第三十六章+药物依赖的治疗

第三十六章药物依赖的治疗据世界卫生组织(WHO)估计，全球各种形式的药物滥用者已逾2亿，每年死于药物滥用和相关疾病以及毒品犯罪的人数以百万计，药物滥用已成为许多国家仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤的第三位致死病因。药物滥用引发的暴力、犯罪等社会问题也日趋严峻。关于药物滥用机制及其临床治疗的研究一直是现代医学的前沿课题。药物依赖性(drugdependence)也称物质依赖性(substancedependence)，根据世界卫生组织专家委员会的定义，它是指药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药的行为和其他反应，目的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于停药所引起的不舒适。依赖性可以伴有或不伴有耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性。药物依赖性又可分为躯体依赖性(physicaldependence)和精神依赖性(psychologicaldependence)；前者是指反复使用具有依赖性潜能药物所造成的一种适应状态，用药者一旦停药，将发生一系列生理功能紊乱即戒断综合征(withdrawalsyndrome)；后者是指使人产生一种对药物欣快感的渴求，这种精神上不能自制的强烈欲望驱使滥用者周期性或连续性地用药。目前将具有依赖性潜能的药物分为八类：尼古丁、乙醇、大麻、镇静药、精神刺激剂、海洛因及其他阿片类药物、致幻剂和挥发性溶媒。大部分具有依赖性的药物如吗啡、海洛因、镇静催眠药等兼有身体依赖性和精神依赖性，一般是先产生精神依赖性后产生躯体依赖性，躯体依赖性一旦产生，会使精神依赖性更为加重。常用的“成瘾性”一词指的就是身体和精神依赖性。本章以阿片类药物成瘾为例，探讨药物依赖性的临床治疗及其相关问题。第一节阿片依赖的临床表现长期使用阿片类药物给滥用者精神和身体都带来严重损害，其临床表现包括精神障碍、戒断症状、中毒和其他相关并发症等。(一)渴求与强迫性觅药行为渴求是精神依赖性的特征。为了追求药物的精神效应和避免戒断症状的痛苦，滥用者常不顾法律和道德，不择手段获取药物。因此，由渴求引起的强迫性觅药行为是造成制毒贩毒、家庭破灭、暴力犯罪等社会问题的根源。(二)戒断反应长期药物滥用者一旦中断用药或减少用药剂量就会引起生理功能紊乱即戒断反390应，严重的戒断反应甚至有生命危险。各种毒品所致戒断反应的程度和表现不尽相同。阿片类药物引起戒断反应一般在停药后4〜12h出现，8〜16h明显，36〜72h达高峰，大部分症状可在6〜12天内消失。其症状包括：①精神状态及行为异常，如忧虑、烦躁不安、激惹、易怒，可出现攻击行为或抑郁绝望，开始为困倦以后转为失眠；②躯体症状如呼吸困难、关节与肌肉疼痛、肌强直、肌无力、意向震颤、斜视、脱水、体重减轻、发冷、体温升高等：③自主神经系统症状，如频繁哈欠、大汗淋漓、汗毛竖立、寒战、周身鸡皮疙瘩、瞳孔散大、流泪、流涕、流涎、鼻塞、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃肠绞痛、皮肤苍白、心动过速、血压升高、高血糖等。（三）精神障碍阿片类药物可使人产生一种“飘飘欲仙”的欣快感，滥用者为了追求这种感觉而反复吸食，以至无法靠主观意志控制自己，最终会导致机体产生松弛、沉迷、萎靡不振、冷漠、嗜睡、以及一系列人格改变。长期吸毒对精神、心理的影响往往导致行为的改变，对社会和家庭失去责任感、道德沦丧、说谎欺骗、生活颓废、甚至犯罪等。