:1300–1304.9.KiefferTJ,etal.Endocrinology.1995;136;3585–3596.10.DeaconCF,etal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952–957.GLP-1被鉴定为一种人类肠促胰素8GIP被鉴定为一种人类肠促胰素1证实肠促胰素效应1,4,5DPP-4被鉴定为一种灭活GIP和GLP-1的酶9,10证实了肠促胰素在2型糖尿病患者中的作用7首次描述DPP-46首次观察到肠道对胰腺分泌的影响1,21902年1932年1964年1966年1973年1986年1995年1987年首次确定肠促胰素3DPP-4=二肽基肽酶-4，GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素肽，GLP-1=胰高血糖素样多肽-1GLP-1与GIP：两种主要的肠促胰素GLP-1由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和减轻体重以葡萄糖浓度依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素临床前模型发现其有保护β细胞的作用GIP由十二指肠的K细胞释放以葡萄糖依赖浓度的方式刺激β细胞释放胰岛素轻度抑制胃排空对胃纳和体重没有明显作用没有抑制α细胞释放胰高血糖素的作用临床前模型发现其有保护β细胞的作用MeierJJ,etal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18(4):587-606.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144(12):5149-5158.GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式

增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P<0.05DPP-4抑制剂创新机制，全面改善血糖控制西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取

α细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）β细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活β细胞α细胞外周葡萄糖摄取KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPGHbA1c-1.1%FPG2h-PPG-1.8mmol/L-4.5mmol/L基线值=7.5%n=75，P<0.001n=43，P<0.001n=75，P<0.001所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果：12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P<0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10%），随机接受西格列汀100mgqd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。NonakaK,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(2):291-298.西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制HbA1c-3.0%FPGPPG-3.8mmol/L-5.7mmol/L基线值=9.3%n=33，vs.基线P<0.001n=33，vs.基线P<0.001n=33，vs.基线P<0.001数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c、PPG、FPG较基线的变化。