第六章 药物临床评价与药物不良反应

第六章药物临床评价与药物不良反应第1页，共129页，2023年，2月20日，星期三第一节药物临床评价第2页，共129页，2023年，2月20日，星期三

药品上市后再评价的必要性药品上市前研究的局限性:

①药品临床试验病例数少

《新药审批办法》规定:Ⅰ期临床试验病例20～30例Ⅱ期临床试验病例100例；

Ⅲ期临床试验病例300例以上。第3页，共129页，2023年，2月20日，星期三②研究时间短药品临床试验过程一般较短，观察期相应较短；③试验对象年龄范围窄上市前药品不具备在特殊人群（如老年、儿童患者）使用的实际经验；

第4页，共129页，2023年，2月20日，星期三④用药条件控制较严有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常患者不参加试验；

第5页，共129页，2023年，2月20日，星期三⑤目的单纯药品上市前研究主要考察疗效，临床试验的观察指标只限于所规定内容，未列入试验内容一般不予评价。

第6页，共129页，2023年，2月20日，星期三一、药物临床评价的含义:

广义地说，药物的评价应包括

非临床评价和临床评价非临床评价分为临床前研究和上市后药品的质量评价；临床评价分为新药临床研究和药物上市后再评价，后者即通常所指的药物临床评价。

第7页，共129页，2023年，2月20日，星期三药物临床评价含义:

指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床药学、药物流行病学、药物经济学及药品管理政策等，对已上市药品的治疗效果、ADR、用药方案、药物稳定性及费用等是否符合安全、有效，经济的合理用药原则作出科学评估。

第8页，共129页，2023年，2月20日，星期三二、有关概念①上市后药品的再审查:新药获得批准后，在上市的头4~6年内进行有效性和安全性调查。②上市后药品的再评价:根据医药学最新学术水平对老药进行有效性和安全性再评价。第9页，共129页，2023年，2月20日，星期三二、有关概念③非预期药物作用:指药物使用过程中伴随发生的并非期望的有益或无益的效果。

④药物警戒:WHO定义是:发现、评估、理解和预防ADR或其他与药物相关的科学活动。

第10页，共129页，2023年，2月20日，星期三三、药物临床评价的意义1．解决临床前研究的局限性2．解决上市前临床研究的局限性3．扩展药物上市后临床应用范围4．促进合理用药

第11页，共129页，2023年，2月20日，星期三四、药师在药物临床评价中的地位和任务（1）收集国内外药物信息，对药物的作用、疗效、ADR等进行分析评价；（2）参与临床药理学研究，协助医师开展临床评价；（3）开展血药浓度监测，参与药动学研究和生物等效性试验；第12页，共129页，2023年，2月20日，星期三（4）负责ADR监察、登记、报告；（5）检查、监督临床药品质量；（6）协助医师做好药物疗效观察与评价，提出改进和淘汰品种；（7）药物经济学评价和药物利用评价。第13页，共129页，2023年，2月20日，星期三五、药物临床评价与合理用药:

有利于合理用药目标实现。有利于提高合理用药意识,促进医疗技术水平提高。有利于把合理用药扩展到更深层次和更广领域。4.

促进合理用药发展。

第14页，共129页，2023年，2月20日，星期三第二节药品不良反应第15页，共129页，2023年，2月20日，星期三

据国家卫生部ADR监察中心数据，近年来我国各级医院住院病人中，每年约有19.2万人死于ADR。因ADR需要住院的达250万人。第16页，共129页，2023年，2月20日，星期三一、药品不良反应定义:

药品不良反应(AdverseDrugReaction，ADR)是指质量合格药品在正常用法、正常用量下出现的与用药目的无关的有害反应。

第17页，共129页，2023年，2月20日，星期三二、ADR分类:

采用病因学和病理学分类。（一）病因学分类

1、A型

(剂量相关型)由药物本身或其代谢物引起，为固有药理作用增强或持续所致。第18页，共129页，2023年，2月20日，星期三

2、B型(剂量不相关型)。与药物药理作用无关，而与药物变性和特异体质有关。

第19页，共129页，2023年，2月20日，星期三

3、C型发病机制不清多发生在长期用药后，潜伏期长，没有清晰的时间联系，难预测。第20页，共129页，2023年，2月20日，星期三三类药品不良反应的区别

项目A型B型C型剂量有关无关正常潜伏期短不定长重现性能能不能遗传性无关显著可能体质无关有关可能有关家族性无关显著可能有关种族（民族）性无关有关无关毒理筛选易难不定愈后一般良好不定不定第21页，共129页，2023年，2月20日，星期三（二）病理学分类

1、功能性改变器官或组织功能改变，多数是暂时的，停药后能恢复正常，无病理变化。

第22页，共129页，2023年，2月20日，星期三2、器质性改变与疾病本身引起的器质性改变无明显差别，也无特异性，故主要根据药物ADR判定。

第23页，共129页，2023年，2月20日，星期三

（1）炎症型多见于药物引起的各类型药物性皮炎—药疹，与免疫反应相关;

（2）增生型;

（3）发育不全型;

（4）萎缩或坏死型;

（5）血管及血管栓塞型;

（6）“三致”反应。第24页，共129页，2023年，2月20日，星期三

三、ADR的程度

(一)三级标准:

将ADR分为轻、中、重度三级。

轻度指轻微的反应或疾病，症状不发展，一般无须治疗。

中度指ADR症状明显，重要器官或系统有中度损害。

重度指重要器官有严重损害，可致残、致畸、致癌，缩短或危及生命。第25页，共129页，2023年，2月20日，星期三(二)七级标准(1)轻微疾病或作用，症状不发展，如轻微头痛、枯草热。(2)比前者稍重，如严重头痛。(3)慢性作用，可妨碍正常活动，或有暂时功能丧失，如支气管哮喘。(4)慢性疾病，功能丧失，但不会危及生命或缩短寿命。第26页，共129页，2023年，2月20日，星期三(5)可能缩短寿命，但无生危险，如高血压。(6)会危及生命(1-2年内)，但不告临床病危。(7)告临床病危，可能在1年或更短时间内死亡，如严重心律失常、过敏性休克。第27页，共129页，2023年，2月20日，星期三

ADR基本概念:

(1)副作用（Sideeffect）是指在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的不适反应。

第28页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(2)毒性作用（Toxiceffect）:在治疗量时出现的毒性反应。因剂量过大而发生的毒性作用。

(3)后遗反应（Aftereffect）指停药后血药浓度已降至最小有效浓度以下，仍然出现的生物效应。

第29页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(3)变态反应:

药物刺激机体发生的不正常的免疫反应。根据其发生速度不同，分为速发型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）和迟发型（Ⅳ型）两类。

第30页，共129页，2023年，2月20日，星期三类型免疫物质病理变化临床表现皮试时间Ⅰ型即发型IgE(IgG也参与)毛细血管扩张、通透性↑、支气管S-M痉挛过敏性休克、哮喘、荨麻疹、肠炎、皮炎等﹤30minⅡ型细胞毒型IgG与IgM血细胞溶解溶血性贫血、白细胞↓、血小板↓

－Ⅲ型免疫复合物型抗原抗体复合物（IgG,IgM）炎症（多核白细胞）血清病、肾小球肾炎、变应性血管炎、红斑狼疮等4~24hⅣ型迟发型致敏淋巴细胞炎症（单核细胞）亚急性甲状腺炎、变应性脑炎、异体组织排斥、接触性皮炎等24~72h

变态反应的四个基本类型第31页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(4)继发反应（Secondaryeffect）:

由于药物的治疗作用所引起的不良后果，如二重感染、菌群失调。

第32页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(5)特异性遗传素质反应:

指少数人用药后，发生与药物本身药理作用无关的反应。如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者服伯氨喹啉发生溶血。

(6)三致作用（致癌、致畸、致突变）。

第33页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(7)首剂效应:

开始用药时，机体对药物，引起较强反应。如哌唑嗪开始用药致血压骤降,宜小剂量开始。

第34页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(8)药物依赖性:

身体依赖性(生理依赖性):

长期、反复使用依赖性药物→适应状态。一旦中断用药，出现戒断症状。

精神依赖性(心理依赖性):

指成瘾后，导致精神或心理上对毒品的渴求或继续使用的强烈欲望。第35页，共129页，2023年，2月20日，星期三（五）ADR发生的原因:

有三方面原因：药物方面机体方面给药方法第36页，共129页，2023年，2月20日，星期三药物方面：药理作用：长期用激素→类肾上腺皮质功能亢进症;药物杂质：如胶囊的染料引起药疹;药物污染：可引起严重ADR;药物剂量：用量过大发生中毒，甚至死亡;剂型影响：同种药物不同剂型，ADR不同;药物质量：不同厂家技术有差别、质量不同、反应不同。第37页，共129页，2023年，2月20日，星期三机体方面：性别药物性皮炎男女比率为3﹕2;种族异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见;年龄

60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上为15.4%;个体差异巴比妥类多数人催眠,个别产生兴奋;病理状态肝、肾功能↓，药物蓄积中毒↑;血型口服避孕药引起血栓,A型较O型高;营养状态叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用↑。第38页，共129页，2023年，2月20日，星期三给药方法影响：误用、滥用配伍不当，滥用发生ADR↑；给药途径口服药引起消化道反应；用药持续时间长期用药易造成药物蓄积中毒；

骤然减药或停药激素骤然停药发生反跳现象。第39页，共129页，2023年，2月20日，星期三药物相互作用

:联合用药品种越多ADR发生率越高。并用药种类ADR发生率5种4.2%6~10种7.4%11~15种24.2%16~20种40%21种以上45%用药种类与ADR发生率第40页，共129页，2023年，2月20日，星期三其他因素的影响:1、

酒的作用2、

茶的作用3、

烟的作用4、

饮食的作用第41页，共129页，2023年，2月20日，星期三

2、药品ADR监测报告制度的目的和意义:

加强对上市药品的安全监管，有利于尽早发现各类型ADR，研究ADR的因果关系和诱发因素，使SFDA和医务工作者及时了解有关ADR的信息并采取预防措施，以保证患者用药安全。第42页，共129页，2023年，2月20日，星期三严重ADR事件：

“反应停”导致约1万怪胎;

氨基糖苷类导致耳聋100余万人;

我国1986-1991乙双吗啉治疗银屑病，诱发白血病44例;

北京“SARS”被治愈者50/%出现股骨头坏死。原因：大剂量，连用2-5周激素）。第43页，共129页，2023年，2月20日，星期三海豹胎事件：

上世纪50年代，妇女在怀孕初期服用〝反应停〞,生下四肢短小的怪胎,形如海豹,被称为“海豹胎”。联邦德国有8000多例,日本千余例，此药持续用5年,1961才被取缔，第44页，共129页，2023年，2月20日，星期三第45页，共129页，2023年，2月20日，星期三第46页，共129页，2023年，2月20日，星期三ADR因果关系评定依据及方法:ADR报告者要对ADR发生的因果关系进行细致的分析研究，以确定其发生是否由所用药或由疾病变化引起。第47页，共129页，2023年，2月20日，星期三因果关系评定主要依据：1、时间联系详细询问患者发生ADR前后的用药情况，确定ADR是在用药期间发生，还是在没有使用该药前已经存在。第48页，共129页，2023年，2月20日，星期三2、以往是否有对所用药物ADR报道,如有，则有因果关系可能性。如没有，要进行详细研究，确定是否属新发现的ADR，并找出发生原因及药理基础。第49页，共129页，2023年，2月20日，星期三3、发生事件后撤药的结果