对于具有潜人格、情感异常和变态心理者，可因吸毒而被强化或复杂化。（四）中毒反应一次性过量使用阿片类药物可引起急性中毒反应，严重者如不及时治疗可导致死亡。其症状有：①呼吸抑制，一般表现为呼吸频率减慢，呼吸幅度减弱，及其他病理性呼吸；②瞳孔缩小，可呈针尖样瞳孔，光反应减弱或消失；③脉搏细弱、心率减慢，血压下降；④体温降低，皮肤湿冷，肌肉抽搐或无力.下颌松弛，舌根下坠，甚至阻塞呼吸；⑤少尿或无尿，意识模糊，外周循环衰竭或休克等。（五）神经系统损害长期滥用阿片类药物可导致中枢和外周神经系统、神经细胞或组织不可逆性的病理改变。如静脉注射粗制海洛因后可发生弱视、横断性脊髓病变、突发性下肢瘫痪、躯体感觉异常及末梢神经炎等。病理检查可见灰质和白质的急性坏死病灶。（六）迁延性戒断症状迁延性戒断症状（Protractedabstinencesyndrome）是指部分阿片依赖者在急性戒断期过后，仍在相当长一段时间内存在不同程度的戒断症状。主要表现为乏力、食欲不振、心慌、周身不适和顽固性失眠。这也是阿片依赖者复吸的重要因素之一。（七）继发病变1、感染长期滥用阿片类药物者机体免疫功能减退，感染机会增加，特别是使用不洁注射器注射毒品，极易并发病毒性肝炎、急性肺炎、肺脓肿、细菌性心内膜炎、菌血症、组织性蜂窝织炎、注射部位脓肿、肢体坏疽、破伤风、血栓性静脉炎、性病和获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS）等。2、对胎儿和新生儿的影响滥用的药物通过胎盘进入胎儿体内可导致胎儿畸形、发育障碍、流产、早产和死胎。出生后的新生儿也可产生戒断症状，且常伴有体重减轻、易于感染、器官畸形、身体发育障碍等。3、其他长期药物滥用还可对心、肺、肝、肾等身体重要脏器产生不同程度的损391害。常见者如诱发心律失常、心肌缺血、心力衰竭、肺炎、肺水肿、慢性肝肾功能衰竭等。第二节阿片依赖的诊断一、诊断标准根据美国精神病协会制定的诊断标准(DSM-IV),阿片类药物引起的紊乱主要有阿片样沉醉(opioidintoxification)、阿片依赖(opioiddependence)、阿片戒断反应(opioidwithdrawal)。1、阿片样沉醉诊断需符合下列标准：①近期使用过阿片类药物；②临床上有意义的不适行为或心理改变，在使用阿片类药物过程或使用后不久有进一步的进展，如欣快伴有冷摸、烦躁不安、精神运动性兴奋或迟钝、判断力损害、社会和职业功能损害等；③使用阿片或使用后不久瞳孔缩小(严重中毒病人由于低氧血症而瞳孔扩大)，并出现下列1个或1个以上体征：嗜睡或昏迷、说话迟钝、注意力和记忆力损害；④症状不能用一般内科疾病引起的或其他精神疾病很好解释。阿片样沉醉的症状一般持续几个小时，大多数与所使用的阿片类药物的半衰期一致。由于过量使用引起的严重沉醉可导致昏迷、呼吸抑侧、甚至死亡。2、阿片依赖阿片依赖的诊断标准是：在12个月以内的任何时间内使用阿片类药物引起的临床上有意义的损害，并表现出下列3个或3个以上的症状：①耐受，表现为为了获得沉醉或满意的效果所需剂量大量增加或同一剂量的持续使用后，效果明显减轻；②戒断反应，出现典型的阿片类药物戒断症状或使用阿片类药物可以减轻或避免出现戒断症状；③药物使用比预期剂量更大，时间更长；④有控制或减少药物使用的愿望或不成功的努力；⑤大部分时间花在获得药物，使用药物以及使机体对药物作用的恢复上；⑥由于使用阿片类药物放弃或减少了重要的社会、职业和创造性工作；⑦尽管意识到由于使用药物已经产生持续或反复发作的躯体或精神上的障碍，但仍然使用药物。