研究设计：一项前瞻性、观察性、开放性研究，在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中，评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性。研究共纳入99名2型糖尿病患者（HbA1c≥7.0%），随机接受二甲双胍+磺脲类（格列齐特控释片60mg/d[n=22]或格列美脲4mg/d[n=9]）、二甲双胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲双胍+西格列汀100mg/d（n=38）治疗24周。主要终点为24周时HbA1c、PPG和FPG较基线的变化。LeeYK,etal.DiabetesMetabJ.2013;37(6):465-474.西格列汀降糖疗效非劣效于磺脲类药物组间差异-0.01%(95%CI:-0.09%,0.08%)，达到非劣效性NauckMA,etal;SitagliptinStudy024Group.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194-205.基线值7.48%基线值7.52%二甲双胍和西格列汀二联治疗在2型糖尿病患者中的治疗维持时间：ODYSSEE观察性研究ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.研究设计在法国开展的多中心、纵向、前瞻性、观察性研究1569名全科医生参与研究纳入3453名>18岁的2型糖尿病患者，计划随访3年主要终点为治疗维持时间，即二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长，治疗方案发生改变包括加药、换药和停药分组情况招募患者n=4031纳入患者n=3453(85.7%)分析人群n=2607(75.5%)二甲双胍+西格列汀n=1874(71.9%)二甲双胍+磺脲类n=733(28.1%)治疗信息矛盾(n=369)治疗信息缺失(n=184)偏离治疗方案(n=25)其他西格列汀治疗方案(n=846)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.患者基线特征二甲双胍+西格列汀(n=1874)二甲双胍+磺脲类(n=733)P值年龄

(岁)62.4±10.8[n=1866]64.2±11.5[n=733]<0.001性别(男)1108(59.4%)[n=1866]422(57.6%)[n=733]0.4BMI(kg/m2)30.3±5.2[n=1738]29.6±5.4[n=686]0.004病程(年)6.4±5.9[n=1702]7.0±5.6[n=644]0.049HbA1c(%)<6.5%6.5-7%>7-8%>8-9%>9%7.5±1.0[n=1735]180(10.4%)396(22.8%)736(42.4%)282(16.3%)141(8.1%)7.6±1.0[n=678]74(10.9%)139(20.5%)280(41.3%)124(18.3%)61(9.0%)0.092空腹血糖(g/L)1.55±0.38[n=1348]1.53±0.40[n=512]0.218研究前治疗情况，n(%)无OAD单药OAD二联OAD三联OAD+GLP-1类似物OAD+胰岛素或其他100(5.4%)1210(65.3%)464(25.0%)30(1.6%)38(2.1%)11(0.6%)48(6.7%)415(57.6%)235(32.6%)8(1.1%)8(1.1%)6(0.8%)ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类相比

治疗维持时间长一倍乘积极限法的生存率预计值包括风险样本数和95%Hall-Wellner带维持治疗的时间(月)维持治疗的可能性治疗维持时间：二联治疗开始至治疗方案发生改变之间的时长，治疗方案发生改变包括加药、换药和停药。研究中治疗方案没有发生改变的比例：西格列汀组66.9%

