制药工程导论

制药工程技术概论葛兰素史克（GSK）行贿案葛兰素史克简介

GSK的总部位于英国，分支机构遍布世界100多个国家，主要的研发中心位于英国、美国、西班牙、比利时和中国，建有约70家生产基地。主要研发生产哮喘、抗病毒、抗感染、精神卫生、糖尿病和消化系统药物。2012年，全球制药公司排名中，以全球331亿美元处方药销售排名世界第六。2013年6月28日湖南省长沙市公安局官网微博通报——GSK(中国)投资有限公司有关高管人员涉嫌经济犯罪，正在接受长沙市公安机关调查6月29日，葛兰素史克北京公司、上海公司的财务部门都被当地公安部门介入调查7月11日，公安部专案组第二次赴沪实施抓捕，将葛兰素史克中国和另外一家旅行社工作人员共9人带走......在2004年和2010年间，葛兰素史克中国销售人员向医生提供演讲费、现金回扣、豪华晚宴和费用全包的旅游机会，以换取医生开具该公司产品的药方。自2007年起GSK向超过700家旅行社和咨询公司转移资金规模高达30亿元人民币。调查显示“黑金”约占三成。葛兰素史克“出事”后不久，法国医药巨头赛诺菲被曝在2007年前后，借“研究经费”名义，向79家医院的503位医生行贿，总额超过169万元。瑞士诺华制药也被前员工揭露，在北京地区销售1.3万元/支的“善龙”药时，曾被上级领导要求“用5万元买50支销量”，借“推广费”之名行贿医生。近期，全球最大胰岛素生产商——丹麦诺和诺德被指成为又一家受到中国监管部门调查的外资药企。恒瑞医药去年在广西1亿元的收入有超过一半用于支付医药回扣。延续近20年的以药养医行规摇摇欲坠，长期以来的销售模式也随之开始变更网络营销，品牌药企绕不开的一道槛制药工业的发展及特点制药工程技术的作用及含义制药工程专业教育发展状况本章思考题第一章绪论

1.1制药工业的发展及特点1.1.1现代制药工业的发展现代制药工业--随着19世纪中期以后化学、生物、医学的等现代科学的发展而逐步形成。制药工业生产的基本构成按生产性质划分按药物来源和生产技术划分按生产性质划分原料生产制剂生产中药制剂西药制剂中西药复方制剂按药物来源和生产技术划分化学合成制药---由化工原料通过化学合成方法制取的药物天然药物（中草药有效成分的提取）---从动植物中分离和提取有效成分微生物发酵制药---微生物发酵的方法产生抗生素及其他药物生化制药及现代生物技术制药---通过生物化学技术和现代生物工程技术生产药物药物的研究历史人们对化学药物的研究最初是从植物开始的

19世纪初，人们从植物中分离出了一些有效成分，如从鸦片中分离出了吗啡，从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁，从颠茄中分离出了阿托品，从茶叶中分离得到了咖啡因等。

19世纪末，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，药物合成突破仿制和改造天然药物的范围，转向了合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息痛、磺胺类药物等。药物的研究历史在20世纪初前后，由于植物有机化学的发展，根据植物有效成分的结构以及构效关系合成了许多化学药物，促进了药物合成的发展。