3、阿片戒断阿片戒断的诊断标准：①在终止或减少阿片使用，或注射阿片受体拮抗剂的情况下，在几分钟到几天内出现下列3种或3种以上症状者：焦虑(恶劣心境)；恶心或呕吐；肌肉酸痛；流泪或淌涕；瞳孔扩大；竖毛或出汗；腹泻；哈欠；发热；失眠。②标准①中的症状引起社会、职业等损害。③不能用一般内科疾病引起的或其他精神疾病更好地解释。二、诊断1、病史与临床表现明确诊断是建立正确的临床治疗方案的基础和前提，对于主动接受治疗的病人来说，其临床诊断并不困难；而对于强制戒毒者见往往需要借助于其他诊断手段如实验室检查等。完善的临床诊断应该是医生在亲切、和蔼、耐心、热情地与病人交谈中获得。在病史采集过程中要特别注意病人的首次药物滥用时间、年龄、原392因和相关背景、首次滥用药物的感受和经过；现阶段药物滥用的方式、途径、剂量、频率、是否为复合用药及身体和精神状况等；药物滥用后是否经过戒治，如有，应问清什么时间、采用什么方法、使用什么药物、在什么地方、疗效如何、失败的原因、复吸间隔时间等；是否有并存症及其他既往病史等。临床表现在第一节和诊断标准中已介绍，不再重复。2、纳洛酮催痛实验根据竞争拮抗原理，使用阿片受体拮抗剂纳洛酮后，纳洛酮可与机体内的阿片受体竞争结合，从而阻断阿片类药物的结合部位，使其失去效能，即可激发出明显的戒断症状和体征。该试验简单易行，一般首次肌肉注射0.4mg纳洛酮，15〜30min内无反应再重复肌肉注射0.4mg。观察1h内的反应和表现状况。典型的阳性反应为：心慌、烦躁不安、焦虑、哈欠、流泪、淌涕、鸡皮疙瘩、皮肤潮红、瞳孔散大、周身疼痛、手足无措等。试验根据症状和体征可进行量化：0分，无症状和体征；1分，有一定反应但能忍受；2分，较明显反应，难以忍受；3分，严重反应，需阿片受体激动剂缓解。3、实验室检查多使用薄层色谱分析法或扫描法、荧光分光光度法、气相色谱等方法对病人尿样进行定性和定量分析。第三节阿片依赖的治疗完整的阿片依赖治疗应包括三个部分：脱毒或控制戒断症状；身体和心理康复；复吸预防。阿片依赖的治疗是一个由临床脱毒治疗、后续康复巩固、重返回归社会三大基本环节组成的社会医学系统工程。对这一治疗模式的认识为彻底戒除毒瘾，最终康复痊愈有重要意义。临床脱毒治疗是阿片依赖全程治疗的第一阶段和首要环节。作为脱离毒品的第一步，通过科学合理的治疗，使阿片依赖所致的戒断症状降低到最低限度；由药物依赖造成的体内一系列病理生理改变及其引起的并发症得到有效治疗；通过心理治疗为后续康复巩固打下基础。临床上常用的治疗方法有阿片受体激动剂替代递减疗法、可乐定疗法、东莨菪碱综合戒毒法等。（一）阿片受体激动剂替代递减疗法阿片受体激动剂替代递减疗法是在阿片受体分子水平上，替代突然中断的内源性阿片肽及其生理功能，在递减替代过程中使内源性阿片肽的生成和释放逐渐恢复。由于是在同一受体作用部位的立体替代，所以大多可以彻底或基本控制戒断症状，使滥用者在突然摆脱赖以依存的毒品期间不致发生身体不适或不良反应，在较为平稳的状态下度过临床脱毒期。最常用的药物是美沙酮。美沙酮是合成麻醉性镇痛药，具有吗啡样药理作用，是阿片受体激动剂。口服吸收完全，生物利用度高达90%,胃肠给药后3h达血浆峰值，血浆浓度可维持2〜6h。半衰期为15h,口服后能有效抑制戒断症状24〜32h。治疗血浆浓度0.48〜0.86mg/L,中毒浓度2mg/L。3931、适应证美沙酮替代递减疗法适用于各种阿片类药物的戒毒治疗，尤其适用于海洛因依赖，也可用于吗啡、阿片、哌替啶、二氢埃托啡等的依赖。由于美沙酮本身也能产生依赖性，故凡是不必使用美沙酮治疗的，可用其他方法。2、使用原则美沙酮替代递减疗法的使用原则是：单一用药，逐日递减，先快后慢，只减不加，停药坚决。3、用量和用法美沙酮治疗方案常用有10日、14日、21日递减法。美沙酮的替代剂量根据药理学换算：1mg美沙酮可替代2mg海洛因、4〜6mg吗啡、20〜30mg哌替啶。