抗心衰药演示文稿

抗心衰药演示文稿目前一页\总数五十五页\编于二十二点优选抗心衰药目前二页\总数五十五页\编于二十二点临床表现：

呼吸困难,口唇粘膜紫苷,咳血,全身无力,颈静脉怒张,肝脾肿大等。目前三页\总数五十五页\编于二十二点第一节心衰的病理生理一、心肌功能和结构变化：功能的变化收缩力减弱---心输出量减少—组织器官的灌注不足。心率加快---耗氧量增加，加重病情；舒张期缩短，影响冠脉灌流，严重时心肌缺血和心室舒张末期充盈不足--心输出量减少前负荷增加—心室舒张末压-体循环及（或）肺循环淤血)后负荷增加--心输出量进一步减少,心脏负担加重.心肌耗氧量增加目前四页\总数五十五页\编于二十二点结构变化：心肌细胞凋亡(apoptosis)

（缺血、缺氧、能量生成障碍、过度牵张、钙超载）

心肌组织纤维化:

心肌细胞外基质(ECM)各种成分增多—胶原、纤连蛋白等—心肌组织纤维化—心脏的收缩和舒张功能障碍等。心肌肥厚与重构(remodeling)--心肌细胞肥大、细胞外基质增加、心肌组织纤维化等。目前五页\总数五十五页\编于二十二点二、CHF时神经内分泌变化

1、交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等---长期作用心肌后负荷及耗氧量增加—引起心肌肥厚、心律失常及猝死,并导致心肌细胞坏死，---病情进一步恶化。

2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：心输出量减少--肾血流量减少--激活RAAS

-血管收缩—射血阻力增加—心肌缺血缺氧—诱发心律失常，并促进心肌血管平滑肌增生。醛固酮增高—水钠潴留—增加心脏前负荷—促进心肌纤维化。

3、精氨酸加压素(AVP)↑：血管收缩,增加心脏负荷.

4、内皮素(ET)↑:收缩血管和正性肌力作用,促进心室重构。目前六页\总数五十五页\编于二十二点

5、肿瘤坏死因子(TNF-α)↑：负性肌力，加重心衰

6、心房利钠肽（ANP）脑利钠肽（BNP）：舒张血管，减少水钠潴留，改善心衰的病理变化。

7、一氧化氮(NO)↓：血管内皮舒张因子具有扩血管，抗细胞生长，逆转心肌重构和抗平滑肌增生抑制心肌收缩、抗血小板聚集等作用‘

8、肾上腺髓质素（AM）

：扩血管、降压、抗生长、抑制平滑肌细胞增殖、排钠利尿等作用。还能抑制去甲、醛固酮、血管紧张素Ⅱ、内皮素的释放。目前七页\总数五十五页\编于二十二点三、心肌肾上腺素β受体信号转导的变化

-心肌β1受体下调：(70-80%--50%)

保护心脏免受过多的去甲肾上腺素之害

-β1受体与Gs蛋白脱偶联或减敏：心衰时Gs量减少/活性降低，而Gi蛋白数量增多和活性提高，心脏对β1受体激动药的反应性降低。

-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)活性增加:

β1受体被磷酸化后,再与一抑制蛋白(阻碍素)结合，从而与G蛋白脱偶联并减敏目前八页\总数五十五页\编于二十二点心功能障碍心输出量↓神经激素↑（RAAS、CA）血管收缩心肌β1受体↓后负荷↑水钠潴留血容量↑静脉淤血血管肥厚、变型心肌收缩力↓心肌肥大、变型前负荷↑强心甙扩血管药利尿药目前九页\总数五十五页\编于二十二点心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心排血量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓顺应性↓心脏肥大、变形心室重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）扩血管药钙拮抗药利尿药、醛固酮受体拮抗药ACEI，AT1拮抗药

β受体阻断药ACEI，AT1拮抗药强心苷类一、CHF的病理生理机制及药物作用环节目前十页\总数五十五页\编于二十二点第二节抗心衰药物的分类1、强心苷类地高辛2、肾素-血管紧张素系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药：如卡托普利，依那普利等（2）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：如氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯3、利尿药氢氯噻嗪、呋噻米等4、β受体阻断药美托洛尔、卡维地洛等

