化学药物制剂处方及工艺申报资料技术要求及案例分

化学药物制剂处方及工艺研究

申报资料技术要求及案例分析

李眉

中国医学科学院医药生物技术研究所

一.概述(一)创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路药物研发过程中认知与确认PhaseIIbPhaseIII耐受性人体药动-

药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整明确适应症安全有效性PhaseIPhaseIIaPre-Clinical有效性、毒性药动-药效

注册PhaseIV相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用对药物&疾病模型的信心不确定性LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.ClinicalPharmacologyTherapeutics2007;82:21-32发现与认知认知与确认高风险

想法药物11-15Years发现探索研究充分研究I期015510II期III期长周期新药平均研发时间升至14年DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL高投资

5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III

期注册总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年系统复杂

新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需11-15年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究特点比较

仿制药创新药化合物、剂型明确目标的不确定性研究周期短研究周期长风险在于质量风险在于安全、有效药学是“关键性研究”药学是“支持性研究”创新药与仿制药药学评价的

主要关注点

仿制→创新评价目的上市质量控制→阶段性质量控制评价策略终点评价→过程评价评价思路较单一的药学评价→多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成→分阶段完成仿制药药学研究特点分析仿制药研发总体假设---

研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础对于仿制药,药学研究是关键性研究

制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当临床研究的验证性地位

例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限仿制药的研发风险主要来自药学研究

药学研究成功与否决定研发的成功与否

仿制药药学研究的特点

针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成仿制药药学评价的特点

在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价创新药药学研究特点分析创新药的研发思路---

假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。

临床研究是创新药研发的“核心”

创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据药学研究的目标

最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？对于创新药,药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性(一)化合物的性质需进行大量的探索和研究工作

实例1.提高血浆中稳定性

实例2.增加离压解基团-水溶性-口服吸珠收-有效性实例3.增加助轨溶基团实例4.延长半纯衰期目标特征(TPP疾)化合物田特征临床前数革据时间“桥接”-体外数哄据动物模佛型I期临床剂型提高生物竟利用度优化稳痰定性采用新绿的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接”-体外数后据-人体PK研究最终剂苏量&TPPIII期临床剂型接近上市红剂型适宜的谨生物利探用度确定的稳摸定性(二)剂型、榨处方和享规格选择剂箩型的考劫虑要点阔之一产品起烧始目标库特征（TPP）---给药途颤径---给药剂量撕---给药频席率---立即/维持释毫放---目标分布选择剂导型的考吓虑要点椅之二物理化学讽特征---化学稳定锅性（固态文和溶液中火）---物理稳饼定性（股吸水性逐、结晶宗修饰、课熔点等哪）---溶解性---分离系数---渗透性---与其他成控分的兼容累性选择剂型霞的考虑要矿点之三生物利用烘度应在临病床前研听究中评益估药物药在人体道内的特浪性：---在人体歉模型中踪蝶使用体敏内药物按吸收模白型---设计一个筒能够预测堆人体内特版征的动物号模型（狗敌，猴子）生物利掏用度药代动力巷学（药时耳曲线下面出积，半衰其期，最高蛙血药浓度骨）新药的生册物利用度坡受到下列忧因素的影笛响：溶解/吸收行葡为药物的BCS分类---BCS予1：高溶解伶度，高通粪透性BCS雁2：低溶能解度，免高通透皂性BCS3：高溶解讽度，低通今透性

其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生渡物利用度需要使用工特殊剂型情况C:有限的它口服生卸物利用膏度(通过消化彻道分解、炒快速消除垂等)情况A:无限的口服生物利用度(易溶，易吸收)简单的剂型，如：

溶液将原料药装入胶囊将制剂装入胶囊情况B:有限的口服生物利用度(难溶/难吸收)需要特别方法/剂型，如：减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒脂质载体(SEDDS,微乳剂等)

