术后靶向辅助治疗

术后靶向辅助治疗第1页/共32页1960以前196019801990200020102017环磷酰胺最早用于术后辅助治疗顺铂开始应用于术后辅助治疗靶向药物EGFR-TKI出现1995年非小细胞肺癌协作组进行4767例患者的荟萃分析，显示5年OS提高5%，但OS统计学差异，提示含铂辅助化疗可能有效2008年LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗OS获益，确定辅助化疗地位2010年Lancet发表一项meta分析，显示辅助化疗5年OS提高4%BR19、RADIANT、SELELT研究，靶向药物术后辅助研究出现CTONG1104研究公布

手术NSCLC辅助治疗的发展非小细胞肺癌患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除可手术病例包括Ⅰ期、Ⅱ期和部分可切除ⅢA期患者。术后辅助治疗发展史第2页/共32页LACE-LungAdjuvantCisplatinEvaluation对5项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总分析确立了化疗在辅助治疗中的地位研究名称纳入标准化疗方案入组病人数JBR10pT2pN0orpT1-2pN1顺铂+长春瑞滨482IALTStageI,II,III顺铂+长春瑞滨或长春花碱或长春地辛或依托泊甙1867ALPIStageI,II,IIIA顺铂+丝裂霉素+长春地辛1088BLTStageI,II,III顺铂+长春地辛或长春瑞滨或丝裂霉素联合异环磷酰胺307ANITAStageI,II,IIIA顺铂+长春瑞滨840Jean-PierrePignonetal,JClinOncol26:3552-3559第3页/共32页LACE结果:生存曲线——5年生存绝对获益：5.3%Jean-PierrePignonetal,JClinOncol26:3552-3559在所有NSCLC辅助化疗阳性的随机临床试验中，45年的生存仅改善了4%14%第4页/共32页TKI在辅助治疗中的探索

BR.19：吉非替尼辅助治疗在未经选择患者中无获益020406080100OS(%)0123456时间(年)安慰剂：中位未达到吉非替尼：中位5.1年HR=1.23(95%CI0.94-1.64)P=0.136GossGD,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3320-6.第5页/共32页BR.19：研究失败的原因分析入组人群未经筛选，同时入组人群以欧美高加索人为主，EGFR突变比例低，导致突变人群统计学分析效能不足分期偏早，IB-IIIA均包含在内，过多的I期患者影响了结果吉非替尼给药剂量不足研究设计给药2年由于ISEL研究结果公布，BR.19提前结束，实际给药时间仅6个月左右GossGD,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3320-6.第6页/共32页RADIANT：迄今为止最大样本的术后辅助靶向III期临床主要终点：DFS次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS肿瘤样本EGFRIHC+和/或EGFRFISH+IB-IIIA期NSCLC完全手术切除无辅助化疗4周含铂两药化疗方案(n=973)分层因素：组织学疾病分期既往辅助化疗EGFRFISH状态吸烟史国家(n=350)安慰剂(n=623)厄洛替尼150mg/天≤90天≤180天2：1治疗2年随机、双盲、III期研究KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.第7页/共32页RADIANT研究背景介绍EGFR-TKI在晚期NSCLC的疗效已得到证实早期NSCLC术后辅助化疗可使5年生存率从60%提高到64%，但由于化疗的毒性不是所有患者都适合含铂双药化疗前期的探索性研究分析提示EGFR蛋白表达（IHC）和高EGFR拷贝数/基因扩增（FISH）是EGFR-TKI获益的预测因素KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.第8页/共32页主要终点DFS：总体人群突变亚组KellyK,etal.2014ASCOAbstract7501.结论：尽管全组没有达到统计学显著性差异，但突变亚组提示辅助厄洛替尼治疗完全切除的EGFR突变型NSCLC可延长DFS第9页/共32页SELECT研究：一项在EGFR突变型NSCLC

术后采用厄洛替尼辅助治疗的II期临床0123400.20.40.60.81.0DFSDFSN=362年DFS：94%

(79.5-98.5%)

中位随访2.5年0123400.20.40.60.81.0OS时间(年)OSN=36中位OS未达到NealJW,etal.2012ASCOAbstract7010.EGFR基因突变阳性可手术切除IA-IIIA期NSCLC＜6-9月常规辅助化疗+/-放疗N=36，可扩大入组至100厄洛替尼150mg/天2年前3年每6个月复查CT第4、5年每年复查一次单臂、多中心、II期研究第10页/共32页SELECT研究后续研究结果中位随访3.4年2年DFS为89%厄洛替尼停药后的中位至复发时间为8.5个月41%患者单个病灶复发，12%仅CNS复发PennellNA,etal.2014ASCOAbstract7514.0.10.20.40.60.81.0012345670.10.20.40.60.81.001234567中位随访时间：3.4年mDFS未达到时间(年)DFS2年DFS89%时间(年)OS8名患者死亡研究缺陷单臂II期临床，且术后辅助放化疗后再加TKI第11页/共32页一项Meta分析：从PUBMED、Embase、WOK等检索文献研究EGFR突变(%)药物使用中位TKIs持续时间分期NAC/AC(%)样本量女性(%)不吸烟(%)中位随访设计Kelly2015(RADIANT)16.5E11.9I-IIIA51vs.5797359.120.547RCTLv2015100E/G/I18I-IIIA13vs.4513868.119.631RCSLi2014100G6IIIA100vs.1006041.75530.6RCTGoss2013(BR19)4G4.8IB-IIIA17vs.1750346.18.356RCTD’Angeio2012100G/E18.6I-IIIA45vs.1628673.46034RCSHuangQ,etal.Chest2016doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.EGFR-TKI辅助治疗(n=1019)