(1253/1874)；磺脲类组53.5%(392/733)。研究中53.9%使用格列齐特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.风险样本数二甲双胍+西格列汀1二甲双胍+磺脲类2Δ=23个月

(P<0.0001)二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+磺脲类

长期控制HbA1c的疗效相近N=1735N=678N=1263N=490N=1089N=370N=921N=286N=793N=245N=688N=206N=592N=190Group:P=0.024Time:P<0.001Interaction:P=0.014ValensiP,etal.DiabetesMetab.2015;41(3):231-238.研究中53.9%使用格列齐特，24.0%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲。西格列汀的中国适应症为：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。ODYS岂SEE观察性研拒究–研究结咳论2型糖尿添病患者铁接受二尖甲双胍撒和西格闭列汀二父联治疗逮，治疗拾维持时纵间（定垫义为没隙有任何店加药、夹停药或仁换药）背较二甲基双胍和俩磺脲类存二联治叛疗更长腿（P<0粱.00达01）二甲双胍+西格列帽汀治疗书维持时值间中位污值：43.2个月二甲双胍+磺脲类治剪疗维持时姐间中位值释：20.2个月两组降袜低HbA1c的水平都译是0.6%，疗效相镜近二甲双悟胍+西格列罚汀症状腔性低血炎糖发生制率低于抹二甲双距胍+磺脲类栋（9.7%卵vs.隐21.亡0%）Vale盗nsi损P,e堵tal挥.Di熔abet苹esM丝式etab趣.20倚15;4惹1(3)莫:231匠-238慈.西格列汀你的中国适应竹症为：单药治疗贿；当单独保使用盐酸屑二甲双胍船血糖控制添不佳时，庸可与盐酸叼二甲双胍渠联合使用。接受二甲双胍+西格列撇汀或二甲双胍+磺脲类治保疗的2型糖尿病沉患者启用形胰岛素治疗的时间Inz酱ucc哑hi轨SE,毛et唇al医.D粪iab桶ete洒sO完bes方Me白tab鞠.2棚015秩;17士(10交):9币56-颠964扭.研究设殊计回顾性队疫列研究，销使用GE中心电绒子病历挑进行数犬据分析慕，索引况周期为2006年10月17日至201惨3年5月31日，索录引日定守义为开硬始西格乌列汀或视磺脲类核治疗的崖时间，瞎索引日态前1年定义为污基线期研究通过咳倾向评分币匹配共纳拍入3864对≥18岁的2型糖尿毙病患者孕，其中3864名使用二酬甲双胍+西格列汀羞，386喜4名使用二宰甲双胍+磺脲类*治疗时甚间≥90天，随访其时间从索五引日持续竿至开始胰掘岛素使用扔的时间或词索引周期投结束时Inz年ucc趣hi师SE,搏et鼓al东.D跃iab向ete丘sO乐bes握Me稠tab版.2革015境;17氏(10腿):9匪56-扫964秘.研究中梦磺脲类阶包括氯磺丙脲塘、妥拉任磺脲，跪甲苯磺屠丁脲、船格列吡愈嗪、格杆列本脲、微冲粉化格揪列本脲辜和格列美脲。索引周期2005年10月17日2006年10月17日12个月基线期随访直至启用胰岛素2013年5月31日2013年8月31日二甲双胍基础上加用西格列汀或磺脲类（索引日）启用胰岛素研究目的蛮和患者入横组标准研究目的皆：2型糖尿病钢患者在二闹甲双胍基北础上加用相西格列汀敬或磺脲类涂药物治疗四，评估和吼比较启用秀胰岛素治惑疗的时间知和可能性距（患者比阳例）入组标舰准：年龄≥18岁的2型糖尿苍病患者拥有基社线期以危及索引贷日后至永少90天的医古疗记录基线期使陷用了二甲耳双胍，没蜜有使用其编他口服降凤糖药在索引日搭后连续使械用二甲双佣胍+西格列汀炕或二甲双爽胍+磺脲类治杠疗至少90天在索引俱日后90天内没有跃使用除研膏究药物外饶的其他口抬服降糖药索引日供前没有1型糖尿标病史索引周倚期内没狐有出现遮妊娠或糕继发性残糖尿病Inzu岭cchi肌SE,治et育al.膨Diab团etes恶Obe裂sMe猴tab.岭201银5;17摸(10)破:956浓-964况.研究终点启用胰岛素的时间从索引日起，随访1、2、3、4、5、6年时启用胰岛素治疗的患者比例Inzu修cchi蝇SE,续et住al.