固体分散剂/溶液(加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物,改进释放速率的剂型等研究阶段(临床前研贝究、Ⅰ期临床研只究)剂型的倾选择---口服剂型研究阶熊段(临床前即研究、Ⅰ期临床版研究)剂型的塞选择---非胃肠签道给药耻剂型化合物爽分子的稳定性是决定剂追型选择策舞略的关键化学稳定仪性(水解，震氧化等)物理稳章定性(单个粒子冶大小，聚粗合度等)其他稳况定性因孙素(浸润，吸捡收，容器躲完整性等)采取的策够略使用冻含干剂型使用标准糟包装(通常使用既玻璃瓶)研究阶迎段(临床前研究究、Ⅰ期临床研欲究)剂型的选水择策略---目标产品依特征，物螺理特征和徐生物利用溜度是选择赛一个新化鼓合物研究将阶段剂型森的主导因越素研究阶段肠剂型应确役保质量可英控并有较靠好的稳定雀性在早期临敞床研究中层，应考虑简采用生产右方法简单径并保证快很速供应的寒剂型全面开发党阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研矮究)剂型的选宜择商业因禾素目标产盗品特征成本,投资,供应链时限上市剂型活性成分宣特性工艺选病择临床数斜据溶解性原则安全、有忍效的剂量吸收速率并剂量范围稳定性摇生物利就用度固态特性订药代级动力学特撇征与其它殃成分的变相容性质量质量标准法规要沙求稳定性工艺稳逮定全面开陪发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床现研究)剂型的晕选择策妹略---临床数据兼，质量和袄目标产品绪特性对上育市剂型的完选择起主勿要作用确保研处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并保证药品质量的稳定例1.某1类创新辣药例2.X诱XXX片剂处方1药物粉解末40mg色I期处方2胶囊剂1、5、10m训g俗I期处方3片剂1、5、10mg庄II期处方4片剂5mg快III期(三)质量研究由于所开做发化合物谁的性质、擦剂型的不吨确定,带来质量种研究的不裤确定性:---根据化合良物的结构,制备工艺垃的选择,对相关摔的杂质福要进行段定性和毙定量研叫究,测定的被方法要较进行探罩索、确洲定和验公证;---杂质的顾限度需饼要根据寒药理毒自理或临倡床的研资究结果价并结合景制备工睬艺放大旅的研究男结果综纸合考虑称才能确办定。(四)稳定性面对一睬个全新币的药物扬其稳定锻性如何,光、温度油和湿度对旋其的影响肉程度如何柔均未知,需要进行貌深入的研信究,逐渐认曾识和了羞解;根据药税物和剂逢型的特呢点选择捷合适的监包装材胀料,确定药止品的包茄装,制订产品聚的有效期;需考虑飞到不同剪上市国捏家和地医区的气既候条件,可能需要描进行多气加候带的稳直定性研究岛。创新药屿物研究于特点之图二:阶段性根据药物箭开发进程趣，分阶段声推进---进入不同天的研究阶鸡段，对研碎制样品安练全性、有钉效性和质沾量可控性防研究的要蜓求是不同千的也就是说兽，相应阶甘段的临床饱试验需要资相应的质逃量控制研犬究和安全闯性方面数缩慧据的支持1.研究阶段(临床前菊研究、Ⅰ期临床扎研究)这个阶临段属于亡药物研泛发的初韵期,也是淘屈汰率最巷高的阶挑段,一般来塌说这个娇阶段的枣淘汰率扑在85%以上。药学研后究特点:---原料药用跪量大(供动物试抵验)---制剂的剂撒型未定且垒用量小---研究以快为主原料药制设备工艺研载究制备工剖艺应有鲜依据,可对工两艺中产址生的杂戏质(反应副产遭物、有机网溶剂、重叼金属等)进行有效提地控制;重要的起劳始原料和全中间体质惯量要有保识证（合成堆工艺、结刮构和构型怖、含量和鲁杂质等);需制备充园足的原料歼药和制剂,以供药理倾毒理和Ⅰ期临床的研研究;采用适宜离的方法进趋行结构测甜试、分析柳和解析，吓可推断或酷验证目标贼化合物的偏结构（包互括构型）如为多组铃分药物，博则应固定缩慧各组分的拉组成及比旅例制剂处方餐与工艺研冶究如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。质量控谈制在此阶捆段的质机量研究岛一般可脊采用“贫通用”符的方法,按照药举典对原叼料药和央制剂的指一般要非求,进行相童关的研逮究,以保证俊化合物弹的质量竭的可控棵。重点关注芽影响样品弱安全性的岩项目：杂质、扯溶剂残老留、溶声液的颜乏色、无离菌（无演菌工艺紧和无菌市检查）昨、热原译或细菌槐内毒素幕、新辅立料、药含物传输珠系统（骗剂型特就点，装崇置的特疲点，潜亦在的快够速或过泄度释放沾，粒度收分布等陶）等安全性傲检查项缎目采用摩的方法酿应可行项，包括夫方法的喊选择和肝验证其他项目霸的方法可缺以在临床败试验期间能不断完善稳定性需设计现各种条郑件的强灿制降解,了解原骑料药的姿降解途出径与降驻解产物,为原料策药的包氏装与贮饮存条件扮的确定改、制那剂剂型柔与工艺继的确定耻等提供霜参考。由于化咐合物的驱处方工镇艺会发稳生变化,因此仅需还提供初步巾的稳定性血研究的方指案和数据秆。2.全面开发香阶段(Ⅱ期临床研肢究、Ⅲ期临床研购究)这个阶供段属于抹药物的曾全面开取发阶段,通过对化陕合物的毒页性和疗效悉的全面研耻究,对拟开发挎化合物的消开发价值荒有了充分饺的认识。在此阶段知的研究中,对于CMC来说需要宁对药物的然剂型、处倘方、规格震进行适宜绪的变更,以达到博降低毒怠性、提捕高疗效级的目的吴。如处方圾、工艺粉或所用悔的原辅刷料发生皱了变化滥应进行格相关的忧桥接试调验。原料药验制备工盛艺进行工阀艺放大蹈研究和轨工艺验是证研究（包括：锄设备的选雕择和评估柏；原材料记和试剂的奸规格对产鸣品质量的碧影响；工斜艺条件和听工艺参数归，以及工双艺参数的性可接受范填围；工艺淋步骤的评裹估，确认拘可能影响高产品质量葱的工艺步渠骤及可接这受的操作称范围）进行工轮艺放大滤的质量铺风险分祖析，尽松量降低俭放大过裂程的风穷险，固寻定完善害制备工项艺制剂处方仗与工艺研艳究该阶段,基本确定胸了药物的馅剂型和规皱格,故需要对杆药物的处恢方和制备菜工艺进行裕的详细研稻究和筛选,并进行工枕艺放大研全究和工艺仗验证研究镰。（包括汤：设备的币选择和评裕估；原料涉药的质量钉和辅料的私规格对产秒品质量的皱影响；工播艺条件和屠工艺参数店，以及工灶艺参数的武可接受范见围；工艺娇步骤的评冤估，确认扔可能影响六产品质量规的工艺步渗骤及可接偷受的操作六范围）进行工裁艺放大园的质量鸦风险分赢析，尽锈量降低恋放大过熔程的风晃险，固分定完善袍制备工迁艺临床研究辣用样品应青在符合GMP要求的车内间生产。质量控五制因药物凑的处方息工艺基价本确定,故需进中行全面动的质量少研究工糕作。如:对有关散物质检默查、含斤量测定崖等需要砖进行详痰细的方潮法学研识究,以考察方嘴法的可行劫性。重点针对相工艺放大秩样品进行翼质量研究泊，积累工捎艺放大后叹样品质量贼变化的数搭据，并通碑过工艺放腥大样品的呀研究，进椒一步验证乏方法的可莫行性。根据不同字规模样品齐的数据积声累、毒性院研究和稳奴定性试验瓦结果，确筋定影响产淹品安全性评项目的限凯度，制订最并不断修胖订完善质劳量标准，仗以有效地振控制产品牺的质量。稳定性三批拟上诸市包装中脏试或中试洲以上规模伞样品进行墙加速试验们和长期留场样试验,制定合输理的稳村定性研碑究方案加速试需验6个月，长纤期留样试芦验至少6个月，估以保证段临床试刺验期间较样品的涌质量符臭合要求在临床试猴验期间，祖继续进行政长期留样耍试验，确墨定药品的美包装、贮扯藏条件和谱有效期3.上市申请植阶段经过临床斧前研究和犁临床研究,对药物奴的价值答有了充鸡分的认教识,可根据相北关的法规覆和技术要煎求,根据前期渣的研究结肯果准备申验报资料,上报审浇批。重点关注:上市药绩品质量漂控制体滚系的研究和坏建立生产控制拢体系(GMP鲁)生产工穴艺和生葡产设备原材料的盐来源和质亡量控制关键中间伙体的质量璃控制质量标感准检测项佩目选择代的依据分析方图法及其迈验证研炮究限度的设晒定稳定性研零究关注:变更的支泉持性研究原料药制糖备工艺的御变更---质量对比警研究（例鸦如杂质的巧变化）等制剂处蚊方工艺静的变更---质量对江比研究野、分析腰方法的捧再验证梢、稳定羡性研究渔、生物酿等效性蔽研究等剂型的变标更---生物等困效性研庸究等质控方绵法的变柏更---对比研究巨、方法学南的研究与盐基、粒度、晶型的变更---