vs.非EGFR-TKI辅助治疗(n=941)早期NSCLC第12页/共32页EGFR突变亚组分析：DFS对EGFR突变患者，EGFR-TKI辅助治疗组的DFS改善更优(HR=0.48,95%CI0.36-0.65)，复发相对风险降低52%，3年DFS提高9.5%10.522辅助TKI更优对照更优EGFR突变亚组DFS8月DFS(%)辅助TKI对照061218243036≥4240406070809010063.8%54.3%HuangQ,etal.Chest2016doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR(95%CI)weight,%Kelly2015(RADIANT)0.60(0.36,0.96)34.12Lv20150.34(0.18,0.73)17.20Li20140.37(0.16,0.85)12.09Goss2013(BR19)1.84(0.44,7.73)4.10D’Angeio20120.43(0.26,0.72)32.49总值(I-squared=28.2%,p=0.233)0.48(0.36,0.65)100.00第13页/共32页对于EGFR突变患者*，相比于无辅助治疗，EGFR-TKI显著改善DFSLvC,etal.ClinLungCancer.2015Apr20.pii:S1525-7304(15)00085-6.*EGFR突变阳性：19del或L858R30例辅助TKI治疗vs.26例未接受辅助治疗TKI辅助治疗显著改善DFSTKI辅助治疗是复发影响因子第14页/共32页对于EGFR突变阳性II-IIIa期患者，

相比辅助化疗，EGFR-TKI显著改善DFSII-IIIa期EGFR突变阳性患者(n=61)：辅助TKIvs.辅助化疗EGFR-TKI显著改善DFSTKI辅助治疗是复发影响因子LvC,etal.ClinLungCancer.2015Apr20.pii:S1525-7304(15)00085-6.第15页/共32页Gefitinib(G)versusvinorelbine/cisplatin(VP)

asadjuvanttreatmentinstageII-IIIA(N1-N2)non-small-celllungcancer(NSCLC)withEGFRactivatingmutation(ADJUVANT):Arandomized,PhaseIIItrial(CTONG1104)Yi-LongWu,1Wen-ZhaoZhong,1QunWang,2Song-TaoXu,2Wei-MinMao,3LinWu,4YiShen,5

Yong-YuLiu,6ChunChen,7YingCheng,8LinXu,9JunWang,10KeFei,11Xiao-FeiLi,12JianLi,13

ChengHuang,14Zhi-DongLiu,15Ke-NengChen,16Hong-HongYan,1Xue-NingYang1Abstract8500presentedbyY-LWuGuangdongLungCancerInstitute，GuangdongGeneralHospital,China吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（VP）辅助治疗II-IIIA（N1-N2）期伴有EGFR活化突变的非小细胞肺癌（ADJUVANT）：一项随机，III期研究

（CTONG1104）Abstract8500第16页/共32页研究背景基于9项随机对照临床研究，EGFRTKIs是治疗EGFR突变阳性进展期NSCLC的标准一线治疗方案1；BR19和RADIANT研究中，EGFRTKIs作为可切除NSCLC的辅助治疗方案，获益有限2,3；ADJUVANT(NCT01405079)研究是首个在完全切除且病理分期为II-IIIA（N1-N2）期的EGFR突变阳性NSCLC患者中，对比吉非替尼与长春瑞滨联合顺铂的辅助治疗。Abstract8500presentedbyY-LWuGuangdongLungCancerInstitute，GuangdongGeneralHospital,China第17页/共32页ADJUVANT(CTONG1104)研究设计完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突变(外显子19缺失或外显子21L858R)ECOGPS0-118岁≤年龄<75岁n=222R吉非替尼250mg/d治疗24个月或直到疾病进展或出现不可接受的毒性长春瑞滨(25mg/m2第1&8天)+顺铂(75mg/m2