5、扩血管药硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪6、钙通道阻滞药氨氯地平等7、非苷类正性肌力药儿茶酚胺类；磷酸二酯酶抑制药

米力农、维司力农等目前十一页\总数五十五页\编于二十二点

CHF治疗的演变

20世纪20年代:增强心肌收缩力

强心苷

20世纪50～80年代:

强心、利尿、纠正血流动力学异常

1948～1968强心苷、利尿药

1969～1978血管扩张药

1978～1988新型正性肌力药

目前十二页\总数五十五页\编于二十二点

20世纪80年代起：修复衰竭心肌的生物学性质

ACEI、β受体阻断药

今后：逆转心肌异常

1.扩大、强化对心衰时激活的神经

激素-细胞因子的抑制:

↓

ET、AVP、TNFα

2．基因治疗

目前十三页\总数五十五页\编于二十二点第三节

常用抗心力衰竭药目前十四页\总数五十五页\编于二十二点

一、肾素-血管紧张素系统抑制药

（一）ACEI

Angiotensin-converting-enzymeinhibitors

卡托普利（captopril）依那普利(enalapril)

西拉普利(cilazapril)

贝那普利(benazapril)

培哚普利(peridopril)

雷米普利(ramipril)

福辛普利(fosinopril)它们不仅能缓解心衰的症状，且能降低心衰的病死率和改善预后。还能逆转左室肥厚，防止心室的重构。目前十五页\总数五十五页\编于二十二点治疗CHF的作用机制1.抑制ACE的活性，降低血管阻力和心脏负荷：（1）可抑制循环及局部组织中的AngⅠ向AngⅡ的转化，使血及组织中的AngⅡ量降低。减弱了AngⅡ的收缩血管、促进醛固酮释放而引起水钠潴留的不利作用；

（2）减少缓激肽的降解，提高血中缓激肽含量，促进NO、血管内皮超级化因子和PGI2的生成。目前十六页\总数五十五页\编于二十二点2.抑制心肌及血管重构

是降低病死率的重要原因AngⅡ作用于AT1受体后，刺激心肌导致心肌肥大、心肌及血管胶原含量增加，心肌间质成纤维细胞和血管壁细胞增生，发生心肌及血管的重构。醛固酮亦有促进心肌纤维化作用。ACEI减少AngⅡ的产生，阻止AngⅡ、NA和醛固酮的促生长作用，并增强缓激肽抑制心脏重构的作用，改善心功能。目前十七页\总数五十五页\编于二十二点3.改善血流动力学：该类药物可扩张容量血管和外周阻力血管，减轻心脏前、后负荷，降低左室充盈压、舒张末压、容积及室壁张力，改善心舒张功能，提高射血分数，增加心输出量。还可降低肾血管阻力增加肾血流量。4.抑制交感神经活性

AngII作用于交感神经突触前膜的（AT1）受体促进去甲释放，作用于中枢（AT1）受体促进中枢交感神经的冲动传递，进一步加重心肌负荷和损伤。

ACE抑制药减少AngII，发挥抗交感作用，可改善心功能。

还能直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素的含量；

恢复下调的β1受体，增加GS蛋白量而增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。目前十八页\总数五十五页\编于二十二点[临床应用]90年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为CHF的基础治疗药物之一.高血压、心肌梗死、糖尿病肾病和其他肾病。目前十九页\总数五十五页\编于二十二点（二）、AngII受体(AT1)拮抗药作用机制是直接阻断血管紧张素II与其受体的结合。不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(糜酶旁路)产生的AngII抗CHF的作用与ACE抑制药相似。①逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化。②降低血管张力，扩张血管，改善血流动力学。③减少醛固酮分泌。④能降低患者再住院率和病死率。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。与ACEI合用可增强疗效。特点目前二十页\总数五十五页\编于二十二点（三）、抗醛固酮药－螺内酯醛固酮：

