粒缺伴发热指南解读

粒缺伴发热指南解读演示文稿目前一页\总数五十九页\编于十二点优选粒缺伴发热指南解读目前二页\总数五十九页\编于十二点现代医学模式循证指南实践目前三页\总数五十九页\编于十二点2012年中国粒缺伴发热指南发表中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南中华医学会血液学分会中国医师协会血液病医师分会目前四页\总数五十九页\编于十二点中国粒缺伴发热指南：制定依据参考国外指南IDSA《发热和中性粒细胞缺乏患者治疗指南》（2010）欧洲ESMO《中性粒细胞缺乏相关发热临床实践指南》（2010）亚太地区《伴中粒缺乏和原因不明发热的肿瘤患者临床管理指南》（2005）结合国内资料流行病学资料细菌耐药监测抗菌药物临床应用的观察和经验总结中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期693-696页目前五页\总数五十九页\编于十二点新指南如何指导血液科抗感染临床实践？目前六页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前七页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前八页\总数五十九页\编于十二点定义中性粒细胞缺乏：指外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）＜0.5×109/L，或预计48h后ANC＜0.5×109/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×109/L发热：指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前九页\总数五十九页\编于十二点粒缺伴发热是血液科的常见患者类型患者在≥1个疗程化疗后，发生与中性粒细胞缺乏有关的发热的比例1：FreifeldAG,

etal.ClinInfectDis.

2011;52(4):e56-93胡龙华,.中华医院感染学杂志2002年第12卷第3期：191-192deNauroisJ,

etal.AnnalsofOncology2010;21(Supplement5):v252–v256在国内医疗条件下，当外周血WBC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到95.3%~98.1%2造血系统恶性肿瘤患者粒缺感染相关死亡率高达11%3目前十页\总数五十九页\编于十二点关于发热定义：注意事项测量方法：中国指南与IDSA指南一致，未推荐腋温：因腋温使用不令人满意，不能准确地反映核心体温。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度和直肠检查，以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93目前十一页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前十二页\总数五十九页\编于十二点为什么将风险评估作为治疗起点？

──不同患者看似相同，其实不同目前十三页\总数五十九页\编于十二点患者风险评估：现代医学中常用的方法在患者风险评估基础上给予治疗，体现了“个体化治疗”的精神，故在各领域治疗中得到广泛应用。哮喘

根据新的哮喘治疗指南（GINA）：

哮喘治疗时首先要评估患者的哮喘控制水平，然后在阶梯治疗方案中选择相应的级别给予个体化治疗心脑血管病

所有国内外心脑血管病防治指南一致要求：

患者风险评估是心血管危险因素（血压、血脂）干预的第一步，以此决定治疗强度及治疗目标值目前十四页\总数五十九页\编于十二点粒缺伴发热患者风险评估的必要性：

防不足&防过度防不足尽管经过经验性广谱抗菌药物治疗，大多数患者均可平稳度过中性粒细胞缺乏期，但也有少数患者可发生严重的并发症，甚至危及生命中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期防过度而对于全身状况良好、粒细胞缺乏时间短暂的患者，临床工作中可能存在治疗过度的情况。应将危险分层作为粒缺伴发热患者治疗开始前必要的工作：目前十五页\总数五十九页\编于十二点高危&低危患者定义中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻新发的神经系统改变或精神症状血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限）肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定注意：不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗目前十六页\总数五十九页\编于十二点详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估的基本工作包括完整血细胞计数（CBC）；血肌酐和尿素氮水平；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3天进行复查。实验室检查应当重视血培养结果。注意事项：做血培养时推荐至少同时行两套培养检查，如果存在中心静脉置管(CVC)，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集；如果无CVC，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养。如果患者经验性抗菌药物治疗后仍持续发热，可以每间隔2d进行1次重复培养。微生物学检查中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前十七页\总数五十九页\编于十二点其他辅助检查中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期特定情况检查内容腹泻粪便培养、艰难梭菌培养可疑尿路感染中段尿培养有咳痰痰标本涂片+细菌培养胸部影像学检查有病因不明浸润经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本有其它特殊需要根据实际情况进行脑脊液培养，皮肤穿刺活检等检查影像学检查对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。其他微生物学检查目前十八页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前十九页\总数五十九页\编于十二点中外指南都强调：