根据国家卫生部《阿片类成瘾常用戒毒疗法指导原则》，主张美沙酮替代递减疗法在15〜20天内完成，第21天停药。初始剂量按海洛因每日用量在1g以上者、美沙酮替代剂量30〜50mg,静脉滥用成瘾者可酌情增加剂量，但最多不超过60mg。(1)每日递减量为20%左右，减至10mg左右时改为每1〜3日减1山8举例：初始剂量40mg,以后递减程序是30mg、25mg、20mg、16mg、13mg、10mg、9mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0mg。(2)如果情况稳定则按5mg递减、至10mg左右时改为每1〜3日减1mg。举例:初始剂量为50mg,以后的递减程序是40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0mg。(3)如初始剂量小，可每日减1〜2mg。举例：初始剂量为15mg,以后递减程序为13mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1ml、0mg。4、不良反应常见的有便秘、出汗、镇静等。大剂量可引起美沙酮中毒。(二)可乐定疗法基础研究表明，蓝斑核(LC)的去甲肾上腺素能神经元异常兴奋可能是介导阿片戒断反应的原因之一。根据这一原理，应用a2-肾上腺素受体激动剂一可乐定激活抑制性肾上腺素能神经元，抑制LC区神经元放电，从而达到控制戒断症状的目的。临床研究表明，可乐定能够缓解急性戒断症状，无成瘾性，戒断后本身并不产生戒断症状。1、适应证可乐定可用于阿片类药物依赖的快速脱毒洽疗。2、用法和用量疗程以10〜20天为宜，时间太短不仅戒断症状缓解不充分，而且会加重停药后的血压反跳等撤药反应；时间太长会产生药物耐受。服用剂量应根据病人的年龄、体重、健康状况、吸毒历史、戒断症状严重程度和用药后的不良反应轻重加以调整。最高剂量以14〜17口g/(kg.d)为宜。举例：体量60kg的病人每日最高剂量为0.85〜1.0mg,分三次口服；10天为1疗握。第1天剂量不宜太大，约为最高剂量的2/3；第2天加到最高剂量；从第5天开始逐日递减20%；第11天停药。3、不良反应常见的有口干、倦怠、眩晕、便秘、心跳减慢和直立性低血压等；长时间服用后突然停药可出现反跳性高血压、头痛、恶心、睡液增多、手指颤动等症状。老年人、脑血管病后遗症、冠状动脉供血不足、近期心肌梗死、慢性肾功能衰竭、窦房结功能低下者慎用。(三)东莨菪碱综合疗法此疗法是基于戒断反应时往往表现为迷走神经亢进的症状。研究表明，东莨菪碱394不仅可以有效控制戒断症状，而且能促进毒品排泄。东莨菪碱联合纳屈酮(naltrexone)治疗方案能顺利使病人渡过临床脱毒期进入纳屈酮复吸顶防。1、用法和用量疗程一般为8〜10天，脱毒治疗开始的1〜5天，以每天O.03〜0.06mg/kg的东莨菪碱静脉滴注。第6天改为口服东莨菪碱O.01〜0.02mg/kg(东莨菪碱的剂量可根据病人的体重、体质、吸毒量和时间来调整)；第8天口服50mg纳屈酮，观察24h无严重戒断反应，转入每日口服50mg纳屈酮的维持治疗。2、不良反应常见的有口干、眼花、尿潴留等，剂量较大时需呼吸管理。（四）中医疗法从中医辨证分析，阿片依赖者多有阴阳两虚或气虚的表现，因此，一些扶正固本、活血化瘀、清热解毒、补气、镇痛中药对减轻戒断症状和促进机体康复有一定疗效。此外，针灸也有较好的临床效果。第四节阿片依赖脱毒治疗的并发症及其防治1、顽固性失眠引起阿片滥用者失眠的主要因素是长期滥用阿片导致的中枢神经系统受损和精神障碍。因此，停止滥用阿片类药物，切断各种恶性刺激来源，改变生活习惯，改善生活条件，是解除失眠困扰的先决条件和基础。