保钠排钾↑

成纤维细胞增殖→心房、心室、大血管重构；阻止心肌摄取NE→使游离NE浓度增加，而诱发冠脉痉挛和心律失常，增加猝死可能性螺内酯（spironolacton）与ACEI合用：↓AngⅡ及醛固酮水平→↓病死率、↓室性心律失常治疗：CHF目前二十一页\总数五十五页\编于二十二点2.抗心律失常与抗心肌缺血：改善心衰预后，↓死亡率[临床应用]用于原发性扩张型心肌病、缺血性心肌病所致CHF.目前二十二页\总数五十五页\编于二十二点

二、β-受体阻断药治疗学概念的一大创新性转变。推荐使用卡维地洛(ca)拉贝洛尔\比索洛尔(bisoprolol)[治疗心衰的作用机制]1、抗交感神经作用

目前认为神经激素系统的激活是影响慢性心衰预后的重要因素，其中主要包括交感神经及肾素-血管紧张素－醛固酮系统的激活。（1）阻断心脏的1受体，抑制儿茶酚胺、AngⅡ对心脏的毒性作用心率↓，耗氧量↓减少心律失常的发生。（2)阻断α1受体，扩张血管，抑制心肌重构等。（3）阻断突触前膜的β2受体，抑制NA的释放。（4）抑制肾素分泌,血管紧张素Ⅱ，醛固酮生成减少，扩张血管，降低心脏前、后负荷，减少心肌耗氧量，逆转心肌重构。目前二十三页\总数五十五页\编于二十二点

[临床应用]【注意事项】观察的时间应比较长：3个月改善心功能；治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用，急性心衰患者禁用长期用药后突然停药，可出现停药反应。目前二十四页\总数五十五页\编于二十二点

三、利尿药【作用】

利尿早期通过排钠利尿，减少血容量和回心血量减轻心脏的前负荷；久用通过血管壁中钠减少，进而使细胞内钙减少，血管平滑肌松弛，外周阻力降低，心脏后负荷降低，从而减轻心功能不全症状。【应用】CHF

轻度：氢氯噻嗪中度：呋塞米（PO）或氢氯噻嗪和留钾利尿药合用重度：呋塞米（iv）

推荐：小剂量，合用地高辛、ACEI、β受体阻断药

【注意事项】1.剂量不宜过大；2.补钾或合用留钾利尿药目前二十五页\总数五十五页\编于二十二点四、血管扩张药【机制】扩V-↓前负荷→→↓肺淤血扩A-↓后负荷→↑心排出量→↓组织缺血等。改善心衰症状、↓病死率、↑生命质量。【药物】硝酸酯类：扩张静脉及冠脉，易产生耐受性肼屈嗪：扩张小动脉，降低后负荷，增加心输出量，久用可激活RAAS硝普钠、哌唑嗪（久用效果差）：扩张小静脉和小动脉目前二十六页\总数五十五页\编于二十二点钙通道阻滞药短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗最佳适应症是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是其他药物无效的病例。长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。目前二十七页\总数五十五页\编于二十二点五、强心苷类

cardiacglycosides

定义：是一类由苷元和糖结合而成的苷类化合物，能选择性的作用于心脏，加强心肌收缩力，影响心肌的电生理特性，临床用于治疗心力衰竭及某些心律失常。代表药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）。主要来源于植物紫花洋地黄和毛花洋地黄。目前二十八页\总数五十五页\编于二十二点苷元甾核内酯环糖目前二十九页\总数五十五页\编于二十二点[药理作用]一、对心脏的作用1.正性肌力作用positiveinotropicaction直接的选择性地加强心肌收缩性（1）