粒缺伴发热患者，尽早应用经验性抗菌药物治疗中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南对发热伴中性粒细胞缺乏的患者，在出现临床表现后尽早应用经验性抗菌药物的治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。IDSA指南（2010）不论场所如何，保持临床警觉和立即治疗是治疗发热和/或感染中性粒细胞缺乏患者的通用方法目前二十页\总数五十九页\编于十二点初始经验性抗菌药物治疗：基本说明目标降低细菌感染所致的严重并发症和病死率用药原则覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果经验性抗菌药物选择标准具有杀菌活性抗假单胞菌活性良好的安全性中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前二十一页\总数五十九页\编于十二点高危患者：初始经验性抗菌药物治疗需要住院治疗静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌的广谱抗菌素推荐单一使用抗假单胞菌β内酰胺药物，包括：哌拉西林-他唑巴坦头孢哌酮-舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前二十二页\总数五十九页\编于十二点指南强调：不推荐万古霉素（或其他抗G+菌药物）作为标准初始抗菌治疗中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期原因不能缩短发热时间或降低总病死率最常见的凝固酶阴性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情恶化过度应用可能导致不必要的不良反应、肠球菌耐药、金葡菌敏感性下降目前二十三页\总数五十九页\编于十二点什么特定情况加用抗G+菌的药物？中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期V

血液动力学不稳定或有其它严重血流感染证据X线影像学确诊的肺炎

血培养为革兰阳性细菌V

临床疑有严重导管相关感染

任一部位的皮肤或软组织感染

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植

已预防应用氟喹诺酮类药物、且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎目前二十四页\总数五十九页\编于十二点低危患者：初始经验性抗菌药物治疗初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星接受氟喹诺酮类预防的患者应接受β内酰胺类药物治疗接受门诊治疗的患者需要保证密切的临床观察和恰当的医疗护理病情加重的患者最好能在1小时内到达医院不能耐受口服药物治疗或不能保证病情变化及时到达医院的患者应一开始就住院治疗反复发热或出现新的感染征象的患者必须再次住院，按标准的静脉广谱抗菌素经验性用药常规进行治疗。中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前二十五页\总数五十九页\编于十二点初始经验性抗菌药物治疗：路径图发热（≥38.3℃）和中性粒细胞减少（≤0.5×109/L）低危预期中性粒细胞减少≤7天且病情稳定无内科合并症高危预期中性粒细胞减少＞7天病情不稳定或有临床合并症门诊应用抗菌药物如能耐受和吸收，口服药物有看护，电话，交通工具患者和医师共同决定口服环丙沙星联合阿莫西林/克拉维酸左氧氟沙星门诊观察4-24小时，以保证经验性抗菌药物耐受且患者病情稳定才能进行门诊治疗住院静脉应用抗菌药物确诊感染需要静脉应用抗菌药物胃肠道不耐受患者和医师共同决定如有效且满足出院治疗标准住院静脉应用抗菌药物经验性抗菌药物单药治疗（以下任一种）哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯类头孢吡肟头孢他啶根据特定的病情，X线摄片和/或培养结果调整抗菌药物。例如：万古霉素或利奈唑胺用于蜂窝织炎或肺炎治疗添加氨基糖胺类并改用碳青霉烯类用于肺炎或革兰阴性菌血症治疗甲硝唑用于腹部感染或疑有艰难梭菌感染的治疗中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前二十六页\总数五十九页\编于十二点如何选择经验性抗菌药物治疗：重要说明经验≠个人臆想注：应认真分析感染的临床特点，并考虑到所在国家、地区乃至社区和所在医院的病原流行病学分布规律和耐药性规律，做出综合判断目前二十七页\总数五十九页\编于十二点我国粒缺伴发热患者的常见病原菌中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期FreifeldAG,etal.ClinInfectDis.2011;52(4):e56-93常见革兰阴性菌常见革兰阳性菌大肠埃希菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌（含MRSA）铜绿假单胞菌肠球菌（含VRE）鲍曼不动杆菌链球菌属嗜麦芽窄食单胞菌目前二十八页\总数五十九页\编于十二点2007-2009CARES:

血液内科病原谱CAREresearchdata2010回顾性病例分析：全国共14家教学医院参与的院内感染病原菌耐药监测项目（335株细菌）目前二十九页\总数五十九页\编于十二点国内一些中心的研究数据表明：血液病患者致病菌以革兰阴性菌为主1-9。从上个世纪九十年代末起，G+菌感染率逐渐上升。而近几年来，G+菌感染率未见明显增加，处于相对稳定状态1-2。韩冰,邸海峡等.中华医学杂志.2006;86(10):664-668王继军,胡凯等.中国实验血液学杂志.2010;18(4):1031-1035朱骏,丁星等.中国感染与化疗杂志.2006;6(1):37-41王秀丽,吴德沛等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591叶芳,贾宁等.临床医药实践.2011;20(4):243-244.王继军、等2（2010）朱骏、等3（2006）王秀丽、等4（2010）叶芳、等5（2011）孙景勇、等6（2006）邓琦、等7（2009）李春艳、等8（2008）吴蓓倩、等9（2008）孙景勇,倪语星.中华医院感染学杂志.2006;16(2):20-217.邓琦,李新等.中华医院感染学杂志.2009;19(9):1159-1162.李春艳.中华医院感染学杂.2008;18(8):1179-1182.吴蓓倩,冷海燕等.中国医药导刊.2008;10(8):1222-1223国内血液病感染以G-菌为主目前三十页\总数五十九页\编于十二点1.汪复,朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.2.肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。2008:18(8):1-63.肖永红,王进等。中华医院感染学杂志。2010:20(16):77-83ESBL阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属，阳性率分别达到50-60%和40-50%1。大肠埃希菌中产ESBL菌株比例有增加趋势1-3。产ESBL菌株比例耐药菌比例呈增加趋势目前三十一页\总数五十九页\编于十二点非发酵菌比例大幅增加1.汪复,朱德妹等.中国抗感染化疗杂志.2003;3(2):65-70.1994-2001年上海地区监测数据12.CHINET2010非发酵菌在G-菌中的比例CHINET2010血液科全年耐药监测2G-菌分布（菌株数：573）34.8%33.6%33.7%32.2%25.6%30.0%28.0%23.0%目前三十二页\总数五十九页\编于十二点哪些患者要重点考虑非发酵菌感染？中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南1

既往90天内使用过碳青霉烯类药物的患者，在G-菌中非发酵菌感染比例增加1.中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期2.PeñaC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1967-1971;3.TroilletN,etal.ClinInfectDis.1997;25(5):1094-1098.4.ZavasckiaAP,etal.JournalofHospitalInfection2005;59:96–101;5.YeJJ,etal.PLoSOne.2010;5(4):e99476.AnsariSR,etal.CANCER.2007;109(12):2615-2622众多研究显示：碳青霉烯类的使用是导致铜绿假单胞菌耐药的独立风险因子2-4碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的风险因子5-6目前三十三页\总数五十九页\编于十二点血液科肠杆菌科细菌