例如根据柳树叶的水杨苷和某些植物的挥发油中的水杨酸甲酯合成了阿司匹林和水杨酸苯酯；根据毒扁豆碱合成了新斯的明；根据吗啡合成了哌替啶和美沙酮。在这种情况之下，许多草药的有效成分成为合成化学药物的模型即先导化合物。1940年，Woods和Fides抗代谢学说的建立，不仅阐明了抗菌药物的作用机制，也为寻找新药开拓了新的途径。例如根据抗代谢学说发现了抗肿瘤药、利尿药等。根据天然化合物的构效关系，对其进行结构的简化或修饰，合成而来大量自然界不存在的人工合成药物。这些合成药物成为近代药物的重要来源之一。药物的研究历史进入20世纪50年代后，发现了氯丙嗪，使得精神神经疾病的治疗，取得了突破性进展；甾体类药物、维生素类药物实现工业化生产。20世纪60年代新型半合成抗生素工业崛起。20世纪70年代，该拮抗剂、血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的出现，为临床治疗心血管疾病提供了许多有效药物。药物的研究历史20世纪80年代初，诺氟沙星用于临床后，迅速掀起喹诺酮类抗菌药的研究热潮，相继合成了一系列抗菌药物，这类抗菌药物的问世，被认为是合成抗菌药物发展史上的重要里程碑。20世纪70-90年代，新试剂、新技术、新理论的应用，特别是生物技术的应用，使创新药物向疗效高、毒副作用小、剂量少方向发展，对化学制药工业发展有着深远的影响。药物的研究历史制剂学的住发展---靠西药为冻原料的钻制剂学驳已经经剑历了四个时撇期、四喷代制剂的发展筒进程实再践阶段乡丰。第一代雪制剂：---一尾般常规制犯剂，这个醋时期的特胜点是以工凯艺学为主踏，属技术绕工艺范畴尿，生产以售手工为主批，质量以与定性评价复为主。第二代制慕剂：---仙一般缓比释长效蔬制剂，押这个时遍期将单泽纯工艺增学提到浇以物理免化学为鸟基础理夹论指导皱的水平赌，生产识机械化末为主，幸质量控糟制定量屋、定性饶结合。第三代傲制剂：--控释怀制剂，其掉特点是制捏剂质量优子劣，不仅胶要有体外芝的物理化温学指标，脱而质量还骑应有制剂础体内的生感物学指标师，既要解涌决体外的怖成型、稳名定、适用暑方便、质阅量可控问商题，又要竞解决体内第的安全、总有效问题厚。第四代袋制剂：---靶糠向制剂，与其特点是夫将有效药织物通过制戚剂学方法熟导向病变晶部位，防系止与正常纵的细胞做廊，以降低冬毒性，获糖得最佳治母疗效果，楚这个时期敢是吧临床傻药学的知抗识和理论贩落实到剂萄型的设计碧与用药方停案的个体劈燕化上。制剂学的冲发展各代制剂婆之间的关少系在相当苹长的时糕期内，惯不是后龙者完全蜓代替、狂淘汰前注者。利用近谈期的发笑展成果浇提高一围代、二普代的水博平，促进进三代桐、四代蔽的发展剥。达到制剂许研究的宗慎旨：---凯安全、搁有效、践稳定、鹿方便，需使用药陈理想化顾、科学据化，获科得最佳会治疗效咽果。1.1.跟2全球榜医药市场剪概况医药市估场增长荐状况从２０世坛纪８０年兽代以来，尾世界医药耻市场每年愈以８－１勿０％的速晴度增长，磨中国药品弃市场以20%左右的库速度增供长。１９９厅４年世盏界医药舰市场为梦２４６纠７亿美赞元，２及０００正年为３拼５００樱亿美元弟，２０录１０年载已突破横６００期０亿美予元。远嚷高于其钥它化学康工业的络增长水花平。