增强心肌收缩效能：提高心肌收缩张力，加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷而有力，导致收缩期缩短，舒张期延长，有利于衰竭心脏充分休息，增加静脉回流及冠状动脉供血，心搏出量增加。目前三十页\总数五十五页\编于二十二点图26-3离体心肌负荷与缩短速率的关系缩短速率负荷abca足量哇巴因b半足量哇巴因c对照目前三十一页\总数五十五页\编于二十二点（2）增加衰竭心脏排出量1、CHF→心收缩力↓心输出量↓→交感神经张力增加→外周阻力增高--2、应用强心苷后→心肌收缩力↑输出量↑→降低交感神经张力→外周阻力↓→心输出量↑3、对于正常人：强心苷可收缩血管，不增加心输出量。目前三十二页\总数五十五页\编于二十二点（3）降低衰竭心脏的耗氧量；决定心肌耗氧的主要因素：心肌的基本代谢，心室壁肌张力，射血时间，心率和收缩力。心衰时：心肌收缩力↓→心室容积扩大张力↑心率↑心脏前、后负荷

↑耗氧量↑用强心苷后：收缩力↑→提高心脏作，耗氧量↑心腔内残余血量↓→心室容积↓→室壁张力↓→耗氧量↓心率↓→耗氧量↓心脏前、后负荷↓

→耗氧量↓目前三十三页\总数五十五页\编于二十二点细胞外细胞内Na-K-ATPase-K+Na+Ca+Na+Na+↑↑强心苷正性肌力作用机制

Ca+↑↑[正性肌力机制]

Mechanismofaction

与心肌细胞膜上的Na+、K+-ATP酶结合并抑制其活性强心苷

K+1、Na+内流减少，Ca+外流减少；2、Ca+内流增加，Na+外流增加。3、Ca+促Ca+目前三十四页\总数五十五页\编于二十二点治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力（Na+内流，Ca2+外流

）中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常目前三十五页\总数五十五页\编于二十二点2、负性频率作用negativechronotropicaction心衰：心收缩力↓→心搏量↓→交感N兴奋↑，迷走N兴奋↓→心率↑强心苷：

1.心收缩力↑→心输出量↑→迷走N兴奋↑→心率↓

2.增加心肌对迷走N的敏感性--心率↓

。目前三十六页\总数五十五页\编于二十二点

心率↓心脏作功↓，耗O2↓舒张期延长，心脏休息充分↑回心血量↑→心搏量↑冠A血液灌注时间↑，心肌自身供血↑利于心功能恢复目前三十七页\总数五十五页\编于二十二点3.对传导组织和心肌电生理特性的影响强心苷对心肌电生理特性的影响直接作用和间接通过迷走神经作用,剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同：目前三十八页\总数五十五页\编于二十二点

自律性（1）降低窦房结自律性：迷走N活性↑→K+外流↑→最大舒张电位负值增加→自律性↓（2）提高浦氏纤维自律性：直接抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位减小→自律性↑目前三十九页\总数五十五页\编于二十二点传导性

抑制房室结传导：迷走N活性↑，抑制Ca2+内流→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢加快心房传导：兴奋迷走N,K+外流↑，最大舒张电位↑

→

0相上升最大速率与幅度↑→传导加快抑制蒲氏纤维传导：抑制Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位减小→0相上升最大速率与幅度↓→传导减慢目前四十页\总数五十五页\编于二十二点ERP缩短心房不应期：迷走N活性↑→K外流↑缩短浦氏纤维不应期：抑Na+-K+-ATP酶→胞内K+↓→最大舒张电位减小→除极发生在较小膜电位，APD及ERP均缩短，。

4、对心电图的影响：治疗量强心苷最早引起T波变小或倒置，S—T段呈鱼钩状（与ADP2相缩短有关，是临床判断是否应用强心苷的依据），P—R延长（反映传导速度减慢）、P—P延长（反映自律性降低）、Q—T间期缩短(浦氏纤维和心室肌动作电时程缩短）等。中毒量时可引起各种心律失常。目前四十一页\总数五十五页\编于二十二点强心苷对心肌电生理的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯耶纤维自律性传导性有效不应期目前四十二页\总数五十五页\编于二十二点二、对神经和内分泌系统作用1、对神经系统的作用：抑制交感神经作用—间接和直接作用，中毒量通过中枢和外周作用兴奋交感神经，引起快速型心律失常。增强迷走神经作用(兴奋脑干副交感神经中枢)--心率↓、↓房室传导兴奋CTZ→呕吐—