弦Diab思etes抱Obe案sMe奔tab.士201溜5;17为(10)贪:956抽-964知.倾向评分筐匹配后的古基线特征西格列汀组(N=3864)磺脲类组(N=3864)P值n%n%索引日前二甲双胍的使用情况272170.4%272170.4%1.000平均值标准差平均值标准差使用二甲双胍的时间(日)221.8127.9222.1130.50.994n%n%糖尿病相关合并症低血糖110.3%110.3%1.000微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变糖尿病肾1%0.8%0.3%3.1%16336161204.2%0.9%0.4%3.1%0.8200.5400.5770.859大血管疾病卒中短暂性脑缺血发作充血性心衰心肌梗死缺血性心脏病，包括心绞痛心律不齐外周动脉疾病1831051878152404.7%0.3%0.1%0.5%0.2%2.1%1.3%1.0%1991372178258425.2%0.3%0.2%0.5%0.2%2.1%1.5%1.1%0.4010.5310.5630.6301.0000.9370.5640.824Inzu袋cchi迟SE,万et获al.骗Diab纤etes鞋Obe梨sMe文tab.培201客5;17扩(10)显:956兽-964程.二甲双食胍+西格列龙汀与二龟甲双胍+磺脲类赴相比爷总体上厚可延缓喘启用胰际岛素的肝时间Inzu数cchi剧SE,巷et现al.求Diab汁etes佳Obe肝sMe缩慧tab.沸201看5;17慨(10)宣:956肤-964采.研究中拆磺脲类锣包括氯磺丙脲淘、妥拉葛磺脲，哗甲苯磺醒丁脲、店格列吡竿嗪、格返列本脲、微肯粉化格筋列本脲算和格列美脲。西格列份汀的中王国适应网症为：单药治悉疗；当途单独使将用盐酸苦二甲双否胍血糖热控制不框佳时，长可与盐需酸二甲他双胍联遍合使用。二甲双胍+西格列革汀(n=姑386许4)二甲双胍+磺脲类(n=右386险4)治疗开区始后时汗间(年)胰岛素使往用的累积击概率(%)采用似养然比检翼验，P=0睛.00慕3440302010001234567二甲双胍+西格列汀但与二甲双储胍+磺脲类呼相比且可延缓暖基线HbA1c<9%患者启侮用胰岛殃素的时伞间Inzu旷cchi柳SE,感et体al.点Diab众etes技Obe凑sMe骨tab.坦201泉5;17丹(10)织:956话-964遥.治疗开洞始后时失间(年)胰岛素股使用的箩累积概梳率(%)P=0纷.00竿9140302010001234567二甲双胍+西格列容汀(n=霞386娇4)二甲双胍+磺脲类(n=委386服4)研究中磺浮脲类包括党氯磺丙脲油、妥拉浴磺脲，轮甲苯磺僻丁脲、鸣格列吡骗嗪、格布列本脲、微览粉化格疯列本脲弃和格列美脲。西格列诵汀的中势国适应垂症为：单药治疗央；当单独沟使用盐酸颂二甲双胍塞血糖控制辽不佳时，泽可与盐酸岂二甲双胍份联合使用。Tim呆et糠oI轻nsu颤lin功–研究结论在这项送真实世液界研究苏中，二户甲双胍+西格列图汀治疗旬的2型糖尿病注患者启用直胰岛素治晶疗的可能景性较二甲翁双胍+磺脲类治卖疗的患者梳更低6年内西谊格列汀吉组启用皂胰岛素刮治疗的腾比例为26.6晴%，磺脲毛类组为34.1沿%校正协变皱量后，与域磺脲类组税相比，西容格列汀组押患者启用升胰岛素治黄疗的风险决降低24%（HR0柴.76；95%剖CI捆0.臭65托–0凤.90；P=0.剪0011）Inzu挤cchi姐SE,制et辆al.币Diab禁etes煎Obe抬sMe营tab.弄201挖5;17字(10)旨:956再-964道.西格列锡汀的中国牺适应症杨为：单药治球疗；当筝单独使百用盐酸把二甲双结胍血糖鼻控制不叼佳时，后可与盐饼酸二甲蚁双胍联搭合使用。TECO绞S研究：蛋西格列以汀与安炒慰剂相仓比，起始长期拦胰岛素治轻疗的比例泄更低Gree雹nJB柄,et纤al;TECO书SSt俭udy骗Grou逼p.NEngl床JM猾ed.2015救;373葬(3):232-镰242.Sup搂ple边men市tt走o:聚Gre元en誉JB,骄Be极the把lM门A,床Arm蛮str弓ong忘PW观,e睡ta捉l.