药物的杂质检查江西大学杭太俊药物分析第七课件详解

药物的杂质检查江西大学杭太俊药物分析第七版课件详解演示文稿目前一页\总数六十页\编于二十三点（优选）药物的杂质检查江西大学杭太俊药物分析第七版课件目前二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度1.纯度（Purities）药物的纯净程度。2.杂质

(Impurities)

药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。简言之:任何影响药品纯度的物质。目前三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。目前四页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo3.药物纯度与试剂纯度第一节药物的杂质与限量共同点——均规定所含杂质的种类和限量。不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和.不合格品。②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕化学试剂不能代替药品！目前五页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo目前六页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中:原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽；制剂过程:试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体；使用过程:金属器皿、装置、工具引入的金属杂质。在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。目前七页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量生产过程中引入杂质例子:双氯非那胺目前八页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量贮藏过程中引入的杂质例子:抗甲状腺药卡比马唑目前九页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。目前十页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几

(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节药物的杂质与限量目前十一页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量对照法：又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）。以确定杂质含量是否超过限量。该法应该注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性。目前十二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量

灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现。比较法：系指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度等与规定的限量比较，不得更大。杂质限量计算法如下：目前十三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量注意：1.单位统一！2.实际测试样品的取用量目前十四页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量示例一茶苯拉明中氯化物检查取本品0.30g置200ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μg

Cl-/ml)1.5

ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?目前十五页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第一节药物的杂质与限量示例二谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？目前十六页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo示例三肾上腺素上酮体的检查取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V样品=100mlC酮体=?S样品=0.2g第一节药物的杂质与限量此处此处目前十七页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo吸光系数

1．定义一定条件下，吸光物质在单位浓度及单位液层厚度时的吸光度，叫这个物质的吸光系数。2．两种表示方法

(1)摩尔吸光系数(ε)：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1mol/L，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度。(2)百分吸光系数：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1g/100ml(1%)，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度。(3)两种表示方法的换算关系设吸光物质的摩尔质量为Mg/mol，则1mol/L＝Mg/1000ml＝M/10·1g/100ml∴ε＝M/10·目前十八页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo习题一磷酸可待因中吗啡的检查取本品0.10g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？第一节药物的杂质与限量目前十九页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo习题二苯巴比妥钠中重金属的检查取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。第一节药物的杂质与限量目前二十页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节杂质的检查方法一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法化学方法：显色目前二十一页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo显色反应目前二十二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo沉淀反应盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:生成沉淀目前二十三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo其它:生成气体或者滴定法生成气体:NH3滴定法:如硫酸亚铁中的高铁盐检查书上反应式有误，你们发现了吗？碘的显色目前二十四页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节杂质的检查方法二:色谱法是杂质检查的首选方法1TLC法：(1)杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。(2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较。(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。(4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色。并进行对比控制。以后常用术语，要知道操作方法目前二十五页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节杂质的检查方法HPLC色谱法，注意计算方法，外标法，加校正因子的计算方法。s：已知药物对照品；R：已知杂质对照品；X：未知杂质S’：另一已知药物目前二十六页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo气相色谱法气相色谱法：挥发性杂质的检测计算方法：标准溶液加入法光谱法:看书目前二十七页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis）

测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差热分析法(Differential

ThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法(Differential

ScanningCalorimetry,DSC)目前二十八页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节一般杂质的检查方法1.热重分析法(TGA)供试品TGA热重曲线WW结晶水失重台阶应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.目前二十九页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo特点分析样品用量少,适用于贵重药材或在空气中容易氧化药物干燥失重测定.灵敏度高,可达1g以下测定速度快可用于判断结晶水或吸附水,并推断结晶水含量.目前三十页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第二节一般杂质的检查方法2.差热分析法(DTA)在程序控制温度下，测量供试品和惰性参比物(常用石英砂、煅制MgO)之间的温度差与温度(或时间)关系的热分析技术T△T供试品发生吸热反应温度低于参比物质从而产生吸热峰参比物质供试品发生放热反应温度高于参比物质从而产生放热峰目前三十一页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogoDTA用途(1)熔点测定熔程T△T=0目前三十二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo(2)