生物等效性研究等小结:创新药物涛的药学研腿

--在临床研究阶段，保证受试者的安全是药学评价的关注焦点

--变更研究要能保证研究信息的合理“关联”

--在申请上市阶段，药品质量控制体系是药学评价的核心(二)制剂的肆概念:药物应用春于临床必政须设计处睬方,加工生产冤成为适宜既于治疗或宏预防应用发的形式,称之为董药物制令剂。药剂学的怒概念研究药除物制剂略的基本缩慧理论、弓处方设光计、制抱备工艺万和合理久应用的陷综合性品技术科尚学。研发中的肤地位药品质羡量控制驶的基础安全有效突质量可控幕的基础处方工甜艺研究鲜与其他秃质量控类制研究暑的关系处方工艺钟研究赴质故量研究稳定性研班究药品质量逝控制理念塞的变化检验控制膜质量生产控焰制质量设计控卵制质量Qual恐ity片byD法esig彩n,Q肥bD药品质量烈是通过检患验来控制的药品质跑量是通瓣过生产致过程控厨制来实否现的药品质射量是通承过良好奥的设计率而生产律出来的(三)相关法舌规《药品注芒册管理衫办法》（局令估第28号）正文：生产现承场检查附件2：制剂处辜方及工厉艺研究绢资料：扯应包括筋起始物导料、处颤方筛选保、生产购工艺及验证资料。SFDA发布的指趟导原则:化学药物烦制剂研究沿基本技术敬指导原则已有国家伐标准化学遣药品研究妥技术指导数原则化学药抗品技术晒标准多组分生六化药技术先标准化学药扶品研究倡资料及掉图谱真糊实性问被题判定贸标准化学药品签注射剂基执本技术要垫求(试行)多组分码生化药凉注射剂筐基本技谜术要求(试行)国外技即术指导信原则的岔翻译和延转化与原料及朱制备工艺墓相关8项制剂注裕册申请慈对所附降原料药康生产工床艺资料休的要求原料药胀、药用传辅料及量包材申奔报资料侧的内容扎及格式董要求（DMF）仿制药深晶型研卡究的技狠术指导肚原则工艺验呀证的一阴般原则透和方法无菌工艺艰验证资料烫的申报要照求药用辅虏料的非劈燕临床安午全性评圆价技术牲指导原闭则与制剂让相关3项口服固称体制剂互溶出度竿试验技喇术指导梅原则口服缓味释制剂拥体内外逆相关性响研究技有术指导废原则改变制钟剂处方断和变更央药物给凡药途径惑的非临院床安全础性评价脊技术指恼导原则临床药理掠学方面的作指导原则15项临床研友究进程充中相关粥的指导局原则20项不同治煎疗领域相的指导袋原则44项审评质亡量管理轨规范2项管理程页序3项中国药品殿注册通用箩技术文件2010年5月5日发布取了《关于对CTD格式申杏报资料衡征求意杯见的函》（食药今监注函[201拦0]86号）2010年9月30日正式发崭布《化学药品CTD格式申猛报资料幕撰写要代求》（国食药奖监注[20唱10]迹387号）有关事项拾的通知:一、《药品注册摸管理办法》附件2化学药品膨注册分类3、4、5和6的生产注隙册申请的繁药学部分接申报资料策，可参照迈印发的CTD格式整理辩提交，同辨时提交电拿子版。申代请临床试岂验阶段的鉴药学资料拘，暂不按CTD格式提交备资料。二、《药品注册吴管理办法》附件2化学药品际注册分类1和2的临床试迹验申请和畅生产注册剧申请的药波学资料，泥暂不按CTD格式提坝交资料僻。三、为桨鼓励CTD格式提交斧申报资料肿，并稳步源推进该项碑工作，目弯前拟采取政以下方式炭。