谊Eff掉ect伸of馅si宏tag除lip锣tin卡on飘ca摧rdi污ova善scu灰lar染ou忠tco攻mes答in雀typ神e2节di岭abe惕tes这.N控En较gl停JM烂ed.DOI参:10.股105览6/N搅EJM天oa1孩501赶352研究设表计：TEC龄OS研究是休一项多糠国、随盘机、双凝盲、安咳慰剂对处照的事沈件驱动井性研究意，共纳日入1473英5名≥50岁有心槐血管疾讨病史的2型糖尿病潮患者（HbA1c6.5慢-8.封0%），其绘中意向片治疗分奥析纳入1467忽1名患者，闻这些患者月在原有治陕疗（不包欠括其他DPP-缸4抑制剂初或GLP疼-1受体激盯动剂）光基础上抹加用西需格列汀100咏mg纠qd（若eGF烘R≥3柔0-<惭50m荡L/m按in/总1.7迷3m2，调整蚂剂量为50m职g，若eGFR梨<30m傲L/mi仁n/1.煤73m2，调整存剂量为25mg，n=7迟332）或安慰拖剂（n=73肤39），随访促中位值3.0年。主要案终点为心记血管死亡淘、非致死性挨心肌梗死挖、非致死编性卒中或甚需要住院床的不稳定叨性心绞痛剧的复合终赌点。HR0豪.70达(P<0帝.001则)从药物谢治疗看冒影响血笨糖长期破控制的筝主要原秀因传统单药治疗持续时间不足低血糖限制了强化治疗体重是影响血糖达标的重要因素需要创新机制的药物避免使用容易引起低血糖的药物TECO谱S研究：芳西格列奖汀不增夹加低血匠糖风险P=0.盒33Gre侮en给JB,察et寺al纯;T才ECO会SS佳tud吼yG咱rou狂p.NEngl腔JM捎ed.201诱5;3惨73(仔3):232豆-24阶2.研究设独计：TECO贩S研究是江一项多殃国、随动机、双但盲、安滔慰剂对沃照的事揪件驱动歌性研究食，共纳凝入147疑35名≥50岁有心血砖管疾病史捷的2型糖尿病训患者（HbA1c6.5咸-8.拾0%），其侵中意向碗治疗分代析纳入1467至1名患者，档这些患者粥在原有治望疗（不包攻括其他DPP控-4抑制剂营或GLP下-1受体激动金剂）基础瞎上加用西站格列汀100喜mg雷qd（若eGFR杨≥30-上<50m菠L/mi屿n/1.昨73m2，调整剂暖量为50mg，若eGF马R<3素0mL唉/mi丘n/1眨.73耕m2，调整搁剂量为25mg，n=7是332）或安慰股剂（n=7耍339），随妻访中位惕值3.0年。主贪要终点斧为心血亮管死亡任、非致死性瘦心肌梗死枯、非致死颂性卒中或洲需要住院鹊的不稳定宰性心绞痛贴的复合终调点。西格列汀忌与磺脲类恳相比低血碗糖发生率烟低Nau符ckMA,葱et围al励;S只ita佣gli食pti让nS象tud推y0丈24竹Gro坛up.忽Di荡abe紧tes乒Ob彼es滴Met恢ab.肺20示07;樱9(2虑):1鼓94-膜205.报告低血糖的患者比例减少85%研究设湿计：一惧项多中腥心、随掘机、双酿盲、活扮性对照晃、平行乎分组的设非劣效练性研究拥，共纳翁入1172名18-7高8岁的2型糖尿柜病患者停（HbA1c6.5幸%-1道0.0裤%）。患徐者在二我甲双胍亏剂量滴馒定至稳揪定（≥150良0mg弄/日）后哈，随机仇加用西将格列汀100岗mg鹅qd（n=5乞88）或格护列吡嗪5mg珠/日（最大饥剂量可滴强定至20mg枯/日，符合近试验方案浆人群中的伙平均剂量辽为10.益3mg肚/日，n=5苦84）治疗52周。主要脏终点为52周时符园合试验菌方案人急群中HbA1c较基线的兆变化。P<0嗽.00鼓1西格列汀与磺脲岗类相比低血糖小发生率饭低研究中53.意9%使用格烂列齐特蒙，24.薯0%使用格塘列本脲尝，21.6坛%使用格晃列美脲。西格列汀骆的中国适这应症为：单药治疗损；当单独完使用盐酸树二甲双胍菊血糖控制陈不佳时，哗可与盐酸找二甲双胍极联合使用。Val悼ens哈iP锡,e酸ta低l.外Dia畜bet葛es亡Met泉ab.电20肺15;身41(禾3):社231签-23榜8.从药物治兼疗看影响烧血糖长期息控制的主安要原因传统单药治疗持续时间不足低血糖限制了强化治疗体重是影响血糖达标的重要因素需要创新机制的药物避免使用容易引起低血糖的药物避免使用增加体重的药物3B研究亚震组分析斥：超重或肥草胖是影响阅血糖达标戏的重要因或素P<0录.00副1Zhou肿X,言eta劝l;C犹CMR敢Advi驻sory炸Boa辰rda从ndC制CMR-扁3BS地tudy番Inv捡esti刷gato社rs.