鼻用激素在鼻部炎症性疾病中的应用进展压缩

鼻用激素在鼻部炎症性疾病中的应用进展压缩第1页/共51页IgE

介导的I型变态反应的机制组胺白三烯前列腺素缓激肽PAFTryptase各种症状Prostaglandinbradykinin第2页/共51页炎症反应是变应性鼻炎的基础病变迟发相反应炎性细胞浸润嗜酸性细胞单核细胞淋巴细胞脱颗粒肥大细胞变应原趋化因子组胺蛋白酶新合成其它炎症介质速发相反应肥大细胞嗜碱性细胞Pearlman.JAllergyClinImmunol.1999;104:S132.Bascometal.AmRevRespirDis.1988;138:406.Bascometal.JAllergyClinImmunol.1988;81:580.Quraishietal.JAmOsteopathAssoc.2004;104(suppl5):S7.Minshalletal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1998;118:648.常年性变应性鼻炎患者的

鼻粘膜其它炎症介质第3页/共51页糖皮质激素的作用机理糖皮质激素分子糖皮质激素受体糖皮质激素反应底物降低前炎症分子的表达(例如,细胞素,VCAM,ICAM)细胞核细胞膜基因(DNA)加强下述因子的表达:抗炎分子b-肾上腺受体AP第4页/共51页具有活性的激素—受体二聚体，作用于靶基因上的TOR阻止细胞分裂，也可直接作用于转录因子，进而：1、减少炎细胞的数量，2、减少炎性介质的合成与释放转录因子——阻断一系列 转录因子的活化炎细胞数量减少主要抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增殖通过与胞浆内的受体蛋白质(环孢亲和素）的结合形成复合物，后者与alcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的活化，包括NFAT，抑制了IL2的基因转录。激素—受体二聚体TOR具有第二信使的功能是糖皮质激素发挥抗炎作用的重要条件作用于靶基因上的TOR(targetofRapamycin),一种激酶,在细胞分裂中起重要的信息传递作用.复合物阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,抑制了T细胞增殖糖皮质激素皮质类固醇下调炎症过程示意图第5页/共51页

嗜酸性粒细胞T炎症细胞结构细胞肥大细胞T-淋巴细胞巨噬细胞树突状细胞糖皮质激素上皮细胞血管内皮细胞和腺体成纤维母细胞平滑肌细胞因子炎性介质渗漏分泌数量转化功能

数量（凋亡）细胞因子炎性介质数量介质释放增殖趋化游走分泌功能细胞因子抗原呈递细胞数量下调炎症进程作用点：下调炎症进程第6页/共51页局部糖皮质激素的抗炎作用阻止炎症细胞浸润抑制炎性细胞因子的产生可用于：

过敏或非过敏性鼻炎急、慢性鼻窦炎鼻息肉ARIA,EP3OS第7页/共51页内舒拿用于变应性鼻炎临床疗效第8页/共51页变应性鼻炎的治疗（ARIA指南推荐）鼻用糖皮质激素和抗组胺药是变应性鼻炎治疗的一线选择。轻度间歇性变应性鼻炎首选新型抗组胺药对于持续性鼻炎和中重度间歇性鼻炎的患者，治疗首选鼻内糖皮质激素，也可与抗组胺药联合应用。持续性变应性鼻炎患者应接受哮喘评估，哮喘患者应该接受鼻炎评估。从疗效和安全性的角度考虑，联合治疗上下呼吸道疾病应该是理想的治疗策略。第9页/共51页ARIA=AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma.Bousquetetal.J