临床上多采用包括针灸理疗在内的中医药治疗、心理治疗等方法相结合，并辅以适当的镇静催眠药来治疗顽固性失眠。2、疼痛疼痛是阿片依赖者临床脱毒过程中最常见的并发症之一，难以形容和难以忍受的疼痛及伴随的不适情绪和焦虑心境是阿片戒断最为严重的临床表现。阿片戒断引起的疼痛属于中枢性疼痛，性质多为弥散的、顽固的、持续的、呈周期性加重。临床治疗可根据（癌症三级止痛阶梯疗法指导原则）实施个体化用药，同时还可辅以中药、针灸等疗法。3、焦虑焦虑是阿片依赖者最常见的神经精神并发症之一。表现为持续性的精神紧张或发作性惊恐状态，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、尿急、出汗、震颤或运动性不安等，但并非由实际威胁所致，或其紧张程度与现实事件很不相称。苯二氮卓类药物是治疗本病的主要用药，三环抗抑郁药也有一定疗效。此外，还应辅以适当的心理和行为治疗。4、美沙酮中毒美沙酮临床脱毒过程中，一次用量过大或对病人耐受性估计不足，可引起美沙酮中毒。典型表现为昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔三联征。美沙酮中毒的抢救最重要的是保持呼吸道通畅，必要时可行气管内插管和人工通气，同时建立静脉通路。最有效的特异性治疗是静脉快速推注纳洛酮0.4mg,根据病人的临床表现，每隔3〜5min重复使用。待病人意识和呼吸恢复后，改用静脉滴注或肌肉注射，纳洛酮至少维持使用12h,在此期间应严密观察病人的生命体征。5、营养支持阿片依赖者长期处于负氮平衡状态，体质较差，加之脱毒期间大多数病人食欲不振，所以治疗期间应给予病人足够的营养物质和能量。395第五节复吸阿片依赖者临床脱毒结束后，应立即进入后续康复巩固阶段，约需6〜12个月。由于此阶段大多数戒治者还存在不同程度的稽延症状和长期存在的毒品渴求心理，故这一时期是复吸（relapse）的高危险期，也是阿片依赖者能否进入重返回归社会疗程，彻底戒除毒瘾的关键环节。目前关于复吸尚缺乏公认的统一的定义，一般是指经临床脱毒治疗或以其他方式（如强制戒毒）及其他原因（如关押劳教等）停止滥用阿片类药物一段时间后，依赖个体又重新滥用阿片类药物并形成依赖。由于复吸定义的内涵的不同，所报道的复吸率也存在很大差异。众多研究表明，阿片依赖者半年内复吸率高达95%以上，说明阿片依赖是一种慢性复发性疾病。一、复吸的病因学从生物医学和社会医学角度探讨复吸的病因，可以概括为病理心理因素、病理生理因素和社会环境因素三个方面。1、病理心理因素心理病态性障碍是阿片依赖者最为常见的特征之一，主要表现为心理失调、心理缺失、心理变态、情感异常、人格障碍、思维障碍和认知行为障碍等，这些心理变化不可能在临床脱毒阶段随着躯体依赖性的缓解而同步消除，心理病态性障碍往往是复吸的主要动因。2、病理生理因素阿片依赖者在临床脱毒后的数月到数年内常常伴有不同程度的稽延性戒断症状，主要表现为顽固性失眠、倦怠乏力、精神空虚、周身不适、关节肌肉疼痛等。这些病理生理因素形成的负性强化机制是复吸的另一个重要原因。3、社会环境因素影响复吸的社会环境因素包括重回原来吸毒环境、“毒友”影响、社会歧视、家庭冷落等二、复吸的预防复吸的预防应是药物治疗和康复治疗相结合。预防复吸的药物治疗因滥用药物种类的不同而不同。对于阿片依赖者临床脱毒后的复吸预防多采用纳屈酮疗法和美沙酮维持疗法。1、纳屈酮疗法纳屈酮是长效阿片受体拮抗剂，它通过竞争性阻断外源性阿片类药物与阿片受体的结合，一方面可消除病人服用阿片类药物后产生的欣快感，减弱并逐渐消退阿片类药物的正性强化作用。另一方面可预防病人再次对阿片类药物产生