因怠此制药吉产业有月着非常慌光明的袭前景。制药企热业面临摇的诸多房诚挑战大型药企害主导药业脉并购—昏强强联合头，强者愈毯强1.1章.3穴我国现押代制药划工业的僵发展状浊况发展趋爱势---虫自改革园开放以险来，我国膊医药工溉业发展掘速度加启快，以扒每年约昼20%赔的发展勿速度递申增。”八五鼓“期间坑，则以年序平均2斯1%的伙速率递敌增”九五胶“期间，我国梨医药工聪业产值就年平均北增长为惜17%苦。基本背景近—我国总娱体经济发哥展我国现代袄制药的发绕展趋势进入21辞世纪以来听，增长速片率仍保持僚良好的发都展势头。2002赛年增幅1在8.8烤%，高劝出国民性经济增票幅10蜜.8%下，占我庆国GD得P的3辟.2%颜。2003薪年医药行业休整体依然补保持稳定枝快速增长绢的势头，岗医药制造涛业工业总器产值、销叫售收入、捐利润总额棉分别比上蛇年增长2症0.22垄%、19舟.2%和欢25.8伶5%。我国现代遗制药的发果展趋势国家和斥个人的批财富增荒长，蚁扩大医辣药市场流的需求2002舰-200剖7年，中崭国医药行准业以20冻%复合增倡长率快速青增长，在袖2008序年超过1危000亿候美元。纵观中拌国医药穷行业的围子行业朋，医疗班器械行扰业增长沟最快中药产穗业是中争国医药兵行业特洒有的一絮部分，揉它和西锁药产业喝有着很芹大的不敌同：中药在中舞国有着悠依久的历史假，扮演着衔重要角色路。中药市典场占终端大产品市场岗的三分之苦一慢性病需盲要长期治屿疗，而中封药被认为俱更安全而副被广泛接千受最近原刚料行业虫也增长毯迅速，寨特别是凳受海外磁市场的积需求的疼驱动我国医妨药市场呆的驱动存在的陵问题相比于婚全球医胡药市场严每年6腔%-7糖%的增美长率，崖中国医势药市场森每年以示两位数溉的比率旷高速增席长，如盒今已成颈为世界很上最大缝的医药将市场之谢一。然而，中科国人均医贷药支出确纪处于很低游的水平，钟主要因为截：1）农村绝的大量人付口得不到精高水平的嗽医疗服务2）中示国现有秆的医疗怒体系决付定了患触者必需仗承担大蝴部分的抬医疗费星用（5唱2%）骄，“看丑病难、撑看病难棚”使人横养成有帆病也不床就医的幅习惯，常这一定飘程度上蜜阻碍了抛医药市拾场的发友展。处方药卖仍将保筛持其中裙在中国赚医药市类场上的邀主导地驶位处方药胳的销售岂额预计吹按照年柄复合增压长率1打5%增消长。医院的药花房一直以起来占据者断中国医药室市场的主维要市场份筝额。相比完之下，非萌处方药市咬场份额较青小，约占砌20%-衬30%（开按零售价留格计算）非处方闸药处于肌初始阶件段，预催计将快铅速发展药品零售奋业保持着蚂健康的发障展趋势且龙将持续增网长。预计夕非处方药醋的市场份贤额在2015年将达到35%。非处方堡药市场者的发展羽很大程席度是因蛾为大型概药品零观售商的春快速崛物起。（2）发扁展简况药物的生值产工艺在京吸取国外挣先进经验多的基础上畜，尽量采拍用国产原知料，应用办新技术、彩新工艺，塌研究开发谈适合国情匀的合成路板线，使药喇品的生产晋技术、药赵品的产量岗和质量不饼断提高，唉生产成本岸不断下降络。某些药时品的生躺产技术辫和质量箭达到了拒世界先领进水平妖，如维鸦生素c搁、维生碎素B6穴、卡托导普利、畏依托泊升苷等在累合成方搏法上均书有其独笼特之处践。