静脉注射靶向制剂高分子载体材料的研究进展

静脉注射靶向制剂高分子载体材料的研究进展第1页/共42页静脉注射靶向制剂高分子载体材料的研究进展

第2页/共42页一、纳米粒作为靶向传递给药系统的困惑二、高分子材料血液相容性

三、改进生物材料表面血液相容性的现代技术四、血液相容性材料的分子设计与合成五、血液相容性研究的困境六、展望第3页/共42页用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药，用最小药物剂量发挥最大疗效并使副作用降低到最小。第4页/共42页

迄今为止，用于药物输送的纳米粒子材料主要是聚合物，这是由于聚合物作为药物载体具有以下优点：(1)聚合物分子量大，作为载体能使药物在病灶部位停留较长时间；(2)药物在聚合物纳米粒子内能通过扩散或聚合物自身的降解达到缓释或可控释放的目的；(3)可以把一些具有靶向作用或控制药物释放的功能性组分通过化学键合的方式结合到聚合物粒子表面；(4)可生物降解聚合物材料，能避免药物释放后载体材料在人体器官组织内积聚，产生毒副作用。

第5页/共42页一、纳米粒作为靶向传递给药系统的困惑纳米粒作为药物控释、靶向载体，已有许多报道。有口服、肌注、埋植纳米粒制剂用于临床。无血管内注射用纳米粒制剂面市。关键原因---

是没有可供血管内使用的药用高分子载体材料!!第6页/共42页药物纳米粒载体材料发展====早期应用血清蛋白等天然高分子，有免疫原性问题。目前主要兴趣是聚酯类合成可生物降解聚合物，如聚乳酸（PLA）、乳酸—乙醇酸共聚物（PLGA）等。第7页/共42页PLA和PLGA的优点：降解产物无毒，生物相容性较好。分子结构中无肽链，无免疫原性。

FDA已批准应用于人体内（包括肌肉注射）。缺点：

毒性小分子物质(催化剂)渗出；血管内注射---凝血---血栓。第8页/共42页

血管内注射纳米粒存在的关键问题！聚合反应催化剂的毒性大。材料的血液相容性、生物相容性问题。第9页/共42页二.高分子材料血液相容性

2.1凝血产生的基本途径

蛋白参与的途径：纤维蛋白原转变成纤维蛋白并导致红血栓形成；（低切变流速：静脉）；血小板参与的途径：形成白血栓；（高切变流速：动脉）；其它凝血途径：与补体激活和释放组织因子有关。第10页/共42页2.2.高分子材料诱发血栓形成机制生物材料---血液成份和血液动力学异常--造成内皮细胞的功能紊乱；对促凝血介质的吞噬清除作用减弱，促凝血介质的产生增多，抗凝血介质的产生减少。第11页/共42页血浆中的蛋白质在几秒钟内就会吸附沉积在材料表面，形成厚度大约20nm的蛋白质吸附层。在蛋白吸附层中，纤维蛋白原、球蛋白和白蛋白是三种主要的吸附蛋白。血液中的血小板通过特殊的位点粘附在蛋白吸附层中的纤维蛋白原分子上并被激活，进而聚集发生凝血。最终导致血栓形成。第12页/共42页2.3.材料结构与抗凝血性的关系

2.3.1物理性结合

物理粘附是血小板和材料相互作用的第一阶段，设计的材料期望能够具有抑制血小板粘附的功能。第13页/共42页材料表面与血液接触后，首先是蛋白质层和脂质吸附在材料表面上，这些分子发生构象上的变化，导致血液中各成分发生相互作用；一方面触发以凝血因子活化为起点的内源性凝固反应；另一方面使血小板、红血球等细胞成分附着与蛋白质表面，被黏附的血小板发生变形，这些变化使血小板放出能促进凝血系统活化的第III因子，产生凝血反应。红血球变形，破坏产生溶血；同时会发生凝血反应。第14页/共42页对于一种抗凝血高分子生物材料来说，其表面既能抑制凝血因子的活化，又能防止血小板的粘附、释放和聚集，缺一不可。第15页/共42页血小板和材料物理结合作用假说Lampert规则:血液的凝固时间与材料表面的润湿性成反比(1930)Sawyer:抗凝血材料的表面应带有一定负电荷的假说(1953)(hagemanfactor)Lyman:材料表面自由能或临界表面张力(CST)越低，其抗凝血性越好(1965)第16页/共42页林思聪关于血小板和材料相互作用假说抗凝血性材料和血液接触时，其表面结构应能维持生物大分子的正常构象。在分子结构上，抗凝血性材料(乃至血液相容性材料)的表面应被这样的支链所覆盖。这种支链是水(血)溶性的、生物惰性的、并具有足够的链长而能在血液相中漂动。第17页/共42页2.3.2血小板自身的代谢变化血小板与材料作用的第二阶段是血小板自身的代谢变化。即在与材料接触时引起的形态变化。内部微粒放出，血小板之间凝聚等活化反应。第18页/共42页三.改进材料表面血液相容性的现代技术

增加表面亲水性，降低表面与血液成分的相互作用。其中在表面接枝PEG是一种广泛应用的方法；对聚合物表面进行伪饰，使其不被血液视为异物，例如材料的血管内皮化、血蛋白钝化及磷脂样表面等；在聚合物表面引入生物活性物质抑制血液与外源材料的相互作用，应用最多的是肝素类抗凝血物质。第19页/共42页3.1表面亲水性的提高在表面接枝聚乙二醇（PEG）侧链;PEG与水的低界面自由能，独特的溶液性质和分子构象，亲水性、表面流动性以及PEG的空间稳定效应第20页/共42页PEG的海藻状结构