（稠一）按《药品注掘册管理耕办法》附件2申报资股料要求倾提交的浪生产注许册申请惩申报资贺料仍予迟接收。址（免二）技励术审评钻部门将最对提交CTD格式申报乒资料的注弱册申请单偏独按序进响行审评。化学药器品CTD格式申报挤资料撰写牌要求CTD格式申报豆主要研究持信息汇总待表（原料苏药）CTD格式申寻报主要追研究信筹息汇总沿表（制萝剂）CTD格式申哨报资料推撰写要权求（原侧料药）CTD格式申报巨资料撰写稀要求（制怖剂）各资料的办基本要求:综述资匠料应系统停全面、煮重点突级出，综石述所作坑的研究线工作,证明药品魔的质量确蒸实是稳定破、可控壤的申报资料为综述资破料提供充抚足的文献券与试验依刃据，包括宁具体的文舌献复印件溜及其译文弟、试验的罩实施过程纪及数据、捞图表与照远片等注意掌融握--关键点综述中重关键点宾（1）原料药制备工艺：研发过幸程、工艺爱变化情况贩及批次汇舌总表结构确与证：杂质款的定性洪研究与觉溯源质控：分析方户法的验证歇与对照品请的标定稳定性：样品纵情况、春结果的悉表述综述中关箩键点（2）制剂处方工打艺：研发过错程、变化先情况及批鞋次汇总表弟（代表性灭批次）质量控制：放行标帮准、有闪关物质诞方法学候验证应崭针对已啦知杂质岩、列明骂产品中买可能含界有的杂渗质、对跌照品的涂标定稳定性：上市后烂的承诺和底方案、使赶用中产品高稳定性、相容性试脉验申报资料朵的关键点苹（1）原料药制备工怪艺：物料暴与中间半体质控牢方法的讲必要验哄证、关编键起始歪原料的静制备工镜艺、工拘艺验证芒的分类岗要求结构确崭证：杂质护的结构龟确证与诵溯源包材：检验岸报告、绘选择依引据、相蝇容性研胁究申报资漆料的关厨键点（2）制剂处方工焰艺研究：与对照怪药品对比垫研究结果颈（包括f2相似因熊子的比边较）、批分析汇嘉总表、包材的相抗容性研究生产工斜艺：详略变要求、饮主要设除备的技庄术参数事、大生看产规模株的要求付（10倍量）芦、工艺盲验证的扭要求与梢内容稳定性：中试环以上规茎模的样处品、使功用中的幸稳定性朱、上市皆后的稳打定性承脑诺与方昆案二.制剂处方勒研究的技踏术要求和论评价要点药物制剂鞋设计是新那药研究和技开发的起英点，是决趟定药品的贫安全性、槽有效性、偷可控性、诵稳定性和互顺应性的递重要环节墙。重点关注坊：1.剂型的选择钟要有依余据2.辅料的筛选韵要优化3.处方的研究考帐察要全面1.剂型的选爷择要有依鹿据主要考虑隙因素：(1)药物的帽理化性翼质、稳埋定性和某生物学题性质(2)临床治肆疗的需从要(3)临床用药承的安全性袜、顺应性(4)工业化而生产的铁可行性《化学药蹲品技术贱标准》规定---制剂剂舌型的选透择应符门合《化学药是物制剂洒研究基恋本技术韵指导原舅则》的基本宫要求选择剂躺型时应邮综合考仔虑:---药物的理戴化性质、裙稳定性和奖生物学特仇性---临床治伪疗的需牙要---临床用斥药的顺召应性注射剂的肾剂型选择及还应符合《化学药品正注射剂基稿本技术标殖准》的规定价，要根亡据药物废的特性岩综合权肠衡大容渣量注射争液、小闪容量注纤射液和培粉针剂---忘-无菌保证叹水平----杂质的控耳制水平---笋-工艺的可爸行性---婶-临床使拥用的方躁便性等基于以上蜘基本原则斑，经专家引审评会议解讨论确认拒存在以下燥情况的注间册申请将偏不予批准锈：（1）对于注香册分类5，所改脖剂型的昆质量、兵稳定性摇、安全箭性、有饱效性较手原剂型耗降低的遍；所改肠剂型不裹符合临苹床需要幕的；叹（2）对于注杏册分类6，所仿品晓种在质量抵可控性、茫安全性、点有效性方乏面存在较部大缺陷的逗；所仿品罩种已不符柳合临床需谨要的；顺（3）注射剂统中大容量叛注射剂、视小容量注的射剂和粉胞针剂之间吓的互改，刚如所改剂声型的无菌纤保证水平尺低于原剂帮型，而药搅品质量、始稳定性或在安全性没险有明显提蚂高的。药物的理抹化性质、秒稳定性图和生挨物学性质溶解度和pKa最适稳定性及最终药品溶解性的要求粒径影响药物溶解性，因而影响药品的溶解速度多晶性可以改变药物的溶解性。不同晶型能够互相转变吸湿性吸潮可影响药品的物理结构及稳定性分配系数药品的相对亲水亲脂性。亲脂性好的药物从药品中溶解和溶出性质差相容性辅料与药物相容性,辅料-辅料相容性及其对药品稳定性影响pH-稳定性关系介质pH值通常会影响溶液的稳定性；此外，由于胃和肠中pH不同，稳定性有助于药品储存和给药时降解药物的垄理化性御质稳定性（对光、报湿、热的含稳定性，若固、液状概态下的稳薯定性和配贪伍稳定性新）生物学特梅性（吸收、艺分布、代顽谢、消除彻等）可以为音剂型的趟选择提拖供指导百，在有如些情况对下甚至陪可能限索定剂型规的选择叼。对于易首溶于水缴的药物摆，可以丝式制成各搜种固体神或液体丝式剂型，叠适合于腾各种给绢药途径贩。目前认部为不合理的改剂型枣：---溶解性较钞好的药物毅，制成分的散片---溶解性僚较好的周药物，摧制成混荡悬剂或耐干混悬孤剂---溶解性较置好的药物云制成软胶冠囊溶解度对于难板溶性药衰物，不盖易制成女溶液剂登。更不配适合制信成注射窑给药剂疮型，但露给与一班定条件饭时，也户可制成控溶液剂刑（包括醉注射剂嗓），但瞒必须注破意药物减的重新蠢析出，辅防止由似此带来父的不良抖反应。目前认为不合理的改剂假型：---难溶性药汽物制成泡蜘腾片、泡窃腾颗粒---难溶性药孔物制成粉册针实例1.水溶性满药物溉分谎散片颈或软胶眯囊如：加顺替沙星对及甲磺刷酸加替昨沙星---本品水甲溶性好张，制成奇分散片酒加水后况在水中窝呈分散方状态的缴是片剂偷辅料而晕不是药牵物，因顿此并不疮是实际洋意义上森的分散宝片；---制成软胶搜囊形成油矩性混悬液谋导致产品境的体内吸造收状况改普变；如:复方甘禾草酸苷其分散片本品是映由甘草枯酸单铵棋盐、甘子氨酸、梯蛋氨酸赔组成的讯复方制叔剂甘氨酸、型蛋氨酸均收为水溶性林药物，甘含草酸单铵字盐也可溶它于热水制成分散也片不合理掉。建议不英批准。实例2：为将采难溶性温药物制美成粉针演剂而增布加临床乘使用方照法复杂跪性的作闸法:如:氟康唑、择替硝唑卖→粉针剂为使之溶滔解，利用狂其在酸中渐溶解的性陪质，在处宾方中加入胳大量盐酸视，再冷冻兄干燥制成挠粉针。为竹保证溶解宫稀释后药射液的pH值在人昏体耐受柏范围内丝式，临床使用厨时加入一睁定量的5％碳酸被氢钠注谎射液以疼调节pH值。这一过四程必然造平成临床使摆用的复杂坟性。还可逆能会导致颈临床使用零的安全性薯隐患，不贵仅增加了肚染菌机会肉，同时也柱会直接影振响药品的误质量和稳冲定性。如:辅酶Q10庸→粉针剂因辅酶Q10在水中的富溶解性差慨，需要在榆处方中添培加表面活来性剂助溶比，聚山梨羊酯80加入后沾，辅酶Q10被聚山梨仔酯80分子的赛疏水基灭团包裹分，以水晓包“油图”的形叶式形成随微团溶茧解于水绍中，形顿成乳浊岭液。临床使嫁用时需牢采用特左殊的加慎热方式,才能使产缝品复溶后齿得到澄明忆的液体…对胃肠中呢酸碱环境蜡不稳定首过性软代谢问侍题化学稳萝定性物理稳定共性：如乳桑剂，混悬性剂生物稳梨定性配伍问题(复方、屿辅料)稳定性目前认族为不合理的改剂型：---不稳定的帝药物制成黑水针、输壳液---不稳定据的药物驳制成口购服溶液驻剂实例1:穿琥宁李由粉针垄剂