ADR一旦发生，常停药并对证治疗，如在停药后症状得到缓解或根除，则可认为二者间可能存在因果关系。

第50页，共129页，2023年，2月20日，星期三4、停药后ADR症状消失，用药后再次出现,停药则再次消失，则认为二者间存在因果关系。第51页，共129页，2023年，2月20日，星期三5、是否有其他原因存在详细询问病史和复查病历，寻找是否存在影响这种因果关系的其他因素。如饮食、环境等,综合分析以确定因果关系。第52页，共129页，2023年，2月20日，星期三ADR因果关系KarchLasagna评定法:

将因果关系确定程度分为肯定、很可能、可能、可疑、不可能5级。国家药品ADR监测中心据此制定五级标准。第53页，共129页，2023年，2月20日，星期三1、肯定用药时间顺序合理；停药后反应停止；重新用药，反应再现；与已知

ADR相符合。2、很可能时间顺序合理；该反应与已知的药物ADR相符合；停药后反应停止；无法用病人疾病进行合理解释。第54页，共129页，2023年，2月20日，星期三3、可能时间顺序合理；与已知的药物

ADR相符合；患者疾病或其他治疗也可造成同样结果。4、可疑时间顺序合理；与已知的药物

ADR相符合；不能合理的用患者疾病进行解释。

5、不可能不符和上述各项指标。第55页，共129页，2023年，2月20日，星期三ADR监测和报告:1、报告制度根据1999,SFDA,卫生部《药品不良反应监测管理办法》报告。

2、监测范围（1）对上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品须报告其引起的所有可疑ADR。第56页，共129页，2023年，2月20日，星期三（2）对上市5年以上的药品主要报告引起的严重、罕见和新的ADR。严重的ADR指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。第57页，共129页，2023年，2月20日，星期三3、报告程序和要求:

国家对ADR实行逐级、定期报告制度。严重或罕见的ADR须随时报告，必要时可以越级报告。

第58页，共129页，2023年，2月20日，星期三3、报告程序和要求:

药品生产、经营、使用单位和个人发现可疑的ADR病例，需进行详细的记录、调查，并按要求填写报表，向辖区

ADR监测中心报告。对严重、罕见和新的ADR病例须用有效方式快速报告，必要时可以越级报告，最迟不超过15天。

第59页，共129页，2023年，2月20日，星期三

某省级医院的ADR监测：医师发现可疑ADR病例，详细记录、调查，填写报表，将报表上报医务科，由医务科进行整理、加工，对病例由医院ADR监测组分析评定，然后报省ADR监测中心。第60页，共129页，2023年，2月20日，星期三

4、报表第61页，共129页，2023年，2月20日，星期三第62页，共129页，2023年，2月20日，星期三

第三节常用药物的不良反应第63页，共129页，2023年，2月20日，星期三

β一内酰胺类抗生素

(青霉素类、头孢菌素类)第64页，共129页，2023年，2月20日，星期三(1)胃肠道反应恶心、呕吐、腹痛、腹胀和腹泻;(2)过敏反应皮疹、药热、血管神经性水肿,

青霉素致过敏性休克;(3)具有甲硫四唑和甲硫二唑硫醇的头孢菌素及青霉素会出现低凝血酶原血症及血凝障碍,

用VitK治疗;第65页，共129页，2023年，2月20日，星期三(4)肾损伤血清肌酐↑第1代头孢菌素可致肾损伤;

(5)肝脏损害转氨酶和碱性磷酸酶↑,血清胆红素↑;(6)CNS眩晕,头痛;第66页，共129页，2023年，2月20日，星期三(7)其他注射部位疼痛、烧灼感、血栓性静脉炎,具有甲硫四唑侧链的头孢菌素及青霉素有双硫醒(戒酒硫)反应。第67页，共129页，2023年，2月20日，星期三氨基苷类抗生素