基本统计我国大渴中小规君模的化继学制药蒸厂：5000缸余家原料药范蠢围：24子大类原料脊药178饶3个药剂品义种范围扎：约400邪0种排名世摩界前列血的产品例：青霉拿素、维胜生素c撕、维生吵素B，港各占世切界总产巡寿量的20%仿-30茧%。世界卫碰生组织菌颁布的230个基本自药物中桶，约有90%的品种在伙中国生产挽。（3）浆发展特挺征中国经部济的快轻速发展开已经使么中国能霸支付高术昂的药己品研发酷费用（双十）目前，王以下3类企业在热中国医药泄研究开发残方面发挥叼着重要作何用：一流的国呜际制药企论业年轻的以喂研发为主警的生物制牢药公司一流的国饥有研发机通构（3）亭发展特句征多元融资孩渠道为医瓶药研发开糠发活动提掩供了良好梦的资金支忘持：风险投都资公开上糖市政府基纵金自我融资约45%错的公司完晴全专注或炸部分专注皇于抗癌药草物的研究中国制辅药领域赴的发展1）中国现烈代制药酒工业的伟发展始去于19金49年恭，发展恐的重点荒是仿制寄药的生秃产：开发了制驱药流程，窜并培训了掏大量技术锁工人政府大急力发展圆化学制片药技术吹，为大探众提供拍低成本院的药品20世院纪80仔年代，石中国已章成为国腥际上化阅学原料暑药的供拿应商之杰一2）中国凭庸借成本丑优势和蹈巨大的注市场机瞒会吸引腐了大量牵的外包详公司（城节约成碗本25帆%-4峰0%）3）中国制腰药领域应正朝着杆现代化牛的方向勇迈进越来越爷多的原沟料药生拢产企业改通过美局国食品化药品监作督局（来FDA拉）认证4）竞争日秒益激烈换，商品趋同化的现象与谨日俱增—突特别是在幅在整批生索产的制药睡领域制药厂碍需要低怠成本地止提供大康量产品婶，同时液也面临梁越来越括严格的独质量监辰控5）中国生物殊技术领域博虽然仍落旺后于发达旨国家，但杆却发展迅茅速：政府大力弯支持生物未制药行业龙的发展中国现紧有的生补物制药芝公司中国制药馆领域的发亮展医药分答销—忌集中于华中药和汉非处方爸药领域竞争激挽烈，市全场上有7000多家分闹销商，翠其中80%是小型捉分销商中国医帮药分销吃分公司底平均净罩利率只外有0.5动%1.1腐.4喘现代制梁药工业顾的基本尾特点(1)高蹈度的科学保性和技术幻玉性现代化的喝仪器、仪拌表、电子冷技术和自牢控设备得批到广泛的殊应用，无有论是产品待设计、工要艺流程的行确定，还胁是操作方拼法的选择迹，都有严笔格的科学勇要求，都停必须用科单学技术知被识来解释辈，否则就竹难以生产愤，甚至造贪成废品，膛出现事故脚。所以，循只有系航统地运视用科学呼技术知险识，采南用现代屿化的设系备，才肯能合理作地组织诵生产，翻促进生踏产的发网展。(2)生航产分工细眨致、质量赵要求严格既有严格斗的分工，著又有密切委的配合。跃原料药合溪成厂、制隐剂药厂、领中成药厂调，还有医兵疗器械设忠备厂等。混各自的生施产任务不棒同，但必准须密切配业合，才能朱最终完成界药品的生毒产任务。在现代化趣的制药企谁业里，根使据机器设罪备的要求鞋，合理地悦进行分工茶和组织协封作，使企尺业生产的断整个过程魔、各个工脏艺阶段、前个加工过仪程、各道终工序及每姐个人的生长产活动，历都能同机触器运转协族调一致。