大饮输液实例2：盐酸民多巴胺葡萄糖注回射液实例3：阿法涉骨化醇临口服斥溶液剂生物学特保性细胞膜肝肾生物转化排泄吸收分布效应器官组织贮存游离结合代谢物游离型痰药物结合型血液药效药物各种给耽药途径药物体内跪过程示意蚕图药物生物捉学性质吸收的畏速度和艰程度药物的影治疗窗消除速席度GI中不稳定冰性体内分脾布情况朴等毒性或刺剑激性等吸收部面位对于有特要定部位吸先收的药品捷，在剂型阻的选择中遇如果改变胞了药物的避吸收部位锈，则需要黑特别关注板。如对于从主要吸收包部位在十亿二指肠的莫药物，如欺果开发为法肠溶片或吓缓释制剂齿，则可能新发挥不了造应有的疗歇效。实例.大环内酯古类抗生素恩肠型溶制剂局部用站药局部黑起效常用的杯透皮吸顾收促进幻玉剂可主超要分为喜有机醇及类、酯墓类、月秒桂氮卓核酮、表研面活性伍剂、角膛质保湿亦剂、萜吊烯类等匙。如果在高治疗皮黑肤感染伞的制剂测中加入分透皮吸传收剂，是可能导岁致药物抛进入体号循环，似造成不超必要的万不良反师应。实例：如体癣、岛疱疹等皮犯肤病，其辈发病部位温在皮肤浅炕表层，药趟物不需进头入体内大栏循环。在处方中路不宜加入板透皮渗透毕促进剂，胡以避免由走于主药的纹吸收增加卸，而引发蚀临床使用袋上的安全浩性隐患。改变药物吉的体内行请为(吸收、分布、代谢等)静脉注塞射某些硬特殊制举剂，如述脂质体通、纳米榜粒，龄由于单候核巨噬粉系统对耽上述微沾粒体的弦吞噬，亩改变了秧药物的主体内行开为。实例:盐酸多柔算比星注射砖用粉针及鉴长循环脂生质体药代帝参数的比肺较（2）临床治疗摘的需要结合临床雀治疗需求满选择剂型拔。全身起效/局部起效急症、重非症速效、长婆效？（口倦崩，缓释/控释）治疗、预茎防？（硝肝酸甘油：艳舌下、透布皮、口服驼）长期用药辜、短期用扶药、一次盒性用药？特殊情胡况：吞职咽难、扇不配合谱、难以迎到达特殊病种物：治疗肿别瘤时对安截全性要求桌可能适当已降低例如：麻用于出材血、休吊克、中珠毒等急杆救治疗乓的药物日，需要汪快速起判效，通编常选择项注射剂残。如口服沸药物已垃可满足锯临床需影求，除跪特殊需要要外，愧不宜再山开发注卡射制剂京；如肌洪肉注射释能够满复足临床挣需要，贪尽量不爬选择静徐脉给药川。实例1：盐酸维污拉帕米小原针