定性和纯度检定——根据峰的数目、形状、位置对供试品进行纯度判别T供试品对照品目前三十三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogoΔG1ΔG2ΔG310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T(℃)草酸钙(CaC2O4·H2O)的热重曲线在温度T1时CaC2O4·H2OCaC2O4+H2O在温度T2时CaC2O4CaCO3+CO在温度T3时CaCO3CaO+CO2目前三十四页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo10090807060DTAT(℃/min)196℃233℃盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线目前三十五页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo3.差示扫描量热法(DSC)第二节一般杂质的检查方法

测量保持供试品和惰性参比物的温度相同,系统所需输给供试品或参比物的能量差随温度(或时间)变化的热分析技术.···样品参比加热炉至信号放大器加热器导线炉温控制器目前三十六页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分等的测定，更适合于测量物质在物理变化或化学变化中焓的变化。不纯物质的DSC图t(min)△T目前三十七页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度97.2%98.6%标准品低共熔杂质目前三十八页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo应用热分析法检查药物纯度的条件样品纯度在98.0%以上杂质不与主成分反应杂质不与主成分形成共晶或固熔体杂质与熔融试样有化学相似性药物在熔融过程中化学性质稳定药物如存在多晶现象则必须全部转变成某一晶型目前三十九页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线℃50100150200DSCTGA失溶剂失水分解目前四十页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法一、氯化物检查法供试品稀HNO310mlH2OAgNO31ml标准溶液稀HNO310mlH2OAgNO31ml

暗处放置5min(避免AgCl分解)目前四十一页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo二、硫酸盐检查法第三节一般杂质的检查方法三、铁盐检查法1.硫氰酸铁法

(Ch.P

和USP采用)红色目前四十二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法供试品显色，立即与同法制成的对照溶液比较加水溶解25ml稀HCl

4ml过硫酸铵50mg加水稀释35ml30%硫氰酸铵溶液3ml加水定容目前四十三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo2.巯基醋酸法

(BP采用)第三节一般杂质的检查方法红色目前四十四页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法四、重金属检查法(Pb)目前四十五页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo1.第一法

硫代乙酰胺法第三节一般杂质的检查方法条件：

介质：醋酸盐缓冲液(pH3.5)

2ml

试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)

2ml杂质对照液：PbNO3

(10µg/ml)灵敏度范围：10~20g/27ml黄色至棕黑色混悬液目前四十六页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo2.第二法炽灼后的硫代乙酰胺法第三节一般杂质的检查方法

缓缓炽灼放冷H2SO40.5-1.0ml供试品炭化

加热

HNO3500-600℃H2SO4

除尽放冷完全灰化

蒸干HCl2ml水15ml

中性按第一法检查

蒸干氨试液注意：做空白试验

目前四十七页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法3.第三法

硫化钠法目前四十八页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法五、砷盐检查法(一)古蔡氏法(Gutzeit)

黄色棕色黑色溴化汞试纸目前四十九页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo第三节一般杂质的检查方法

古蔡氏法检砷器8cm有孔玻璃旋塞导气管AsH3发生瓶溴化汞试纸醋酸铅棉花(60mg)HClZn粒碘化钾试液酸性氯化亚锡试液生成砷斑吸收硫化氢气体目前五十页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo注意事项砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。有机结合态的砷应破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于600C。供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡，使高铁离子还原后检查。供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。锑盐含量较多时，可改用白田道夫（Bettendorff）法检查砷第三节一般杂质的检查方法目前五十一页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo(二)二乙基二硫代氨基甲酸银法[Ag(DDC)法]

第三节一般杂质的检查方法红色胶态银目视比色法510nm测定A值目前五十二页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo线性范围：1～10μg/40ml含锑药物不干扰测定用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定书中没有D第三节一般杂质的检查方法目前五十三页\总数六十页\编于二十三点CompanyLogo(三)次磷酸法