第68页，共129页，2023年，2月20日，星期三氨基苷类常用药

链霉素(streptomycin)*

庆大霉素(Gentamicin)*

妥布霉素(tobramycin)*

阿米卡星(Amicacin)*

奈替米星(Netilmicin)

紫霉素卷曲霉素新霉素第69页，共129页，2023年，2月20日，星期三氨基苷类抗生素ADR[I]

过敏反应发热及嗜酸性粒细胞↑,

过敏性休克，尤其链霉素,死亡率高，用药前必须作皮试。抢救链霉素过敏休克选葡萄糖酸钙，肾上腺素，因链霉素可与Ca2+结合形成络合物；第70页，共129页，2023年，2月20日，星期三氨基苷类抗生素ADR[II]

耳毒性(1)前庭功能损害，出现早，眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍；(2)耳蜗神经损伤，耳鸣、耳聋，难恢复；应避免和高效利尿药（如呋塞米）合用。第71页，共129页，2023年，2月20日，星期三氨基苷类抗生素ADR[III]

肾毒性主要损害近曲小管上皮细胞→蛋白尿、管形、红细胞↑、肾小球滤过率↓，氮质血症及无尿，年老、剂量过大或与其它肾毒性药物如两性霉素B、多粘菌素等合用可加重肾毒性。第72页，共129页，2023年，2月20日，星期三

氨基苷类ADR[Ⅳ]神经肌肉接头阻断作用

静滴过快,

同时用肌松药或全麻药,肌无力易发,可致呼吸停止;机制Ach释放需要Ca2+参与,药物能与突触前膜的钙结合部位结合,从而阻止Ach释放;用钙剂或新斯的明处治。第73页，共129页，2023年，2月20日，星期三糖皮质激素不良反应第74页，共129页，2023年，2月20日，星期三氢化可的松强的松强的松龙甲基强的松龙四环素强的松眼膏曲安萘德丙酸倍氯米松糖皮质激素常用药第75页，共129页，2023年，2月20日，星期三地塞米松丁酸氯倍他松艾洛松、皮炎平戊酸倍他米松二丙酸倍他米松肤轻松氯氟舒松氯氟舒松丙酸氯倍他索卤美他松双醋酸双氟拉松激素类药膏虽然对许多皮肤病具有较好的治疗效果，但仅仅是治标不治本，而且也不是对所有皮肤病都适用。所以，皮质激素类外用药不能随意乱用，最好在皮肤科医生的指导下使用。其常见的适应症如下表：分类低效～中效糖皮质激素中效～强效糖皮质激素第76页，共129页，2023年，2月20日，星期三糖皮质激素ADR类肾上腺皮质功能亢进综合征长期用大剂量GCS→类肾上腺皮质功能亢进症状。满月脸、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿等，停药后可消退；抑制骨基质合成，增加钙、磷排泻，抑制肠道钙吸收→骨质疏松，长期用药宜补钙及VitD；第77页，共129页，2023年，2月20日，星期三

满月脸第78页，共129页，2023年，2月20日，星期三医源性肾上腺皮质功能不全长期用GCS垂体前叶ACTH分泌肾上腺皮质萎缩，突然停药，内源性GCS又不能分泌皮质功能↓（恢复需9-24个月）→恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压等，第79页，共129页，2023年，2月20日，星期三医源性肾上腺皮质功能不全

注意：（1）缓慢减量;（2）尽量减抵每日维持量或采用隔日疗法;（3）停药后遇应激情况及时给足量

GCS。第80页，共129页，2023年，2月20日，星期三诱发加重感染诱发加重溃疡延缓伤口愈合术后、角膜溃疡慎用；影响生长发育

致畸其它欣快、激动、失眠、食欲↑、眼内压↑、白内障、诱发精神失常及癫痫。第81页，共129页，2023年，2月20日，星期三糖皮质激素停药反应

停药反跳长期用药因减量太快或骤然停药所致原病复发或加重。停药症状长期用药减量太快或骤然停药出现原来疾病没有的症状。如肌痛，肌强直、关节痛、无力、情绪消沉、发热等。第82页，共129页，2023年，2月20日，星期三