严格的质薄量要求对产品愿质量的宵要求严竟格，以扭法律的霜形式确宫定1）《药冠品管理法企》2）药笑品生产押--《存药品生遵产质量蛇管理规州范》（GMP）3)研私制新药蛙--《慢药品非晓临床研蚕究质量绿管理规苹范》（GLP）和《椒药品临萍床试验肢管理规屯范》（GCP）4)药品执的经营流满通--《和药品经营者质量管理叛规范》（GSP)生产技猜术复杂勿、品种屿多、剂毛型多药品生麦产过程照中，所吐用的原颈料、辅棚料和产洋品繁多韵，医药等品种不卵仅繁多凯，而且减要求高篮校、特阵效、速像效、长压效的药沈品纯度位高、稳伤定性好斤、有效之期厂、竞无毒、最对身体立无不良斤反应。对产品宜的更新彩换代，波特别是握对保健市、抗衰休老产品便的要求铲越来越欺强烈，合疗效差赚的老产员品被淘珠汰，新闲产品不俯断产生犬。（4）生简产的比例叮性、连续繁性比例性由制药生左产的工艺忠原理和工显艺设施所秘决定。制裳药企业个狠环节、各哭工序之间炕，在生产惰上保持一丽定的比例钞关系式很丈重要的。插如果比例热失调，不框仅影响产五品的产量机和质量，阻甚至会造矛成事故，鄙迫使停产电。医药工业子的生产，酱从原料到惜产品加工也的各环节策，大多是员通过管道蹈输送，采碍取自动控伴制进行调径节，各环梅节的联系缓相当紧密指，这样的滨生产装置塞，连续性强，任线何一个中环节都矛不可随吗意停产嘉。（5）焦高投入愉、高产直出、高伴效益制药工伴业是一纳个以新伏药研究滑与开发叮为基础福的工业叙，而新杜药的开杏发需要阔投入大候量的资缝金。一拥些发达磁国家在番此领域赔中的资爽金投入援仅次于躺国防科障研，居宽其他各鹅种民用励行业之辰首。高投入带坐来了高产青出、高效荒益，某些厉发达国家需制药工业嗓的总产值辽已跃居各典行业的第暗五至第六捞位，仅次抚于军工、撤石油、汽说车、化工级等。它的高瘦额利润封主要来很自受专当利保护扶的创新药拆物，制药工江业也是一掏个专利保难护周期、村竞争非常估激烈的工乎业。1.2谈制药矿工程技泊术的作南用及含再义1.2慨.1制装药工程岗技术的焦地位和鸦作用1.2.如2药物势科学、技旨术与工程桥科学的基铃本含义与合相互关系学科性质制药技术是研究、婆设计和选秆用最安全矮、最经济宰和最简捷溪的药物工垦业生产途劫径的一门健学科；也是研将究、选必用适宜辉的中间输体和确宅定优质帅、高产颂的药物教生产路早线、工柳艺原理劳和工业逼生产过省程，实轰现制药灶生产过危程最优搞化的一腔门学科究；制药工程是将制微药技术专研究的挺成果工摔程化、谣产业化渡的技术得实践。科学、击技术和奴工程是惩三个不最同的对铲象，三忧种不同谋的社会厕活动；凝存在联番系，也倍有本质偷的区别初。（1）从灿活动的内碍容和性质蜜来看科学活丙动-以腔发现为居核心的症活动技术活光动-以阳发明为昌核心的聚活动工程活原动-以葵建造为平核心的怪活动从“成果逐”的性质洗和类型来留看科学活动挑成果的主袋要形式：科学概念核、科学定往律、科学皮理论—以终论文和著敲作的方式是全人滴类的共毫同财富鼠，是“悉公有的净知识”甜而不是窄任何人纠可据为晴“私有跨”的知慌识。技术活爱动成果棕：主要形寒式是发花明、专捎利、技挣术诀窍蜻，它往低往在一坦定时间怒内是“令私有的想知识”妹，是有珠“产权臭”的知肢识工程活动撒成果：主要形简式是物爱质产品喊、物质呼设施，犬一般来宗说，它与是直接闹的物质友财富本尺身，除界了公共利工程的匙情况外缸，一般万来说，谣作为工盘程活动爹的“成崭果”的像“人工膀物品”大不是“默公有”蚂的，而备是“属搁于”某器个特定能的“主窄体”的水。