中毒量2、对神经内分泌的影响抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统降低血浆肾素活性，减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮含量,保护心脏.减少去甲肾上腺素分泌增强心钠素和内皮松弛因子的分泌目前四十三页\总数五十五页\编于二十二点

三、利尿作用强心苷对心功能不全患者有明显的利尿作用，其机制是：（1）心功能改善后，增加了肾血流量和肾小球的滤过率。（2）强心苷可直接抑制肾小管Na+-k+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水的排出，发挥利尿作用。四、对血管的作用直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升。心衰患者用药后，因降低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应，因此，血管阻力下降、心排除量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。目前四十四页\总数五十五页\编于二十二点[体内过程]本类常用药有地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷丙和毒毛花苷K等,

它们的作用基本相似,但作用出现的快慢、长短并不相同。与化学结构中-OH基数目的多少有关,如：

洋地黄毒苷：化构中仅有一个-OH,其极性低而脂溶性高,易吸收。毒毛花苷K：化构中有3个-OH,极性高而脂溶性低,难吸收，故仅供静注给药。

地高辛：结构中有2个-OH,居中。目前四十五页\总数五十五页\编于二十二点［体内过程］药物起效时间给药途径t1/2洋地黄毒苷digitoxin慢PO7d地高辛digoxin中PO36h毒毛花苷KstrophanthinK快iv11h目前四十六页\总数五十五页\编于二十二点1、吸收:

洋地黄毒苷易吸收可口服，肝肠循环量高达26%,故生物利用高(100%),作用持续时间长;地高辛吸收比例波动大，可变动在20-80%，生物利用度为60-80%,肝肠循环7%，个体差异大,故用药时应注意。2、分布:

洋地黄毒苷吸收后与血浆蛋白结合量较多。

地高辛结合量较少,可分布于各组织，以心、肾、骨骼肌中浓度较高。

毒毛花苷K分布与心、肾、肝组织中。

各药均可分布于乳汁中。目前四十七页\总数五十五页\编于二十二点3、代谢与排泄：洋地黄毒苷主要经肝代谢；脂溶性极低，极性高的毒毛花苷K，主要经肾排泄。地高辛主要经肾排泄，少部分经肝代谢。目前四十八页\总数五十五页\编于二十二点1、慢性心功能不全：各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别.

伴有房颤和心率加快的CHF效果最好

瓣膜病，风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的低排血量心衰效果较好对心肌外机械性因素（缩窄性心包炎及严重的二尖瓣狭窄）和有能量代谢障碍（贫血、甲亢及维生素B1缺乏）的CHF疗效较差。对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差，且易发生中毒。[临床应用]目前四十九页\总数五十五页\编于二十二点（1）房颤(400～600次/min)atrialfibrillation

通过兴奋迷走神经或直接作用于房室结抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室，而隐匿在房室结中，减慢心室频率。是降低房颤心室率的首选药物，但不能终止房颤发作（2）房扑(250~350次/min)atrialflutter心房的异位节律相对较规则，但冲动穿透力强，容易传达到心室，使心室率快，难以控制。强心苷通过缩短心房的有效不应期，使房扑转为房颤，减慢心室率。停药后缩短不应期的作用消除，相对延长了有效不应期而停止折返，有可能恢复窦性节律。

（3）阵发性室上性心动过速

迷走N功能↑，降低心房的兴奋性。2

治疗某些心律失常目前五十页\总数五十五页\编于二十二点[不良反应]

1、消化道反应:较为常见，为早发症状。注意鉴别！！2、神经系统反应：一般神经系统症状。还出现视觉模糊和色视障碍（黄视或绿视）

停药指征：

a视觉障碍：视力模糊，复视

b色觉障碍：黄视，绿视症安全范围小；治疗量与中毒量非常接近,传统的治疗量已接近中毒量的60%，约有20%的用药患者，可发生程度不同的毒性反应。个体差异