大输佳液实例2.苯海拉明+布洛芬擦缓释叉胶囊实例3.盐酸大观蜘霉素园阴秋道泡腾片(3)临床用暑药的安甲全性与所顺应性药品做幻玉为一种持特殊的旋商品，壮其使用疫的安全性是剂型选趋择中需要召关注的问胀题。用药的顺应性一般特殊叙味觉的药长期用拦药体积虏不宜太忙大，或题数量太第多长期用剂药每日箩次数不欺宜太多长期用扮药不宜素注射长期用药互不宜特殊糟途径：如:栓剂不包衣科以白色轿为好药物的外必观性价比实例1:利巴韦御林顾口腔崩辆解片实例2:罗格列酮丢依替膦牢酸罗格列健酮胶囊实例3:碘化钾片炭治疗下女性经前逼期乳腺增砌生引起的沃疼痛实例4：解热奴镇痛药待及抗生晴素望口己腔崩解吓片(4)工业化就生产的罪可行性重点:化学药民品注射左剂灭菌工灰艺的问题灭菌安全喷相关的药环害事件美国：197兰1年3月，7个州8家医院发掌生了405起败血具症;中国：200湾6年8月，“欣弗”事件懒，涉及症十几个涛省，160多起严谁重不良构反应，8人死亡;引发药害事件梯的产品缎均通过翁了无菌弓检查。注射剂络具体剂中型选择让原则无菌保证吗水平杂质的回控制水案平工业生仗产的可唱行性临床使工用的方格便性选择最踢优剂型无菌保兄证水平厕的具体求考虑（1）首先搬要考虑检被选剂肤型可采哄用的灭隔菌工艺幸的无菌敢保证水蹦平的高震低。原捡则上首动选剂型许应能采悟用终端灭饰菌工艺（F0≥8），以池保证SAL皮≤10-6。大,小容量壁注射剂（2）对于愤有充分仍的依据乡丰证明不忌适宜采偿用终端是灭菌工豪艺（F0≥8）且临丘床必需孕注射给著药的品杆种，可哨考虑选粥择采用无菌生产哥工艺的剂型耐。粉针剂或胶部分小容畅量注射剂改变上市院产品的剂附型（粉针妇剂、小容达量注射剂刊、大容量妥注射剂互驴换）原则轨之一:无菌保证丝式水平不能奖降低。剂型的裕选择---应以尽可丧能安全为歼原则，对熔同一主药伸，应选择扣无菌保证称水平高的戏剂型。2.辅料的筛爹选要优化辅料是主衔药外一切神物料的总继称，是药闪物制剂的驴重要组成寻部分。在制剂中碌具有赋形繁、充当载污体、提高秋稳定性、窄增溶、助双溶、缓控枪释等重要亩的功能。对药品隔的安全绩性、有经效性、喂质量可尾控性具畜有非常押重要的本影响。重点考虑遣的因素:(1)辅料来促源的规疫范性(2)辅料使许用的安院全性(1)辅料来钞源的规膊范性原则上副制剂中扰所使用避的辅料雄应为国稳家主管厦部门（SFD底A以及原补卫生行亲政部门毅）批准荡生产或屈进口的给药用辅尘料。《药用辅季料管理筹办法》（试行眼）（征赚求意见皂稿）200截5.7拔.13《药用原王辅材料树备案管愿理规定》正在起受草中分为总则哄、基本要阅求、备案嘴资料的提奥交和变更飘、备案资屠料的使用昏、备案资厦料的管理吓、附则静六个部分愧，共二十叔八条考虑到技误术要求的议动态更新殃，采用《规定》正文单警独发布避，各类吧药用原谢辅材料糖的申报当要求以嘱指导原确则而不踢是正文无附件的键形式发嘉布《规定》中明确坝了相应傻的管理脚信息系座统的地珠位和管百理责任芽方，以轨电子CTD格式技湿术文件新为推进趟切入点《药用原辅掀材料备案新管理规定》草稿陆几个重狗要的条助款规定适用挽于原料药半、中药提衰取物、药这用辅料、衬直接接触彼药品的包配装材料和伶容器备案标资料的提狸交、变更岂、使用和三管理药用原肃辅材料恶备案资呼料由基右本信息勾、授权带公开信徒息、非据公开信絮息和备辽案号组升成重点关注---注射用辅近料来源的规析范情况之一:采用已批害准上市的咏注射用辅符料需提供合置法来源及割质量控制搂的详细资肆料情况之福二:采用SFDA尚未批顾准供注竹射途径灿使用的及辅料按新辅桑料与制吼剂一并扮申报注乘册以下情况底除外：■使用国敞外公司鬼生产，跪并且已组经在国悼外上市字注射剂画中使用杰，但尚撕未正式对批准进联口的辅愿料申请临病床暂烦不要求岛提供《进口药天品注册挽证》须提供誓该辅料延的国外委药用依丛据、执捞行的质夕量标准轻及检验姻报告制剂批准疮生产前所光用辅料应农获得进口次注册。关注：该辅料的掠用量？国理外注射剂窃中使用情凝况？■对于注物射剂中穷有使用浴依据，嫌但尚无世符合注称射用标祥准产品累生产或轰进口的矮辅料慎重！对非注射揪途经辅料星进行精制图使其符合廉注射用要跑求，并制平定内控标瞎准。提供详刷细的精拼制工艺壮及其选三择依据酷、内控举标准的草制定依谢据。必要时还肥应进行相旗关的安全黎性试验研父究（2）辅料鸟使用的安全性了解辅牙料在已桨上市产单品中给维药途径坝及在各隐种给药壤途径下流的合理宪用量范鸦围。对某些不伴常用的辅睁料，或辅礼料用量过客大，超出库常规用量值且无文献坐支持的，办需进行必幸要的药理市毒理试验芦，以验证辫这些辅料蛇在所选用线量下的安矮全性。对于改俩变给药牢途径的诵辅料，魔应充分宇证明所吵用途径灰及用量矩下的安示全性脱。化学药景品技术醒标准----国食药监粥注[20迹08]译271号原料药、革辅料的来仰源和质量裤控制重点---注射剂原料药和辅料原料药岸：是否为乡丰已批准出上市的份注射用期原料药质量是否陕能够达到约注射用要塘求辅料：是否有使钻用依据用量是寄否合理质量是枣否符合竭注射用艇要求注射剂固：由于注鸦射剂直叼接静脉新给药，牌对辅料锻的要求宏比口服丽制剂严伤格得多街。在注射剂伐处方筛选陕中，考察沸主药与辅辰料是否存邪在的相互谣作用，密忍切关注辅锐料可能造迫成的不良倘反应，即辅料本凯身的安叫全性。所用的辅夫料必须符赠合注射要慈求。应结张合具体药梦物的适应晌症，了解暗用法用量培、治疗周慕期，充分锄考虑辅料的奶用量依番据。注射剂选用辅执料的基蛾本原则符合注射细用要求在可满背足需要锈的前提老下，注雷射剂所直用辅料剧种类及通用量应政尽可能缸少。尽可能采联用注射剂纹常用辅料皱。重点关注:为尽量减少咳注射剂灭倘菌前的微悟生物负荷抗，应考虑芝对所用原侍辅料进行各相应的微生物控刘制。目前注悄射剂药姥用辅料杠使用钳需要注柔意的问魂题注射剂中游某些增溶守剂、助溶签剂、稳定然剂的安全乳性考虑目前在哀处方中轰常用:---羟丙基启环糊精---聚乙烯吡彩咯烷酮（PVP）---吐温-80---依地酸二蚁钠等实例1:伊曲康谋唑注射器液某申请亚人拟增卖加处方音中羟丙基β－环糊逝精的用量---拟解决畅溶解性伐的问题比利时杨答森公司已塔生产上市惨的伊曲康舱唑注射液蚁使用了羟塘丙基β－环糊治精，主评药与该具辅料的易用量比妈为1：40（每支中承含主药10m地g/m信l，羟丙基β－环糊揭精400m熔g）---拟变更洽为1：60羟丙基β－环糊精津的质量及用量的安全性?口服给绩药的安呆全性---羟丙基－暗环糊精口穴服给药的卫安全性较铲高，在分挠别给予小市鼠、大鼠怪、狗5000途mg/k扩g，给药时漏间长达1年。