第21页/共42页PEG的海藻状结构第22页/共42页当接枝PEG低于一定数量时，血液成分就与表面发生作用;PEG数量太大时，PEG链的运动则受到限制。只有阐明表面接枝PEG的确切作用机理，才可发展新的PEG接枝方法,并可望制备出长效抗凝材料。第23页/共42页3.2材料表面伪饰

血管内皮细胞被认为是一种完美的血液相容性表面，许多学者尝试在外源材料表面覆盖内皮细胞以改善其血液相容性。研究重点主要是选择合适的聚合物基质或者改变其表面性质(如可湿性)，促进内皮细胞的粘附。第24页/共42页近年来．一个有突破性的方案是模拟红细胞膜的结构，这是化学结构的仿生技术。是一类新的含有磷酰胆碱基团的化合物代表性化合物为2-甲基丙烯酰乙氧基磷脂酰胆碱（2-methacrylayloxyethylPhosphorylcholine，MPC）与甲基丙烯酸正丁酯（BMA）的共聚物显示出优异的抗凝血性能。

第25页/共42页3.3材料表面引入生物活性物质

在外源性材料表面固化某些干扰血液与表面相互作用的物质可改善其血液相容性。常用的抗凝血剂有肝素、白蛋白和柠檬酸盐。第26页/共42页四、血液相容性材料的分子设计与合成

可以从以下几个方向来考虑：促进伪内膜形成；抑制血小板体系的活化；抑制凝固体系的活化；促进血栓溶解。第27页/共42页4.1具有微相分离结构的亲疏水型嵌段共聚物日本科学家今井庸二曾提出，具有抗凝血性能的材料应当在0.1--0.2um范围内具有物理或化学上的不均匀微观结构。(生物膜的结构)研究表明：适宜的微相分离结构不仅能抑制血小板的粘附，还能抑制血小板的变形、活化凝聚。第28页/共42页

高分子材料领域中的“互穿网络”技术被引入到抗凝血材料的研究中。当两种不同的高分子之间形成互穿网络结构时，材料表面会呈现出一种疏水性微区与亲水性微区交替分布的微观相分离结构，使材料表面的血液相容性得到明显的提高．第29页/共42页4.2抗凝血高分子材料的合成

抗凝血高分子材料的合成途径：高分子生物材料的肝素化；水溶性、生物惰性高分子链结构在材料表面的引入；表面微观不均匀性的调节。第30页/共42页4.2.1高分子生物材料的肝素化

将肝素或其衍生物固定在材料上。最简单的肝素化方法是把肝素掺和到高分子材料中去。有效一些的肝素化方法是把肝素化学固定在材料的表面上。目前发展了把肝素分子通过共价键与高分子材料表面连接起来的肝素化方法。第31页/共42页4.2.2水溶性、生物惰性高分子链结构在材料表面的引入

一是通过表面接枝反应；二是借助于材料表面上的官能团与活性低聚体之间的反应。在这两种途径中，材料表面接枝的研究更为活跃。第32页/共42页4.2.3表面微观不均匀性的调节

当聚合物呈现某种特定的相分离结构时，表现出良好的血液相容性。在一个大分子链上同时含有亲水和疏水链段的两亲（或两性）嵌段及接枝共聚物是人们颇感兴趣的研究对象。PLGA或PLA或PCL上接枝PEG更引起了人们的注意。第33页/共42页五.血液相容性研究的困境

目前对生物材料血栓形成机制和生物相容性的研究还主要局限于一般生理和病理学水平，研究者们只考虑了描述血液相容性完整内容的一部分。这种研究模式大大限制了对材料相容性的研究进展。第34页/共42页五.血液相容性研究的困境

限于血液抗凝机理的复杂及缺乏有力的基础理论指导．经多年探索，至今国内外尚无统一的血液相容性评价体系。各实验室采用的评价方法、途径各不相同，评价结果也相差甚远，故无法相互比较。近几年来，对生物材料的血液相容性评价有了新的发展，更加符合现代要求。对材料进行体外、体内抗凝血评价方面需要材料科学、基础医学及临床医学等领域的研究人员的协作与努力。第35页/共42页5.1血液的来源

血液的性能与种属有关，例如，狗和人的血小板粘附性能相差几个数量级，是否对采用某一种属的血液有明确的原则规定了这类结果和在人体上所观察的结果是否一致？第36页/共42页5.2种属的变异性

一个实验中的血液凝集性能如何与下一个实验的血液凝集性能—致？特别是人类个体间的遗传、饮食和生活方式有很大差别。对于蒙古狗也存在这个问题。

第37页/共42页5.3血液条件

血液在体内连续不断地“净化”和再生。但在体外，许多因子和细胞成分随着时间而降解、降解产物聚集，而活性成分不再补充。第38页/共42页5.4抗凝问题

如要研究血小板的反应(如，在动脉流时)，抗凝剂是否明显地改变了血小板的功能?确定最低有效的抗凝浓度。抗凝剂是否有特殊的反应?例如，已观察到—部分人的血小板对肝素特别敏感，这些“肝素敏感者”可以通过筛选而从献血员中排除。第39页/共42页六.展望

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