AllergyClinImmunol.2001;108(5suppl):S147.ARIA指南:AR的处理建议轻度间歇性中重度间歇性

中度持续性

中重度持续性

免疫治疗避免接触过敏原和刺激鼻内用减充血剂

(<10days)或口服减充血剂第二代无镇静作用的抗组胺药白细胞三烯受体拮抗剂局部用色甘酸鼻内用类固醇激素第10页/共51页局部糖皮质激素长期应用：生长发育

肾上腺皮质功能的影响鼻粘膜纤毛功能嗅觉功能鼻腔微环境（菌群，ph值）临床疗效其他疑问

与

担心第11页/共51页为了保证好的局部疗效,

药物必须对炎性细胞和血管成分都能控制。为了使潜在的副作用最小化,

药物对糖皮质激素受体必须具有高度选择性。为了使药物对全身影响最小化,

药物必须有最小的口服生物利用度理想的类固醇激素局部用药应具备:“InflammatoryMechanismsinRhinitis:AdvancesinTreatment”-ReviewofasatellitesymposiumheldaspartoftheXVthEuropeanCongressofAllergologyand1ClinicalImmunology,Paris,12May1992.第12页/共51页SmithCL,KreutnerW.Arzneimittelforschung/DrugResearch.1998;48:956所测化合物相对亲合力0200400600800100012001400MFFPBUDTAADEXMF- 糠酸莫米松FP- 丙酸氟替卡松BUD- 布地奈德TAA- 曲安缩松DEX- 地塞米松内舒拿受体亲合力最高第13页/共51页*BrannanMD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;97(pt3):198020406080100＜0.1%*<2%(USlabeling)11%20%至50%>80%生物利用度(百分比)地塞米松氟尼缩松布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米松内舒拿－全身生物利用度最低*第14页/共51页15鼻粘膜组织活检内舒拿：长期应用无鼻粘膜萎缩发生注解:这个结果对治疗变应性鼻炎的临床意义未知.Minshalletal.OtolaryngolHeadNeckSurg.1998;118:648.内舒拿®

治疗前内舒拿®200µg/天治疗12个月后上皮受损嗜酸性细胞浸润上皮完整无嗜酸性细胞浸润内舒拿治疗1年后发现，炎症细胞数比治疗前减少了62%内舒拿治疗1年后发现粘膜完全无萎缩第15页/共51页PenagosM,CompalatiE,etal;Allergy.2008Oct;63(10):1280-91.内舒拿：有效改善变应性鼻炎的总体症状第16页/共51页PenagosM,CompalatiE,etal;Allergy.2008Oct;63(10):1280-91.内舒拿：显著降低变应性鼻炎的分类症状第17页/共51页内舒拿治疗季节性变应性鼻炎疗效显著显著缓解季节性变应性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降57%，P＜0.024鼻腔症状评分下降（%)57%MeltzerEO,etal.JAllergyClinImmunol.1998;102（1）:39-49.安慰剂组内舒拿组第18页/共51页*P<0.001vsplacebo.Grossetal.JAllergyClinImmunol.2007;119(SupplS):S64.Abstract251.与基线相比，鼻塞症状评分变化百分比

(患者报告)天数**************4项季节性过敏性鼻炎临床研究的汇总分析

鼻塞症状评分变化百分比

(患者报告)内舒拿强效缓解季节性变应性鼻炎患者的鼻塞症状第19页/共51页内舒拿有效治疗儿童季节性变应性鼻炎症状*P<0.01vs安慰剂.†P=0.05vs内舒拿

25µg.‡P=0.07vs内舒拿25µg.

Meltzeretal.JAllergyClinImmunol.1999;104:107.***†*‡与基线比较平均改变（患者评估）Days1-16Days16-29内舒拿25µgqd(n=137)内舒拿100µgqd(n=135)内舒拿200µgqd(n=133)安慰剂(n=136)第20页/共51页内舒拿治疗常年性过敏性鼻炎疗效显著MichaelM,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol1997;79:237–45.

显著缓解常年性过敏性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降68%（P＜0.01）鼻腔症状评分下降（%)68%安慰剂组22%内舒拿组37%第21页/共51页与基线相比，由患者评价的鼻塞变化百分比†P≤0.01vs安慰剂FP=氟替卡松.内舒拿持续缓解中重度常年性变应性

鼻炎患者的鼻塞症状与基线相比，由患者评价的鼻塞变化百分比天数1-1516-3031-4546-6061-7576-90终点基线††††††††††††††安慰剂(n=184)氟替卡松200µgOD(n=183)内舒拿200µgOD(n=181)Dataonfile,ScheringCorporation,Kenilworth,NJ.ProtocolNo.I94-079.