上述犬试验动物泳除出现腹今泻增加外卡，没有观瓦察到其它斥任何不良议反应。但给药街时间达2年时，怖部分大嚷鼠出现权胰腺癌坟。安全性静脉注射的安全性---肾毒性：萝该辅料的沙已知杂质β－环糊精恨，先引起桃肾小管远绕端空泡样饿病变，随抱后在表皮而细胞内出恨现巨大的棋溶酶体和谢明显的针巴状结晶体骗，现推测暂该结晶体网很有可能页是环糊精配与胆固醇闹或脂蛋白园的复合物浪。进而出与现细胞器撒的显著性订变化，这停种现象直间接导致肾虏功能的损狂坏甚至丧溪失。溶血性假：在0.02竞mol/厌L浓度下敬静脉注箭射即会童出现溶嫂血现象拌，浓度摧在0.0这4mo荡l/L时出现明谷显的溶血三。致畸和顺致癌性押：羟扭丙基β－环糊精码可能具有林一定的致歌畸和致癌此性。在一杏般剂量情偶况下，羟尝丙基β－环糊很精的致矮癌试验对呈阴性轨。在为期2年的大兼鼠致癌放试验中唤，静脉漠注射该薪辅料出亩现胰腺絮腺泡细议胞的过脸度增生滑和癌变。国内外扎的使用躁情况比利时腹杨森公框司已生筋产上市纤的伊曲巾康唑注父射液也置使用了弦该辅料陶，主药仰与该辅菊料的用板量比为1：40（每支中芝含主药10m顺g/m器l，羟丙延基β－环糊精400底mg）。到目前侨为止，FDA仅批准伊巴曲康唑注置射液中使录用羟丙基β－环糊精僚。建议关注:若在处方骨中使用大量的羟丙基β-环糊精定为增溶较剂，药员物通过遵氢键或句分子间怨作用力谊与羟丙奥基β-环糊精敌形成包柳合物，生或与辅垄料以分疫子间弱陆键结合悄形成配伞位化合工物，致膝使药物拼的溶解孕性大为励改变。但对某些青适应症的煮药物（如繁尼莫地平波、桂利嗪孔等脑血管罗药物）是鸽否因为溶设解性能的碍改变而影井响药物穿抄过血脑屏尤障，改变乔药物的体饭内分布，纷进而影响奖治疗效果土。应根据具显体的品种尝、处方、清适应症、攀用法用量私、治疗周不期等综合移考虑，以酒保证临床嘱使用的安怎全性和有赶效性。实例2:注射用xxxx辅料:聚乙烯吡承咯烷酮（PVP）--达到增溶母、稳定，阅防止药物林结晶析出与的目的PVP广泛用作阀片剂的辅工料，常作呼为粘合剂族，崩解剂赞、包衣薄王膜材料，秘此外在混鹊悬剂中也奇常用作助启悬剂。PVP依其分姑子量和但粘度有亚多种规弹格。该辅料丽早已收吴载于BP，USP和CP。美国FDA于1978年颁布魔通告，妈将用于煤静脉注价射剂中责使用或维含有PVP的产品全辈部召回。银理由是静姿脉注射剂游中的PVP妨碍凝效血过程匠，在输哈血或配堡血中影虑响血型饿的鉴定察，存在后不安全目的隐患焰。建议：在注射韵剂中慎颗用PVP；库在处方设趁计筛选中险，应认真银、全面的至进行文献钻调研，尽脉量避免导歼致安全性恰问题的出席现。实例3:注射用XXXX原料药---口服然杂质含量且高(2.0雨%)辅料:聚山梨酯80--深-吐温80---化工产种品,未精制---质量控废制不符艰合要求增溶剂：可有效消蔑除注射液册药液的混晨蚀或乳光凭，使药液科澄明（中沙药注射剂混常用）常用量0.5%滑-1%，主要应拾用于im注射，iv慎用静脉注缠射iv：a、急性超殃敏反应可能水突解释出积油酸→搏组胺释雅放→急今性超敏浸反应（孩犬发生凯率5%～40%）→冻低血压钳、支气悬管痉挛率、面部茶潮红、瓣皮疹、觉呼吸困和难、心壁动过速辈、发烧予、寒战吐温80不同动被物对吐每温的敏核感性差很异很大Beag绩le犬敏感性虏最强，（附剂量降低蜡至0.0炎2%吐温80,以4m绸l/k棍g体积给予考时,动物仍然涌会出现很胡明显的过终敏反应症样状）豚鼠敏御感性次竹之，2%吐温80给豚鼠1ml茫/只静脉探注射后馅出现生头身体歪怀斜，嗜块睡等明毕显症状况，5%吐温80豚鼠均巷出现耳斗朵发紫膊、步态各不稳、晶身体歪丸斜,侧卧、嗜内睡等非常适明显的症你状；小鼠静谱脉注射斜剂量吐周温80最高达1%葬:10基ml米/kg未见明境显过敏培反应症孝状;恒河猴静滨脉按1ml锅/kg体积给刃予5%的吐温80也未见辆明显异铃常临床岔反应症咏状;b、外周神鸽经毒性可能聚众乙烯类续杂质→可能会林造成囊机状细胞凝的退化→外周神经驻毒性c、抗肿削瘤效应持：油酸药抑制体枣内过氧背化物的晕产生→干扰肿瘤静细胞的生鸽长（多西舌他赛等）d、抑制P－糖蛋肚白活性→影响药物候转运e、少有扬发现肝描毒性及轻肾、肺季等不良援反应★高浓度通、大剂量炼使用应关祝注！各国药从典对吐遮温80的质量控压制(部分项言目)项目CP2005BP2004EP4USP28JP环氧乙烷1ppm1ppm二氧六环10ppm10ppm2-氯乙醇10ppm乙二醇和二甘醇0.25%热原用于静脉注射,须检查热原脂肪酸含量肉豆寇酸≦5.0%棕榈酸≦16.0%棕榈油酸≦8.0%硬脂酸≦6.0%油酸≦58.0-85.0%亚油酸≦5=18.0%亚麻酸≦4.0%油酸不得少于60.0%,含量为标示量的90.0-110.0%要求:注射用吐温80的质量粘标准,在CP2壁005的基础上,建议参推照BP2估004和EP4增加以下普项目:1)增加二交氧六环杠、环氧独乙烷、2-氯乙醇、歼乙二醇和芦二甘醇总紧量的检查,限度分别集为:1pp织m、10p蛮pm、10p阁pm0.25娱%。采用GC法;2)增加含刘量测定:油酸含奴量限度寇建议为:不得少聚于60.0洗%,对所含辜的其他毫脂肪酸所予以必与要的控恩制,具体限简度和项贫目可参络考BP20隆04。采用GC法;3)对颜色肤进行控岸制:颜色过捉深可能擦与杂质室有关(如不同脂籍肪酸残基喷混入,高分子灾量高聚旱物的产给生,降解产漫物等);实例4.盐酸XXX晚X氯化钠注涨射液某申请人倚拟处方慌中增加依地酸二耗钠,解决颜疾色变深越问题发生质尚量问题专的原因:---是否金邻属离子候催化氧倚化反应?---金属离子巧的来源?如何避符免?---依地酸二言钠:加入的必要性,引入的风险EDT枯A－2Na作用：凉防止主笔药与金金属离子弦发生催烈化反应注，提高司药物的慨稳定性雁，减少预溶液变位色。由于EDTA这-2N委a可与钙离伸子结合成陷可溶的络展合物引起好钙的减少鞋，静脉制泽剂中使用经依地酸二错钠会导致血钙棉下降，因此，誓需密切关黎注和严格者控制静脉疗给药制剂敬中EDTA辟-2N恶a的用量。FDA辅料数励据库:27个静脉湾注射小井针中EDT叼A-祥2Na的参考用跃量为0.00叉5-0.纵2%，2个静脉截注射小泰针中EDTA稠-2N摘a（无水惕物）参纹考用量明为0.01轮-0.5同%，20个静脉丝式输注用完产品中EDT雁A-手2Na参考用量瓣为0.0晒036矛8-1律.0%。建议：（1）静脉给祥药制剂，炕尤其是输充液产品中休如使用金沟属离子螯港合剂，建炎议首选依卖地酸钠钙证。

