药品GMP检查中方法和技巧探讨

药品GMP检验中方法和技巧探讨南京市食品药品监督管理局陈伟药品GMP检查中方法和技巧探讨1/70-122内容介绍药品GMP认证现场检验是整个药品GMP认证过程主要步骤。在有限人员、有限时间、有限伎俩前提下，怎样高质量完成现场检验任务，客观公正评价企业质量管理体系，全方面系统评价企业实施GMP情况，必须考究检验方法和技巧，提升现场检验效率和检验质量。下面结合本人实践和近几年陪同国内外检验员对企业检验观察经验，和大家一起探讨现场检验方法和技巧。药品GMP检查中方法和技巧探讨2/70-123都什么年代了，有鱼吃还捉老鼠！药品GMP检查中方法和技巧探讨3/70-124一、常规GMP检验关注企业潜在质量风险，利用质量风险管理原理，合理分配检验时间和重点，预测企业未来是否能按GMP要求执行。二、非常规GMP检验强调取证和证据药品GMP检查中方法和技巧探讨4/70-125一、常规GMP检验1、检验软件和硬件宜交替进行。案例：爱尔兰药品委员会（IrishMedicinesBoard）对南京宝利化制药有限企业进行GMP检验实际时间分配。药品GMP检查中方法和技巧探讨5/70-126一、常规GMP检验检验第一天。于8点50抵达企业，9点整召开首次会议。然后看仓库，大约5分钟。制水，5分钟。空调，5分钟。固体制剂车间，普通区，10分钟。净化区，40分钟。约11点半回到会议室。看材料，一个看偏差处理和投诉，一个看验证。12点10分在企业食堂吃工作餐，12点半回到会议室继续工作。下午4点50分，结束今天检验。药品GMP检查中方法和技巧探讨6/70-127一、常规GMP检验检验第二天。早上9点，检验员抵达工厂，首先将昨天发觉一些缺点项目向企业进行了反馈。继续看文件。11点20分，检验仓库。12点20分，离开仓库，在企业食堂用午餐。13点10分，检验制水、空调、压缩空气、固体制剂车间。16点，回到会议室，车间没有检验完，太疲劳了。16点10分，向企业反馈今天情况，药品GMP检查中方法和技巧探讨7/70-128一、常规GMP检验检验第三天。老外于9点05分抵达企业，

9点15分，进入车间继续检验压片、胶囊充填、包衣、洁具清洗、存放。12点10分，午餐。13点，分头检验化验室和车间。16点，结束化验室和车间检验，回到会议室。药品GMP检查中方法和技巧探讨8/70-129一、常规GMP检验检验第四天。9点抵达企业。先向企业反馈，继续检验验证、培训、OOS处理、文件变更控制与统计。16点，开始讨论，企业回避。16点30分，向企业反馈检验主要情况。药品GMP检查中方法和技巧探讨9/70-1210一、常规GMP检验2、对不太熟悉企业和产品类型，可事先制订checklist.和计划。案例1：TGA审核日程.doc案例2：WHO对华北制药检验aidememorie案例3：AFSSAPSschedule药品GMP检查中方法和技巧探讨10/70-1211一、常规GMP检验3、对厂区硬件检验，宜事先查看布局图或流程图A、对厂区快速浏览（quicktour），宜携带厂区总平面图，对可疑建筑物和房间，可要求开门检验或留待深入检验。药品GMP检查中方法和技巧探讨11/70-1212一、常规GMP检验B、对制水检验，应先研究水系统流程图，可发觉一些与实际不符合或改动地方，改动理由、是否验证？C、对空调系统检验，宜调出空调系统图，可发觉一些与实际不符合或改动地方，改动理由、是否验证？药品GMP检查中方法和技巧探讨12/70-1213一、常规GMP检验4、对员工现场提问，宜结合现场SOP。可发觉员工实际操作与SOP不吻合。药品GMP检查中方法和技巧探讨13/70-1214一、常规GMP检验5、对现场检验，宜从该部门流程开始。A、仓库，问询仓库保管员详细物料进出流程，有哪些统计，保留哪些材料，出现一些异常情况处理等，从中可发觉一些问题。药品GMP检查中方法和技巧探讨14/70-1215一、常规GMP检验B、化验室，宜从问询检验样品取样、分发开始，先了解试验室工作整个流程，有哪些文件，有哪些统计，样品保留、电脑数据保留、出现异常情况处理等等。C、车间内岗位，仔细问询岗位操作工实际操作流程，受过哪些培训，怎样接收培训，出现异常情况处理等等。药品GMP检查中方法和技巧探讨15/70-1216一、常规GMP检验6、对统计检验，可采取反查方法。如：经过批生产统计反查仓库物料发放一致性；经过批检验统计反查相关滴定液配制统计；经过HPLC图谱可追踪哪台仪器、哪个柱子做，系统适应性是怎样做等等。药品GMP检查中方法和技巧探讨16/70-1217一、常规GMP检验7、天天结束时宜将当日检验发觉缺点和企业进行交流，预防因误解产生冲突，给企业充分时间解释和整改。药品GMP检查中方法和技巧探讨17/70-1218一、常规GMP检验8、近期接触一些国外检验员检验技巧或关注点A、交叉污染问题