喹诺酮类的不良反应

第83页，共129页，2023年，2月20日，星期三喹诺酮类抗菌药:诺氟沙星(氟哌酸)依诺沙星环丙沙星、氧氟沙星氟罗沙星等，第84页，共129页，2023年，2月20日，星期三

喹诺酮类ADR：①胃肠道反应恶心、呕吐、疼痛等。②中枢反应头痛、头晕、失眠等，并可致精神失常。③诱发癫痫癫痫者慎用。

第85页，共129页，2023年，2月20日，星期三

喹诺酮类不良反应：④软骨损伤孕妇、12岁以下儿童忌用。⑤肾毒性。⑥肝损害。⑦过敏反应(皮炎、药疹、过敏性紫癜、光敏皮炎)。

第86页，共129页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星致光敏性皮炎第87页，共129页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜第88页，共129页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜第89页，共129页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星致皮下出血第90页，共129页，2023年，2月20日，星期三环丙沙星致光敏性皮炎第91页，共129页，2023年，2月20日，星期三

非甾体类抗炎药不良反应

第92页，共129页，2023年，2月20日，星期三

解热镇痛片（APC，含非那西丁、阿司匹林、咖啡因）;

去痛片（索密痛，主要含氨基比林和非那西丁）;

长期用含非那西丁制剂，可引起肾乳头坏死、间质性肾炎等，可能诱发肾癌和膀胱癌。

非那西丁→高铁血红蛋白形成↑→血液携氧↓→紫绀。还可引起溶血性贫血，并对视网膜有一定毒性。有药物依赖性。第93页，共129页，2023年，2月20日，星期三

吡唑酮类,氨基比林可引起粒细胞缺乏，有致命危险。氨基比林在胃酸条件下，与食物发生作用，可形成致癌性物质亚硝胺。第94页，共129页，2023年，2月20日，星期三

吲哚美辛(消炎痛):

常用量ADR发生率35%~50%;1.眩晕,头痛,精神障碍发生率高;2.厌食,恶心,腹痛,诱发或加重胃溃疡;3.过敏反应,哮喘;4.中性粒细胞和血小板↓,罕有再障;5.肾损伤、水肿;6.孕妇,从事危险或精细工作人员,精神病,癫痫、胃溃疡患者禁用。第95页，共129页，2023年，2月20日，星期三阿斯匹林1.胃肠道反应不适、恶心、呕吐、胃黏膜损伤。2.过敏反应少数荨麻疹、血管神经性水肿和阿斯匹林哮喘。3.凝血障碍抑制血小板聚集,抑制肝脏合成凝血酶原。4.水杨酸反应(中毒反应)头痛,头晕,耳鸣,

视力障碍,出汗,精神恍惚,恶心,呕吐等,甚至惊厥和昏迷第96页，共129页，2023年，2月20日，星期三

阿斯匹林保泰松甲灭酸吡罗昔康吲哚美辛等易致:

消化不良、胃黏膜糜烂、消化性溃疡、胃出血、胃穿孔。第97页，共129页，2023年，2月20日，星期三

布洛芬、萘普生可致肾病综合征。

酮洛芬可致膜性肾病。

对乙酰氨基酚(朴热息痛)、保泰松可致肝损伤。

第98页，共129页，2023年，2月20日，星期三

第四节药源性疾病第99页，共129页，2023年，2月20日，星期三一、药源性疾病的概念药源性疾病系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状的异常状态。第100页，共129页，2023年，2月20日，星期三二、药源性疾病(drug-induceddiseases,DID)

分类按病因分类:(1)剂量相关的DID:

为药理作用增强所致，常和剂量有关,易预测，发生率高(70%～80%)，病死率低。如抗凝血药引起的出血，氨基苷类引致的耳聋。第101页，共129页，2023年，2月20日，星期三(2)剂量不相关的DID:

与药物剂量和正常药理作用不相关，难预测，发生率低、病死率高。如应用青霉素等出现变态反应，表现为皮疹、血管性水肿、过敏性休克等。第102页，共129页，2023年，2月20日，星期三其他分类:(1)按受损器官分类，如消化系统DID，呼吸系统DID，血液系统DID等。(2)按发病快慢和病程分类，分为急性和慢性DID。(3)按病理改变分类，分为功能性和器质性DID。第103页，共129页，2023年，2月20日，星期三三诱发DID因素:

患者因素药物因素

第104页，共129页，2023年，2月20日，星期三患者因素:(1)年龄小儿各器官功能不全，易发生。新生儿用氯霉素→灰婴综合征。新生儿用新霉素滴耳剂过多过久可致耳聋。老年人易发地高辛中毒致低血钾和心律失常，死亡率高。第105页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(2)性别

ADR发生率女性高于男性。如保泰松引致的粒细胞↓及氯霉素引起的再障，女比男高3和2倍。妇女月经期和妊娠期对泻药敏感，引起月经过多、流产及早产。孕妇服用阿司匹林，分娩时出血增多。第106页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(3)遗传遗传基因差别造成反应差异。爱斯基摩人不少是快乙酰化者，用异烟肼易致肝损害。(4)高敏性有些患者用同等剂量药物可引起比一般患者更强烈的反应。第107页，共129页，2023年，2月20日，星期三(5)疾病慢性肝、肾疾病患者药物代谢及清除速率低，药物血浆半衰期延长，血药浓度↑，易引起ADR。第108页，共129页，2023年，2月20日，星期三药物因素:(1)药物本身作用链霉素引起听神经损害，→听力↓、耳聋。(2)药物相互作用药-药、药-食、药-疾病相互作用。异烟肼与利福平合用，肝炎发生率比单用高10倍。苯乙肼等单胺氧化酶抑制剂(MAOI)与富含酪胺食物鳄梨、乳酪等同服，由于MAOI影响酪胺代谢而造成蓄积，→血压↑，高血压危象。

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(3)药物制剂

1937美国用二甘醇代替乙醇作溶剂造成107人死亡；乙酰水杨酸原料中所含副产物乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐可引起哮喘、荨麻疹等变态反应。

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2006齐二药事件,以二甘醇代替丙二醇，生产亮菌甲素注射液,中山大学附属三院65名患者使用该药，部分出现肾衰竭，其中13人死亡。

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(4)药物的使用剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。如庆大霉素神经肌肉阻滞作用与其血浓度有关，药典规定该药用于im或静滴，不得iv，iv易致呼吸肌麻痹。第112页，共129页，2023年，2月20日，星期三四DID的诊断1、DID诊断困难误将药物引起的损害认为是原有疾病的加重或并发症,→误诊。其次是用药品种多。药物几乎可损害各器官，药源性病理损害与其它致病因子引起的病理改变基本相同，致诊断困难。第113页，共129页，2023年，2月20日，星期三

2、DID诊断方法

(1)追溯用药史(2)确定用药时间、剂量与临床症状发生的关系从开始用药到DID发生有一定潜伏期。不同DID潜伏期不同，如青霉素过敏性休克可在用药后的几秒钟至几分钟内发生;药物性肝损害多发生在用药后1个月左右。第114页，共129页，2023年，2月20日，星期三

(3)询问用药史、药物过敏史和家族史有时一种DID在第1次发生时很难确定，第2次用药后，再次发生相同的症状，才使医生考虑到DID的可能。(4)排除药物以外的因素

DID是在一种或多种原发病基础上发生。在诊断时，要注意除外原发病和其所致的并发症、继发症，才能确定诊断。第115页，共129页，2023年，2月20日，星期