（3）从隆“活动主桨体”、“未社会角色凉”和“共只同体构成兼”方面来晋看科学活未动的主德角—科肠学家技术活往动的主真角—发矮明家工程活动伪的主角—奸企业家、衡工程师和紫工人（4）从预对象的特税性和思维堤方式的特沾性来看科学的对怪象带跟有一定普姨遍性和可杨重复性的芹“规律”技术的歼对象竞带有棋一定普井遍性和可重复替性的“方犁法”，刻（任何宝科学规雀律和技遣术方法后都必须狮是可重暗复性的断和普遍碌有效的艺）任何工斜程项目巧都是一积次性、筹个体性闯的项目渔。（青乓藏铁路饰、南京惰长江大苍桥）（5）从胳制度方面织来看科学制窝度、技世术制度欠和工程悔制度是馅三种不怠同的社路会“制跌度”有不同除的制度武安排、高制度环狱境、制洗度运行雨方式和魔活动规松范有不同的遭评价标准惭和演化路最径有不同已的管理伞原则、快发展模密式和目怜标取向从文化亡学和传训播学的船角度来恭看科学文直化、技券术文化乓和工程项文化各诱有不同毅的内涵庸和特点袖：“公众安理解科醒学”、送“公众胳理解技浸术”和军“公众损理解工霞程”也战是不能静互相“在替代”办的，三俩者各有颈自己特芬殊的容戏、意义南和社会殃作用。相关的含理义和术语第一，演“工程裂技术”栋的含义”科学技烦术“常常航指“科学炸和技术”榆，“工程会技术“不倾是指”工践程与技术载“而是指瓶”工程化晒的技术“或是”鸟在工程中香适用的技伶术“第二，坑工程与毯企业相糕互关系大多数工迎程的承担众者常常是玻企业。第三，工竟程活动的胃”单位“雹是”项目“，大的晋工程项目鹿常常又被秆划分为许絮多”子项找目“。（螺一个工程滔项目可能孝由一个或白多个企业姓共同承担蒙）第四，工跃程与产业穿的关系。耽工程是”个体“概念，寨产业是”瓣集合“或廉”整体“滚，是许多处同类工程浆活动的总称。相关的含模义和术语1）制雾药工程洞与制药倒技术紧堆密相连脱，很大龙程度上把讲，制若药工程倦的实施利依赖于碧制药技森术。2）制育药工程订与技术纱作为一笛个整体蜜进行阐驻述，主动要是突茶出二者闯之间的炸不可分睛割性。相关的含葛义和术语制药工程乔与技术内洗容药物工艺你路线设计瓣、评价和拿选择；药物生管产工艺乞优化；制药设唱备及车绞间工艺裁设计。1.3判制药笑工程专秤业教育傅的

发谅展现状1.3.吃1制药怠工程专业虚教育的产复生背景：原有的伐由药学、押工程和协管理等院系杜分别培染养，掌岸握单一偿学科门窃类知识刑的人才挪已不能毕适应现壤代制药望企业对嫌制药人栏才的需忙求。现代制药袍业需要掌勺握制药过御程和产品矛双向定位驳，具有多扣种能力和原交叉学科肆知识，了片解密集工迷业信息，挨熟悉全球斩和本国政析策法规的复合型制遍药工程师。他们音将集成克各种知错识，有煌效地优典化药物羽的开发奸和制作身过程。它是应用牲化学、生红物技术、廊药学、工句程学、管功理学及相踢关科学理气论和技术替手段解决归制造药物渠的实践工调程的一门宫综合性的次新兴学科滨。制药工程愉教育—制碑药工程专魔业制药工盯程专业锋人才成毕为当今黑社会的涛急需人饼才，而高素己质的人才哈依赖于良或好的人才内培训和教弟育体系。针对制药英工业的不嘴同领域。工其中，中语药制药工暴程技术是炕我国独有作的特色，负也是我们工更具有优侄势、更有觉责任发展驳的学科。1.3义.2炼国外制厦药工程组专业迎教育制药工得程专业从90硬年代开感始发展