1、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？时间间隔？如原料包装破损怎么办？有没有预防交叉污染要求或办法？取样人员？取样工具？头孢空调箱是否与普通空调箱在一起？欧盟和中国新GMP要求：高活性物料或产品应储存在安全区域。

2、经过对企业称量岗位详细流程，找出潜在交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不一样原辅料？工作服上是否沾染物料？有何办法等等。称量或配料是否有单项流？药品GMP检查中方法和技巧探讨18/70-1219一、常规GMP检验WHOGMP非无菌药品HVAC系统4.3.5称量或配料站应有单向流，以保护产品和操作人员。中国新版GMP第五十二条制剂原辅料称量通常应在专门设计称量室内进行。欧盟GMP3.13原辅料称量通常应在专门设计称量室内进行。药品GMP检查中方法和技巧探讨19/70-1220一、常规GMP检验图中，称量站产生粉尘直接经过多孔工作面吸除，保护了操作人员防止吸入粉尘，与此同时，垂直单向流又保护产品免受操作人员污染。药品GMP检查中方法和技巧探讨20/70-1221一、常规GMP检验3、液体物料包装桶回收利用。是否清洗、谁清洗？槽车是否专用？怎样追溯？药品GMP检查中方法和技巧探讨21/70-1222一、常规GMP检验B、供给商审计问题

1、问卷调查表。应对每一个物料制订专用问卷调查表。

2、不合格品退货分析。要结合供给商历史资料，不能简单地一退了之。

3、审计合格及不合格标准。还要制订再审计程序和要求。不能有偏向地制订标准。

4、供给商产品可追溯性。应搜集产品工艺、批号编制规则等信息，及时了解供给商产品改变。

5、物料包装是否有封签？可否被人在运输中做手脚?药品GMP检查中方法和技巧探讨22/70-1223一、常规GMP检验C、无菌灌封区问题1、高温灭菌柜密封性问题欧盟GMP附录一无菌药品生产中第93条在灭菌高温阶段后，应有办法预防冷却过程中已灭菌品遭受污染。中国新版GMP无菌药品附录第七十四条应有办法预防已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。2、湿热灭菌柜脉动次数问题欧盟和中国GMP无菌药品附录中在要求温度和时间内，被灭菌物品全部部位均应与灭菌介质充分接触药品GMP检查中方法和技巧探讨23/70-1224一、常规GMP检验3、胶塞灭菌后转运问题

4、洗瓶隧道烘箱降温段问题

5、门把手问题

6、过滤器安装位置问题欧盟和中国GMP无菌药品附录中与其它灭菌方法相比，除菌过滤风险最大，所以，宜安装第二只已灭菌除菌过滤器再过滤一次药液。最终除菌过滤滤器应尽可能靠近灌装点。