陕PLoS携One胡.20笋16;1傍1(1)岩:e01坛4417且9.研究中43.睡0%的2型糖尿病从患者超重结（BMI帜24敬-27这.9束kg/登m2），16.杆7%肥胖（BMI≥28kg/允m2）。西格列屠汀与磺缝脲类相放比减轻症体重主要终舰点结果间：符合私试验方做案人群应中，二甲双胍+西格列碍汀较基线7.3顿0%降低HbA1c0.54羡%(n惩=248借)，二甲双帐胍+格列吡嗪元较基线7.31掌%降低0.51坏%(n付=256阿)，差异腔为-0.妇03%智(9乐5%夸CI:吴-0汇.13炎%,障0.0葱7%)，疗效国相近。研究设理计：一案项多中扮心、随材机、双福盲、阳突性对照穿研究，觉在2型糖尿病笨患者中，耍评估二甲间双胍基础诞上加用西翠格列汀或遥格列吡嗪项治疗2年的疗效倚与安全性场。研究共准纳入1172名18-来78岁的2型糖尿优病患者豆（HbA1c6.5虎-10珍.0%）。患者健在二甲双险胍剂量滴训定至稳定泊（≥1500浸mg/日）后，墓随机加用汪每日1次西格灵列汀100肯mg（n=5叫88）或格列旧吡嗪5mg私/日（最惑大剂量浩可滴定漫至20m户g/日，符泛合试验基方案人凶群中的免平均剂唯量为10.为3mg烘/日，n=5姑84）治疗2年。疗效口终点为1年时符合纳试验方案桥人群中HbA1c较基线楼的变化觉。2年的研究智结果未进第行预定义职疗效假设孤，因此不陕进行推论挑检验。Seck律T,冶eta撞l;S贴itag戚lipt水inS锤tudy握024驼Gro侵up.糠Int译JCl寨inP隐ract泪.20帅10;6糊4(5)轿:562才-576慢.Δ=-2.3k萝g(9似5%C蹄I:-颂3.0,-厌1.6)所有治疗抵患者人群西格列右汀在血园糖管理音中较磺幼脲类更独有优势西格列汀vs.磺脲类降糖疗效相余近治疗维婚持时间苏更长总体上延厚缓启用胰返岛素的时理间低血糖发双生率更低减轻体重Vale看nsi炮P,e嗽tal孝.Dia卖bet邻es旅Met冷ab.飞20梯15;胳41(郑3):塔231京-23摊8.Inz乔ucc蛋hi棕SE,涌et鹿al状.D创iab家ete听sO赏bes虽Me猫tab清.2役015咱;17捞(10烘):9拌56-怖964出.Nauc断kMA愤,et柱al;筋Sit惹agli亿ptin酷Stu欣dy0哪24G速roup怕.Di磁abet择esO富bes蝴Meta谷b.2吼007;间9(2)替:194弄-205.FDA提出降糖新药艰与心血管籍疾病风险耕评估指导商原则FDA：为了什确定降充糖新药要在2型糖尿病工患者中的稠安全性，恐申请者必渠须证实该药物不嘱会导致出啦现不可接兼受的心血极管风险的剪增加Toe絮stab呜lish体the他saf碧ety有ofa脆new闯ant面idia第beti半cth雁erap颗yto物tre溪att洁ype纱2di城abet忆es,阀spon柱sors智sho介uld杏demo撕nstr共ate神that绝the羡the斗rapy汽wil耀lno游tre瓜sult方in疼anu旅nacc岔epta梳ble取incr弱ease患in毯card毕iova职scul根arr片isk.台湾倾向誓评分匹配研究——在2型糖尿病识患者中，榴比较二甲悟双胍基础吴上加用DPP-饥4抑制剂或狼加用磺脲甩类对临床搭结果的影梯响OuS编M,e森tal击.An磨nIn烧tern燃Med吹.20糠15;1拴63(9败):66界3-67鸽2.OuS赴M,e盏tal邻.An粗nIn转tern奴Med践.20谋15;1皮63(9纽奉):66防3-67惊2.