Mandletal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1997;79:370.比基线时降低

55%第22页/共51页内舒拿用于2-11岁常年变应性鼻炎患儿的剂量为100µgqd.*主要效应变量;†终点：双盲期间无遗漏数据的末次访问;Dataonfile,ScheringCorporation,Kenilworth,NJ.ProtocolNo.I96-090.内舒拿对儿童常年性变应性鼻炎疗效显著与基线比较总体症状评分平均减少(%)Day8Day15*Day29Endpoint†内舒拿100µgqd安慰剂与基线比较降低由医生评价的鼻部总体症状评分P<0.01P=0.02P=0.01P<0.01第23页/共51页内舒拿改善鼻炎症状的疗效优于氟替卡松总体症状改善率%200mcg/天200mcg/天N=163N=15528%Mandletal.AnnAllergyAsthmaImmunol.1997;79:370第24页/共51页内舒拿

可以治疗并预防季节性变应性鼻炎内舒拿®组无症状日占整个过敏季节的46%，安慰剂组占26%(P<0.01)1主要疗效指标是从豚草季节开始至研究结束患者轻微症状日占总天数的比例。内舒拿®

组患者的轻微症状日达83%，按违纪组为64%(P<0.01)21. Dataonfile,ScheringCorporation,Kenilworth,NJ.2. Graftetal.JAllergyClinImmunol.1996;98:724.77%内舒拿组的患者无症状日比安慰剂组多77%*次要终点.从过敏季节开始到开始出现症状的第一天之间的天数.随机，双盲，平行组对照，比较糠酸莫米松鼻喷雾剂200mcg每天一次，二丙酸倍氯米松鼻喷雾剂168mcg每天一次，和安慰剂在349名季节性变应性鼻炎患者（12-69岁）中预防治疗的疗效和安全性。第25页/共51页内舒拿治疗季节性/常年性变应性鼻炎的疗效总结有效缓解鼻塞有效缓解所有鼻部和非鼻部的变应性鼻炎症状有效预防季节性变应性鼻炎，使患者在过敏季节中的无症状日增加PleaseseefullPrescribingInformationforNASONEX.ScheringCorporation.January2005.第26页/共51页内舒拿显著改善眼部及嗅觉功能第27页/共51页内舒拿：明显改善变应性鼻炎患者眼部症状BieloryL.AnnAllergyAsthmaImmunol.2008Mar;100(3):272-9.第28页/共51页内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状AnnAllergyAsthmaImmunol.2008Mar;100(3):193

TOSS：眼部症状总评分MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂基线123456789101112131415（天）较基线症状评分改变TOSS基线123456789101112131415（天）眼痒MFNS200ugQD安慰剂AB**************P<0.05*********P<0.05第29页/共51页内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状AnnAllergyAsthmaImmunol.2008Mar;100(3):193

MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂基线123456789101112131415（天）较基线症状评分改变流泪基线123456789101112131415（天）红眼MFNS200ugQD安慰剂DC*P<0.05**********************P<0.05第30页/共51页内舒拿对鼻息肉患者嗅觉症状的改善SmallCB,etal.JAllergyClinImmunol.2005Dec;116(6):1275-81第31页/共51页内舒拿显著改善患者嗅觉功能P<0.05MFNS安慰剂患者嗅觉改善％％JAllergyClinImmunol.2008Apr;121(4):928-32.Epub2008Jan30

对2项大型临床研究（N=447）的集合分析结论：447例双侧鼻息肉伴有显著鼻阻塞患者，随机接受糠酸莫米松鼻喷剂200ugBid或安慰剂，第13天时糠酸莫米松鼻喷剂组患者嗅觉功能改善显著优于安慰剂组（9.6%Vs5.6%）。MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂MFNS200ugBID安慰剂第32页/共51页内舒拿对鼻-鼻窦炎及鼻息肉疗效显著第33页/共51页鼻用糖皮质激素第34页/共51页鼻内给予皮质类固醇激素对急性鼻－鼻窦炎有用吗？大多数急性鼻－鼻窦炎是病毒性的而不是细菌性的一线治疗应该是对症治疗，抗生素保留到临床确诊为细菌性鼻－鼻窦炎时应用鼻内给予皮质类固醇激素有益于抗炎有效缓解症状在急性鼻－鼻窦炎的治疗中起到重要作用，不管是优先于抗生素的治疗，还是与抗生素联合治疗第35页/共51页010203040506070安慰剂(n=290)内舒拿200mcgbid(n=282)内舒拿400mcgbid(n=292)********