7、A级区概念了解问题

8、操作工操作细节问题药品GMP检查中方法和技巧探讨24/70-1225一、常规GMP检验D、经过对企业偏差处理和用户投诉处理情况，考查企业质量管理系统运行情况E、经过对企业容器具间软管摆放方式，找出可能问题。药品GMP检查中方法和技巧探讨25/70-1226一、常规GMP检验F、金属探测器问题。怎样验证有效性？G、称量磅秤每日校验和打印统计问题。中国新版GMP九十条应按照操作规程和校准计划定时对生产和检验用衡器、量具、仪表、统计和控制设备以及仪器进行校准和检验，并保留相关统计。欧盟GMP3.41应按照适当方法定时对测量、称重、统计和控制设备进行校准和检验，并保留相关统计。药品GMP检查中方法和技巧探讨26/70-1227一、常规GMP检验H、计算机系统验证问题。数据备份是否及时？备份方式？地点？数据修改？人员是否分级授权？密码？批统计用电脑打印也包括验证问题。I、房间统计问题。欧盟GMP4.29用于产品生产主要或关键设备以及生产区，应按年月日次序作好使用统计。J、召回演练问题。欧盟及中国新版GMP第300条召回处理应能随时开启，并快速实施。第305条应定时对产品召回系统有效性进行评定。药品GMP检查中方法和技巧探讨27/70-1228一、常规GMP检验K、纯水系统中过滤器及紫外灯问题。L、返工和重新加工了解问题。M、灭蝇灯安装位置、数量问题。药品GMP检查中方法和技巧探讨28/70-1229二、非常规GMP检验（一）、质量事故调查全方面、系统、科学分析，加上有针对性追查药品GMP检查中方法和技巧探讨29/70-1230案例一、美国FDA对中国常州凯普企业肝素钠原料药GMP检验流程介绍背景资料据媒体报道，在年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗企业(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其它副作用。而患者死亡和过敏反应事件根本原因当前尚不清楚。中国常州一家企业是美国百特供给商之一。FDA已检验发觉肝素钠原料中有异物。美国方面已经派调查组进入中国进行相关事宜调查。药品GMP检查中方法和技巧探讨30/70-1231第一天下午检验首先对常州凯普企业基本情况进行调查了解。精品肝素钠何时开始生产？原料供给商是谁？对所购粗品肝素钠是否检验？做什么检验？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨31/70-1232检验标准是什么？精品肝素钠生产工艺过程？成品是否做病毒检测？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？是否在同一车间生产其它产品？是否共用设备？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨32/70-1233对仓库、生产车间进行检验向仓库保管员详细问询了物料购进来方式、包装仓库验收统计？随机抽取了一些批号原料和成品查对库存数量复印从年以来仓库全部物料入库验收统计FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨33/70-1234回到会议室详细问询了PCR试验情况从何时开始做？为何要做？检验结果怎样？吸收度为260和280nm杂质是什么东西？最终将今天检验中发觉一些GMP问题给企业进行了反馈。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨34/70-1235第二天与凯普企业老总探讨了肝素钠粗品可能起源，如从牛肺、羊肠情况，是否使用过病猪？天普企业收购粗品起源？各加工点名称和地址？生产精品肝素钠有没有退货，有没有投诉？吸收度为260和280nm杂质是什么东西？有没有进行过杂质分析（impurityprofile）？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨35/70-1236肝素钠可能降解成份？生产工艺是否变更过？检验方法是否变更过？有没有增加过新设备？是何时得知美国发生肝素钠不良反应？怎样得知？有没有做过一些调查？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨36/70-1237然后到化验室，重点看资料室，并要求提供年整年稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号样品。猪蓝耳病是怎么回事？在中国发生地域？何时发生？天普企业和瑞华企业是否从疫区采购过粗品？开始对批生产统计进行检验。最终将今天检验中发觉一些GMP问题给企业进行了反馈。