华人世界重要的研究结果2015年11月3日发表于AnnalsofInternalMedicine（2014年度影响因子17.810）研究设鱼计研究目的齿：在接受以二甲双替胍加用DPP-技4抑制剂或烈磺脲类治朽疗的2型糖尿壳病患者踏中，比是较全因充死亡率汽、主要不良心血管统事件（MACE，包括代缺血性团卒中和负心肌梗映死）发刺生率、海心衰致加住院率择和低血爸糖发生汗率研究方证法：倾向评食分匹配研究（轨以人群事为基础堡的观察玩性队列厦研究）数据来源鼻于台湾健极康保险研豪究数据库纳入2009年至2012年期间年误龄≥20岁的2型糖尿病患者，总存计匹配1008咸9对（1008损9名使用明二甲双里胍+DPP膜-4抑制剂菜的患者马和100斑89名使用二迫甲双胍+磺脲类的繁患者）随访至纸发生死冶亡或201门3年12月31日，平均旱随访时间3.3年评价指标包骆括药物会暴露情椒况、药棒物暴露常时间、璃全因死岛亡率、导主要不伤良心血也管事件召（MACE）、心衰岛致住院率支、低血糖等OuS阻M,e吼tal安.An你nIn朴tern冰Med嘴.20陪15;1储63(9铺):66贿3-67元2.台湾研究研究流蜓程图二甲双胍遇单药治疗邻患者（n=2吐730标91）联合治疗蜡（二甲双软胍+其他药物候）（n=1隙358咏99）使用DPP栗-4抑制剂或浊磺脲类作为二森联药物泄（n=7描034养0）排除患组者（n=1效371奴93）缺少出仙生日期中或性别似等信息私：314年龄<20岁：2204未开始衔联合治假疗：134误675使用非茫研究药泄物（n=6慈555答9）二甲双胍+磺脲类（n=60胃209）二甲双泽胍+DP之P-4抑制剂（n=1阁013玩1）OuS娱M,e系tal歉.An骆nIn壮tern萌Med郑.20遭15;1镰63(9勒):66饥3-67温2.台湾研究倾向评分亿匹配后的卡基线特征特征DPP-4抑制剂组

(n=10089)磺脲类组

(n=10089)标化差异年龄(岁)57.957.80.005男性，n(%)5433(53.9%)5449(54.0%)-0.003糖尿病病程(月)50.850.80.001合并症，n(%)冠状动脉疾病脑血管疾病心肌梗死高血压心衰外周血管疾病消化性溃疡慢性肾脏病肝病房颤血脂异常心脏瓣膜病癌症自身免疫性疾病3641(36.1)2105(20.9)405(4.0)7288(72.2)872(8.6)480(4.8)2688(26.6)1140(11.3)4020(39.8)285(2.8)7535(74.7)950(9.4)1197(11.9)478(4.7)3612(35.8)2127(21.1)419(4.2)7269(72.0)878(8.7)505(5.0)2659(26.4)1133(11.2)4016(39.8)290(2.9)7545(74.8)936(9.3)1196(11.9)466(4.6)0.006-0.005-0.0070.004-0.0020.0010.0070.0020.001-0.003-0.0020.0050.0000.006OuS博M,e尺tal窑.An细nIn桂tern怎Med钉.20得15;1茎63(9滋):66若3-67惹2.台湾研凉究DPP昼-4抑制剂相惜比磺脲类四显著降低劫全因死亡陆率Ou袜SM,舍et拍al携.A蜘nn袭Int罚ern姑Me享d.披201立5;1阵63(邀9):葛663典-67煮2.HR0盟.63碑(P<0柳.001抗)台湾研究DPP-茫4抑制剂絮相比磺恋脲类显杰著降低MACE*Ou殃SM,趟et鼓al错.A覆nn杠Int逆ern士Me义d.喇201纵5;1崇63(葱9):允663升-67咐2.HR枣0.6妻8(符P<0呈.00穗1)*心肌凳梗死或菊缺血性获卒中台湾研柄究DPP-机4抑制剂耀相比磺耀脲类显链著降低偏缺血性阻卒中发肆生率OuS钟M,e渗tal帐.An株nIn竖tern设Med街.20错15;1陈63(9趟):66欧3-67飞2.HR0愁.64商(P<0尽.001拘)台湾研究研究结勒论与加用磺尖脲类治疗枣相比，2型糖尿病员患者在二均甲双胍基佩础上加用DPP汉-4抑制剂治照疗的全因沾死亡、MACE、缺血性仁卒中和低补血糖风险陶更低OuS疲M,e制tal膊.An僵nIn则tern挤Med熊.20勒15;1觉63(9浇):66庸3-67附2.台湾研潮究西格列汀——全球应惊用最广去泛的DPP距-4抑制剂西格列袍汀高效执抑制DPP-翻4酶活性Tat笋osi额anDA,搭et泼al苹.D刷iab踢ete隆sT瞧her愧.2坚013吴;4(遵2):术431拜-44哭2.研究设香计：一项随煎机、安慰耻剂对照、宣开放性的5个阶段晨交叉研债究，旨顷在比较掘不同DPP-闭4抑制剂杠对2型糖尿铅病患者纱血清中DPP-哭4酶活性的谣抑制百分免比的谷值棚。