第1天)每3周，持续达4个周期1:1DFS主要终点：DFS次要终点：3年DFS率、5年DFS率、OS、5年OS率、安全性、HRQoL(FACT-L,LCSS,TOI)、探索性生物标志物分析分层因素：EGFR突变N分期疗效评估：每12周ECOGPS:东部肿瘤协作组体力状态评分；DFS:无病生存；FACT-L:癌症治疗功能性评估-肺癌；HRQoL:健康相关生活质量；LCSS:肺癌症状量表；OS:总生存；R:随机分组；TOI:试验终点指数WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第18页/共32页患者入组流程接受入组资格评估的患者(n=483)随机分组(n=222)未随机分组(n=261)未符合入组标准(n=55)EGFR野生型或中心检测未能确认EGFR状态(n=206)长春瑞滨+顺铂(n=111)吉非替尼(n=111)拒绝治疗(n=5)接受吉非替尼(n=106)接受化疗(n=87)不合格患者(n=1；EGFR假阳性)拒绝治疗(n=23)中断试验(n=70)疾病复发(n=56)患者死亡(n=3)不良事件(n=1)医学/伦理违规(n=10)中断试验(n=76)疾病复发(n=58)患者死亡(n=7)医学/伦理违规(n=11)继续试验(n=17)继续试验(n=30)ITT人群(n=111)安全性人群(n=87)ITT人群(n=111)安全性人群(n=106)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第19页/共32页基线特征(ITT人群)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.长春瑞滨+顺铂(n=111),%吉非替尼(n=111),%中位年龄，岁(范围)60(26-76)58(32-74)女性58.658.6从不吸烟76.673.9基线ECOGPS176.664.9病理学分期IIAIIBIIIA

未29.73.664.02.729.73.664.91.8病理学

腺癌

鳞癌

腺鳞癌

无法获得94.50.92.71.891.94.51.81.8长春瑞滨+顺铂(n=111),%吉非替尼(n=111),%EGFR

突变

外显子19

外显子21L858REGFR假阳性51.447.70.952.347.70淋巴结状态N1N2

未33.364.91.836.064.00切除类型

肺叶切除

双侧肺叶切除

肺切除

楔形切除

无法获得82.012.62.71.80.983.811.72.701.8第20页/共32页药物暴露WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.4321>18.112.1-186.1-12<6长春瑞滨+顺铂(N=87)吉非替尼(N=106)治疗周期月73(83.9%)4(4.6%)2(2.3%)8(9.2%)72(67.9%)12(11.3%)9(8.5%)13(12.3%)第21页/共32页主要终点：DFS(ITT人群)10080604020001224364860DFS(%)△10.7m3年DFS率34%vs27%吉非替尼长春瑞滨+顺铂患者数111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复发HR=0.6095%Cl0.42,0.87;p=0.005时间(月)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第22页/共32页DFS的亚组分析(ITT人群)亚组总体总体Cox风险比模型性别男女吸烟者否是EGFR突变状态EGFR外显子19缺失EGFR外显子21L858R淋巴结N1N2病理学腺癌非腺癌患者数22289130167521151067714320711DFSHR(95%CI)0.58(0.40,0.83)0.60(0.33,1.09)0.58(0.37,0.92)0.61(0.40,0.92)0.56(0.27,1.19)0.55(0.33,0.92)0.62(0.37,1.04)0.89(0.45,1.76)0.52(0.34,0.80)0.58(0.40,0.84)0.85(0.16,4.46)00.511.5吉非替尼更佳长春瑞滨/顺铂更佳P值0.0030.0940.0200.0180.1320.0240.0710.7430.0030.0040.852交互P值0.7540.8960.7010.2320.506WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第23页/共32页发生率≥10%的不良事件(安全性人群)AE,

%吉非替尼(n=106),%长春瑞滨+顺铂(n=87),%所有级别≥3级所有级别≥3级全部AEs57.512.380.548.3中性粒细胞减少2.80.052.934.5贫血1.90.950.65.7白细胞减少3.80.047.116.1骨髓抑制0.00.013.83.4恶心2.80.043.76.9呕吐4.70.041.49.2厌食1.90.023.00.0皮疹40.60.90.00.0ALT升高27.41.93.40.0AST升高11.31.91.10.0腹泻26.40.94.60.0咳嗽10.40.017.20.0乏力3.80.011.50.0发热0.90.010.31.1WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第24页/共32页健康相关生活质量P=0.025OR0.48(95%CI0.25,0.91)P=0.002OR0.34(95%CI0.18,0.67)P=0.041OR0.47(95%CI0.23,0.97)总体FACT-LLCSSTOI研究期间伴临床相关改善的患者(%)WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第25页/共32页ADJUVANT研究小结ADJUVANT达到主要终点：与NP相比，吉非替尼的疗效具统计学意义，中位DFS：28.7vs.18.0个月(HR0.60,P=0.005)3年DFS：34%vs.27%吉非替尼的AE与既往报告的一致；未报告间质性肺病病例在辅助治疗情况下，吉非替尼治疗持续2年是合理且安全的OS数据不成熟吉非替尼辅助治疗或可成为N1/N2（II-IIIA期）

EFGR突变NSCLC切除患者的常规或首选治疗方案WuYL,etal.2017ASCOAbstract8500.第26页/共32页研究ID期患者N治疗组TKI治疗持续时间终点完成IMPACTWJOG6410LUMIN000006252IIIII-III19、L858R230吉非替尼vs.VP2年DFS2019ADJUVANTCTONG1104NCT01405079IIIII-IIIA19、L858R220吉非替尼vs.VP2年DFS2017ML2828