对9种常用抗菌药物的耐药率（%）CHINET2010CHINET2010目前三十四页\总数五十九页\编于十二点血液科非发酵细菌(总体）

对8种常用抗菌药物的耐药率（%）CHINET2010CHINET2010目前三十五页\总数五十九页\编于十二点初始经验性抗菌药物治疗：小结粒缺伴发热患者，应尽早应用经验性抗菌药物治疗依据路径图区分低危和高危患者给予治疗：以针对G-菌为主，在某些特定情况下加用针对G+菌的药物绝大多数粒缺伴发热的患者，感染部位不明显或难以发现，常也无病原学阳性的培养结果，故经验性治疗应建立在对病原流行病学分布规律和耐药性规律充分认识的基础上，非发酵菌在血液科的流行应引起关注目前三十六页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前三十七页\总数五十九页\编于十二点抗菌药物的调整：基本原则根据以下因素进行综合判断注：接受经验性抗菌治疗后，若患者反复或持续发热＞3d时，应再次进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状进行的其它检查以寻找感染源。中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期V危险分类（低危或高危）确诊感染的病原菌患者对初始治疗的反应目前三十八页\总数五十九页\编于十二点抗菌药物的调整：具体方案(1)中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期患者类型调整方案对于病情稳定但却有无法解释的发热患者很少需要更换抗菌素，如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。对于临床或微生物学感染明确的患者应根据感染部位和分离细菌的药物敏感报告来调整初始经验性抗菌药物。对于初始应用万古霉素或其他抗G+菌抗菌药物治疗患者如果未发现G+菌感染证据，应尽早停用抗G+菌药物*。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性G-菌和G+菌微生物以及厌氧菌和真菌。目前三十九页\总数五十九页\编于十二点抗菌药物的调整：具体方案(2)中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期患者类型调整方案对于初始经验性治疗过程中，如果使用碳青霉烯疗效不佳的患者（除了考虑真菌和球菌感染以外，还要着重考虑非发酵菌感染的可能性）建议针对性地选用抗非发酵菌活性好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48小时内无好转应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。应用广谱抗菌素治疗4-7d后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续＞10d的患者加用经验性抗真菌治疗。目前四十页\总数五十九页\编于十二点经验性抗菌药物治疗患者2-4天后的再次评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期经验性抗菌治疗2－4d后低危高危持续性发热病情不稳定对新发或感染恶化部位检查和再次CT及MRI检查感染恶化部位培养/活检/引流评估给药剂量和抗菌谱是否适当考虑添加经验性抗真菌治疗对血流动力学不稳定患者扩大抗菌谱无法解释的发热无法解释的发热确诊感染热退培养阴性住院（如果为门诊患者），静脉应用广谱抗菌药物治疗持续性发热病情稳定热退培养阴性根据培养结果和/或感染部位调整抗菌药物经验性治疗不变对感染部位进行评估持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC≥0.5×109/L或更高持续口服或静脉应用抗菌药物直至ANC＞0.5×109/L对于确诊的感染，持续应用抗菌药物7-14天或更长，直至ANC＞0.5×109/L。有效无效根据培养结果和/或感染部位更改抗菌药物目前四十一页\总数五十九页\编于十二点指南实践的核心：遵循诊治流程抗菌药物的调整初始经验性抗菌药物治疗患者风险评估中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前四十二页\总数五十九页\编于十二点抗菌药物治疗的疗程（1）临床状况疗程有临床或微生物学感染证据的患者疗程取决于特定的微生物和感染部位1，具体内容见下页。如存在深部组织感染，心内膜炎，化脓性血栓性静脉炎或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性血流感染＞72小时的患者抗菌药物疗程需要>4周或至病灶愈合、症状消失由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌所引起的导管相关性血流感染在拔除导管的同时全身应用抗菌治疗至少需要14天适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥0.5×109/L），如临床需要，用药时间可再延长。中华血液学杂志2012年8月第33卷第8期目前四十三页\总数五十九页\编于十二点抗菌药物治疗的疗程（2）临床状况疗程对耐甲氧西林凝固酶阳性的金葡菌败血症糖肽类、利奈唑胺等治疗至少14天，合并迁徙性病灶者还要适当延长对耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌、肠球菌败血症体温正常后需持续抗菌药物治疗5-7天1对无法解释的发热患者建议初始治疗持续至血细胞有明显的恢复迹象；一般在ANC≥0.5×109/L时停药。如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者可以考虑执行预防性用药方案直至血细胞恢复2。LindaS.ClinicalInfectiousDiseases1997;25:247–59.RaadII,EscalanteC,etal.Cancer2003;98:1039–47.目前四十四页\总数五十九页\编于十二点高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻新发的神经系统改变或精神症状血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限）肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定《中国粒缺伴发热指南》对于粒缺伴发热患者的分层：粒缺伴发热患者的分级评估目前四十五页\总数五十九页\编于十二点低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定高危患者：I级：严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定II级：严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天，并符合以下任一项标准有任一种医学合并症（包括但并不限于）血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻新发的神经系统改变或精神症状血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限）肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)粒缺伴发热患者的分级评估目前四十六页\总数五十九页\编于十二点粒缺伴发热（低/中/高危）（主要以白血病为主）40-50%低危（10%）粒缺伴发热患者的分级治疗I级（20-30%）高危（30-40%）舒普深ANC<0.5×109/L预期在7天内消失；无活动性合并症；同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定；ANC＜0.1×109/L或粒缺持续＞7天；无活动性合并症；同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定；碳青霉烯有效重新评估；G+；Fungus；（CR）G-；ANC＜0.1×109/L或粒缺持续＞7天；一种或多种医学合并症；肝/肾功能不全；II级（10%）无效目前四十七页\总数五十九页\编于十二点评估：G+；Fungus；（CR）G-Time72h5-7天10-14天碳青霉烯治疗粒缺伴发热的高危患者评估时间轴退热未退热舒普深碳青霉烯维持舒普深碳青霉烯维持三、四代头孢或酶抑制剂停药G+真菌(?)舒普深G+真菌(?)碳青霉烯维持G+真菌舒普深+X真菌X+舒普深目前四十八页\总数五十九页\编于十二点49“