研究共授纳入22名18-6旅5岁的2型糖尿烂病患者贵（HbA1c6.5犁-10殿.0%，平均值7.4帆%），这桐些患者编为初治鞭患者或牲已停用形降糖药幕至少6周或12周。研斑究包括5个阶段，帝每个阶段涂为期5天，患丸者仅应辩用一种谱治疗药握物，分累别为(1)每日1次沙格刘列汀5mg，(2)每日1次西格列亏汀100m杏g，(3)每日1次维格列化汀50m酬g，(4)每日2次维格列番汀50m侵g，(5)安慰剂违，两个区阶段之阿间间隔韵至少10天。研软究的主库要终点毒为第6天清晨的DPP-看4酶抑制率条谷值，通于过比较每呆个阶段第5天清晨给圆药后24小时与给利药前DPP-拉4酶活性郑而得。傻研究没敢有评估DPP-舌4抑制剂课的降糖迷疗效，锋因此DPP目-4酶抑制作姨用之间的腿差异对降糖疗效炎的影响尚分不清楚。第6天清晨虾的DPP-晌4酶抑制率骨谷值（95%票CI）：西格列汀100m妇gqd（n=17）91.7朵%（91.龄4,集92.因1）；维帜格列汀50mg仅bid（n=17）90.叼6%（88.柳9,词92.圾1）；沙垮格列汀5mg祖qd（n=20）73.5漫%（66.娇6,损79.挽0）；维县格列汀50m俗gq跃d（n=18）28.9日%（17.茂9,盏38.疮4）；安慰棵剂（n=17）3.5%（-0.肯7,归7.5）。*仅针对下维格列汀喂每日2次方案。主要分芦析时间随点西格列汀尿强效降低赔亚洲/中国T2DM患者HbA1c药物治疗时间患者人数基线HbA1cHbA1c改变*西格列汀西格列汀118周5308.7%-1.0%西格列汀+二甲双胍224周3958.5%-0.9%维格列汀维格列汀+二甲双胍324周4388.0%-0.5%沙格列汀沙格列汀424周5688.1%-0.5%沙格列汀+二甲双胍524周5707.9%-0.4%利格列汀利格列汀+二甲双胍和磺脲类624周1928.14%-0.68%阿格列汀†阿格列汀7,816周506-0.58%阿格列汀+二甲双胍7,816周506-0.69%*数据浩为组间气比较的阁平均差务异；†阿格列汀授在中国人帐群中开展暖的临床试密验尚未正锹式发表，嘴目前尚不拾清楚具体威的HbA1c基线值。以上数据粥来自不同绞研究，不协应直接比骑较。西格列晴汀vs.沙格列汀阳：更有效伯降低FPGSch防eenAJ,之eta肠l.D星iabe笔tes浑Meta灭bRe公sRe附v.2扩010;手26(7霞):54魄0-54球9基线值7.69饥%7.6帮8%研究设计：一喇项多中心沸、随机、阻双盲、平岸行分组、的阳性对照烫的3b期非劣仓效研究揉，共纳费入801名≥18岁的2型糖尿离病患者钥（HbA1c6.5-纱10.0法%），接受饰固定剂量股二甲双胍诉（150谨0-3付000奏mg/日）治疗羡，并随机巡寿接受沙格淋列汀5mg挂/日（n=40宴3）或西脂格列汀100惹mg/日（n=39剪8）治疗18周。主要涉终点为18周时HbA1c较基线的薯绝对变化曲，若组间重差异的95%柴CI的上限低愤于0.3%，则认柱为沙格咸列汀非磨劣效于帮西格列孤汀（符摆合试验叹方案人溜群）。0.0脸9%励(95威%C汪I:姥-0.个01,圈0.沫20)基线值8.89调mmol赠/L8.86樱mmol改/L-0.劣30m缩慧mol米/L士(95并%C叠I:谁0.0姑8,辞0.5溜3)DPP-叮4抑制剂的雅心血管安旬全性研究薪：EXAM迟INE、SAVO敲R-TI家MI和TEC易OS研究研究基线HbA1c随访时长（中位值）主要终点EXAMINE6.5-11.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点SAVOR-TIMI6.5-12.0%心血管死亡、非致死性心梗或非致死性缺血性卒中的复合终点TECOS6.5-8.0%出现首次确定的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不稳定性心绞痛致住院的时间（复合终点）阿格列瞒汀安慰剂沙格列恋汀安慰剂西格列汀安慰剂RRR随机分组1年2年3年1.5年2.1年3.0年Whi邮te欠WB,喘et秀al妹;EXAM铅INE女Inve绞stig兽ator杠s.N组Eng