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨37/70-1238第三天与凯普企业探讨了杂质分析（impurityprofile）、重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中还是加工过程中带入？使用什么样塑料薄膜袋包装精品肝素钠？是同美国SPL企业一样吗？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨38/70-1239对粗品肝素钠供给商审计资料进行了仔细检验，详细问询了粗品肝素钠生产工艺，对审计未经过点名称、地址、理由？从批号上看，天普企业有一批返工产品，是怎样返工？要求企业提供四年来全部销到美国粗品、精品肝素钠信息（批号、数量、日期等）。最终将这三天检验中发觉一些GMP问题给企业进行了反馈。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨39/70-1240第四天又对凯普企业提出要抽三批样品检验组今天又检验了凯普从年以来物料供给商和物料改变统计，天普是否从未经审计供给商处购进过粗品？对粗品加工点供给商审计标准和问卷是什么？溶解罐、沉淀罐材质是什么？冻干机是否进行过清洁验证？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨40/70-1241其清洁方法、取样方法、和检验方法？直接接触精品肝素钠塑料薄膜袋是否做过沥滤（leachable）试验？有没有退回过粗品肝素钠？粗品和成品是怎样取样？并对精品肝素钠生产工艺过程进行了详细问询。下午继续分头查对统计或查看验证材料。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨41/70-1242第五天要求凯普企业提供全部抽样28批产品原料购进检验汇报及天普检验汇报。又检验搜集了一些资料，下午1点钟，老外要求凯普企业人员回避，开始讨论483表格中缺点项目。约下午5点钟左右结束，开始打印483表。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨42/70-1243约5点半左右，FDA官员开始与凯普企业交流483表中缺点项目，共计11条，凯普企业老总对每一个缺点项目谈了其整改打算。最终，FDA官员认为常州凯普企业没有完全掌握精品肝素钠纯化生产工艺，对杂质分析和去除缺乏足够验证数据，对关键三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普企业对此作了一些解释，并表示将会和美国SPL企业一起，尽快更正上述缺点项目。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨43/70-1244第六天老外抵达天普企业，并表示他们将在天普企业待两天检验组详细了解了天普企业基本情况，如企业成立时间、组成、组织机构图、股东及股份百分比、与常州SPL关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。并要求企业提供年—年供给肠粘膜粗品加工厂清单及粗品加工流程图。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨44/70-1245检验组然后对照粗品加工工艺流程图，对生产工艺进行了仔细地问询，如：每批粗品生产周期？年产批次?批重量?批收率?酸碱调整和酒精沉淀去除了什么东西?粗品最近是否包在树脂上?粗品购进来前是否有标准并检测?FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨45/70-1246加工后粗品是否有标准并检测?从常州凯普购进精品肝素钠是否有标准并检测?生产肝素钠厂房是否专用?共用哪些设施?有没有做稳定性试验?对不符合客户要求产品怎样处理?是否返工?有多少批?是哪一批?FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨46/70-1247检验组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在仓库时，对天普企业包装粗品肝素钠所使用苏州庆谊生产塑料薄膜袋非常感兴趣，并不顾企业反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋货位卡复印让其带走。FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨47/70-1248下午，检验组针对06年和07年批生产统计，进行了查对，从粗品肝素钠批统计中，反查原料肠粘膜粗品起源，是否是从凯普审计经过肠粘膜粗品加工点采购进来？进来数量、批号是否有统计？是否有对应票据支持？是否购进前经过检验？检验哪些项目？是否符合标准？从仓库、车间、化验室等部门统计中数据是否相吻合？FDA对常州凯普企业肝素钠原料药