P0.05LorberRR,etal.Allergy.(suppl)EAACI2000[abstract].总计鼻堵头痛面部疼痛咳嗽1至21天患者分级的改善百分比鼻溢液后鼻滴漏内舒拿辅助治疗急性鼻窦炎的疗效第36页/共51页*P≤0.025vs安慰剂;†P≤0.001vs安慰剂;‡P≤0.048vs阿莫西林;§P=0.002vs阿莫西林.`n=234–252/每个治疗组;基线平均主要症状评分9.13–9.53.内舒拿单剂治疗急性鼻-鼻窦炎疗效优于阿莫西林总体症状评分鼻塞流涕*†‡去除安慰剂作用后的总体症状和鼻部症状(2-15天)总体症状评分的改变

(2-15天)内舒拿®200µgod症状评分的改变

(2-15天)面部疼痛头痛††§††‡†*内舒拿®200µgbid阿莫西林*‡*‡Meltzeretal.JAllergyClinImmunol.Inpress.2005.第37页/共51页内舒拿对急性鼻窦炎的鼻塞症状的疗效早/晚平均鼻塞症状评分变化早/晚平均个人症状评分变化(1-21天)*P≤0.04*Meltzeretal.JAllergyClinImmunol.2000;106:630.AdaptedfromMeltzeretal.JAllergyClinImmunol.2005;116:1289.阿莫西林克拉维酸钾875mgBID+

内舒拿400µgBID(n=200)阿莫西林克拉维酸钾875mgBID+

安慰剂(n=207)早/晚平均症状评分变化(2-15天)*†安慰剂(n=247)阿莫西林0.5gTID(n=249)内舒拿200µgBID(n=234)*P≤0.007vs安慰剂†P≤0.040vs阿莫西林0.5gTID第38页/共51页39内舒拿显著减少鼻息肉大小和范围*P≤0.001vs安慰剂.†P=0.05vs安慰剂.1)Smalletal.JAllergyClinImmunol.2005,1275-12812)Stjarneetal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2006,vol132,179-185较基线改变(平均双侧鼻息肉等级评分)基线:4.21研究1(N=354)研究2(N=310)4.00*†74.25内舒拿200µgod内舒拿200µgbid安慰剂治疗后4个月vs基线鼻息肉等级的改变†第39页/共51页P<0.05MFNS用于鼻息肉的治疗:

治疗1个月时鼻塞症状的变化与基线相比，治疗1个月时鼻塞症状的变化MFNS200µgodMFNS200µgbid安慰剂鼻塞分为0-3级.

MFNS=内舒拿.Smalletal.JAllergyClinImmunol.2005;116:1275.Stjarneetal.ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2006:132:179.2.29研究1(N=354)研究2(N=310)82.352.28基线:P<0.001P<0.001P<0.001第40页/共51页41内舒拿改善鼻息肉患者生活质量P<0.001P=0.003P=0.001P=0.58内舒拿

200µgod(n=152)安慰剂(n=139)评分有改善的患者比例(%)StjarneetalActaOtolaryngologica2006;126:606-612第41页/共51页研究设计

内舒拿延长FESS后鼻息肉的复发时间入组期洗脱期5-7天1周±3天4周4周8周8周Visit1筛查Visit2手术Visit3随访Visit4基线随机分组Visit5治疗日28±7Visit6治疗日56±7Visit7治疗日112±7Visit8治疗日168±7糠酸莫米松鼻喷剂或安慰剂治疗阶段ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2009;135(3):296-302第42页/共51页内舒拿：显著延长FESS后鼻息肉的复发时间术后复发中位时间（天）P=0.007P=0.049符合方案人群（PP,n=104）意向性治疗人群（ITT,n=159）HR=0.72[0.55-0.93]HR=0.79[0.62-0.99]ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2009;135(3):296-302第43页/共51页无复发人群比例无复发人群比例意向性治疗人群（ITT）符合方案人群（PP）ArchOtolaryngolHeadNeckSurg.2009;135(3):296-302第44页/共51页因复发而中止研究的患者比例因复发而中止