（2）输液中依学地酸二钠幅参考用量:0.0阴1%,小针中学参考用粉量:0.0催1-0万.48榜%;（3）静脉给在药制剂中身如必须使顷用依地酸权二钠，需怠充分考虑肤给药后依摄地酸二钠富引起血钙的下降的程煤度及其可据能引发的洲临床方面僵的问题；眨对依地酸尽二钠单次衰绝对用量妨的合理性禾，药品适城应症及其摔给药频率伪和使用时耳间等进行泻充分的考笔虑和分析妇，必要时咸可能还需梅要提供相姑应的资料奇进行证明带。案例的越启示辅料选扒择的一清般原则:---符合药已用要求---不应与主斜药发生不筝良相互作偷用---根据制夕剂的需矿要选择巩必要的恨辅料详细调研酬辅料理化秘性质外,还应注可意:---已上市交给药途轻径,该给药途详径下的安欲全性?有无更纯好的辅枕料替代?(如眼科制描剂中抑菌奖剂硫柳汞教对角膜上没皮细胞损昨伤较大)---各给药途塞径下合理扬用量范围用量是否渗超过常规?用量有无牛可靠依据?---相容性药物与鞋辅料间乞不盒同辅料侧间3.处方的惹研究考匆察要全呜面处方研究铲：原料药的刷特性辅料的泄选择影响产品吐质量的关病键因素处方的筛创选与设计初步确定迁处方药物剂型颗设计考虑划的因素药物三杠相：药岔物从给藏药到产愉生疗效阿需要经咱过三相过程分类药剂相（Pharmaceuticalphase）药物动力相(pharmacokineticphase)药效相（pharmacodinemicphase)发生过程给药和药物释放吸收、分布、消除药物-受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径改变药物的ADME优化生物利用度优化所需的生物效应（疗效和副作用）药物在体归内的行为-药物动力拳相制剂“三易组分(th贩ree投co炎mpo魔nen铅ts)怕”：API：特性和寄缺陷辅料：蜻性质和倒局限性制造工候艺：优忌点和缺雅点理化性质以：结构、绒晶型、熔和点、溶解矛度、分配畅系数、酸言碱度、成惨盐、稳定相性药剂学严性质：都粒子大愿小、结晶形历状、结晶组度、纯度去、吸湿性楚、流动性办、可压性林和与辅料疮的相容性药效学旬：药理作者用特点队、药代鸣动力学琴参数、蔑毒理学临床疗效梦：临床适应肠症、给药稻途径、常萌见副作用处方的企筛选与谦设计在前期对忙药物和辅盯料有关研摸究的基础唐上，根据惊剂型的特业点及临床柿应用的需拘要，结合具工作的实耐践经验，甚先设计几帽种基本合德理的处方促，以制剂矿的基本性威能为评价每指标，进忌行考察。确定初慎步处方明确影响刻制剂性能滋的关键因鸦素仿制药处库方筛选的酷基本思路娘分析情况之悬一:可获得被怎仿品详细请处方、工陶艺的信息上市说愿明书、妈药品专老利、PDR、文献等重点关注:---分析处方充的合理性;---重点考窝虑原辅角料来源寄、规格量的一致径性;---生产设郊备、关恋键过程脱控制的廉一致性;实例1:XX载X注射液德国STAD兄APh执arm槽GmbH进口,说明书夕中辅料:苯甲醇、吩乙二胺、挠丙二醇(60年代处句方);苯甲醇:局部麻凉醉作用,提高im,廊iv耐受性80年代修张改处方---乙二胺雕→氨基吃丁三醇---删除苯货甲醇---降低丙二廉醇用量新处方泽制剂提纪高了局凶部耐受按性工艺改进:控制注挠射用水狮中氧含薯量,充氮气国内仿骗制产品----仍采用60年代已被赞淘汰的处为方实例2:某薄膜雾衣片本地化生丝式产温处方工艺:微晶纤鸡维素、楚乳糖、辜羧甲基妥淀粉钠钓等,同国外遣公司;湿法制丢粒工艺,同国外公扎司;主要问题:原辅料由捧国内提供,质量不同.经40℃/竞RH75朴%加速6个月,三批样兴品有关绣物质增深加幅度优高于国术外产品.实例3.某薄膜衣壮片本地化律生产处方工艺绝与国外产晕品一致包衣设备堵与国外产奴品不一致本地化---普通“碗荸荠”型包衣罩机国外---高效包衣迷机主要问题:干燥效泛果差而是影响片拾剂水分科含量,导致加层速试验根中杂质缸增加快.情况之二:可获得升被仿品困辅料的餐种类,但用量恳未知---重点了贡解,考察有换关辅料辽各种给增药途径赶下合理亮用药的井范围及历依据---进行用量泡筛选优化秒研究实例.盐酸XXX片组成成分作用盐酸XXX原料药乳糖填充剂淀粉填充剂、崩解剂、淀粉打浆后可做粘合剂微粉硅胶助流剂硬脂酸镁润滑剂市售品说迫明书中［暑成分］中谣表明：本品每片搅含:盐酸XXX3到0mg辅料为欲：乳糖悦、淀粉杆、胶态删二氧化惩硅、硬告脂酸镁粘合剂的臣筛选---粘合剂幻玉浓度的御筛选淀粉浆等浓度不多同的处机方设计资表原辅料名称原辅料用量（mg/片）处方I处方II处方Ⅲ盐酸XXX303030乳糖165165165淀粉4038365%淀粉浆适量－－10%淀粉浆－适量－15%淀粉浆－－适量微粉硅胶2.42.42.4硬脂酸镁2.42.42.4考察上述雾三种处方剃制得片剂棕的崩解时悉限、硬度偏和脆碎度淀粉浆评浓度不藏同对制律剂性能锈的影响处方淀粉浆浓度崩解时间（秒）硬度（kg）脆碎度(%)Ⅰ5%574.090.32Ⅱ10%955.650.22Ⅲ15%1417.490.14结论:随着淀粉煎浆浓度的住增大，片衬剂硬度相感应大，脆废碎度减少破，但崩解惕速度也察变慢。朴综合考偿虑各因什素，选渔择５%淀粉浆作为本记品的粘逗合剂。粘合剂用析量的考察淀粉浆哑用量不丹同的处发方设计纵表原辅料名称原辅料用量（mg/片）处方I处方II处方Ⅲ盐酸XXX303030乳糖165165165淀粉4040405%淀粉浆（按干淀粉计）2.43.64.8微粉硅胶2.42.42.4硬脂酸镁2.42.42.