GMP检验流程介绍药品GMP检查中方法和技巧探讨48/70-1249案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析背景介绍依据国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心通报，在浙江大学医学院从属二院发觉9例病人疑似使用重庆赛诺生物药业有限企业生产复方红豆杉胶囊（批号070501）引发溶血性贫血不良反应。有两个药品检验所对部分批次复方红豆杉胶囊成品中均检出苯残留。药品GMP检查中方法和技巧探讨49/70-1250调查分析过程分析可能产生苯污染起源该企业生产产品类型，原料药、制剂？（该厂区只生产制剂）是否有其它产品生产过程中使用了苯或含苯物料？（否）到原辅料库现场检验，未发觉苯或含苯物料。查仓库近期物料购进台帐，也未发觉苯或含苯物料。复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨50/70-1251该产品生产过程中使用了哪些物料？对这些物料分别取样检验其中是否含有苯。查该产品生产工艺，发觉使用了红参和甘草浸膏及红豆杉浸膏，起源？何处提取？提取中使用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中是否含有苯？复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨51/70-1252发觉未用完红豆杉浸膏中含有苯。查红豆杉浸膏提取工艺及批生产统计，发觉共使用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查这六种有机溶剂质量标准，发觉工业正已烷国家标准中有允许含量不得超出0.1%苯。复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨52/70-1253查工业正已烷起源，统计显示年3月10日在重庆大渡口华越化工有限企业购进5070kg正己烷，查批生产统计应还未用完，但库存无货。对重庆大渡口华越化工有限企业进行核查，其否定销售正己烷给该企业。是否使用了正己烷？复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨53/70-1254查红豆杉浸膏原药材，实际为红豆杉树皮，而不是处方中所说树枝。查红豆杉浸膏提取批生产统计，统计为事发后编造假统计。真实统计在哪里？（无法提供）石油醚是何用途？为何有空桶存在？石油醚组成？与正己烷市场价格比较？复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨54/70-1255因为石油醚可替换正已烷使用，且企业不能提供生产真实统计，所以检验组无法判断企业生产红豆杉浸膏时所实际使用提取工艺及溶剂，所以无法判别造成苯残留真实原因。复方红豆杉胶囊溶血性事件调查分析药品GMP检查中方法和技巧探讨55/70-1256对上述两类调查杂质起源案例个人体会：1、对生产环境和生产工艺过程进行全方面排查（可用鱼骨分析法），排除不可能原因。2、结合检验分析伎俩，对可能发生问题步骤进行深入细致调查。药品GMP检查中方法和技巧探讨56/70-12573、对调查中所包括到统计真实性要进行分析，预防被不真实统计误导，必要时可对统计中操作人员进行单独调查。药品GMP检查中方法和技巧探讨57/70-1258（二）、举报投诉核查在分析情况基础上，有重点突击性追查。生人好办事。怀疑一切。尤其注意统计真实性问题。假如发觉企业统计造假，检验就成功了二分之一。取证。药品GMP检查中方法和技巧探讨58/70-1259区分统计真实性一些技巧：1、经过现场发觉一些不符合GMP要求或常理现象，深入追查。例1、某企业抽样统计造假例2、某企业物料统计造假2、第一时间检验现场，可能会抓到现场造假。例1、某企业物料货位卡及出入库帐造假例2、某企业物料需料单造假药品GMP检查中方法和技巧探讨59/70-12603、经过统计中物料平衡计算，发觉企业造假行为。例1、某企业批生产统计及留样造假（物料平衡问题）例2、某企业批生产统计造假（标签不平衡）例3、某企业批生产统计造假（包装材料平衡问题）药品GMP检查中方法和技巧探讨60/70-12614、经过仔细查对统计中署名，发觉疑点。例1、某企业批生产统计造假（签字处有铅笔痕迹、同一人不一样署名字迹等）5、防范企业用两套假统计来忽悠你。例1、某企业先后提供了两套假批生产统计。药品GMP检查中方法和技巧探讨61/70-12626、对非常规ＧＭＰ检验，仅仅怀疑统计造假是不够，要采取各种方法和伎俩，让企业主动认可造假行为并及时取证。例１、例２、药品GMP检查中方法和技巧探讨62/70-1263外购粗品原料药未经精制直接使用调查分析案例、对某企业外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用调查分析调查前掌握信息举报信：举报该企业外购化学试剂厂粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用药品GMP检查中方法和技巧探讨63/70-1264调查组初步调查情况：查企业提供荧光素钠粗品精制工艺为：取荧光素钠，加水溶解，滤过，加盐酸使