长沙医学院药理学课程讲稿药物代谢动力学

长沙医学院药理学课程讲稿药物代谢动力学第1页/共90页2为什么要学习药动学?优化给药方案以获取最佳的疗效!

选择何种药物

注射剂或口服制剂

(2)给药剂量(3)给药次数和时间第2页/共90页3药物代谢动力学药物的体内过程机体对药物的处置（disposition）过程，

转运（吸收、分布、排泄）、转化（代谢）药物体内浓度随时间变化规律，

时量曲线第3页/共90页4用药血药浓度分布至组织与器官代谢或排泄的药物用药部位血药浓度药理效应临床效应毒性疗效药物代谢动力学药物效应动力学吸收分布消除第4页/共90页5第一节药物的体内过程一、药物分子的跨膜转运（一）简单扩散（二）滤过（filtration）

（三）易化扩散（facilitateddiffusion）（四）主动转运（activetransport）二、药物的体内过程

（一）吸收(Absorption)首过消除（二）分布（三）代谢（生物转化,metabolism,biotransformation）：

步骤：分两步反应

I期反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团

(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

II期反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物

（四）排泄(excretion)：

途径：肾脏（主要），胆汁、消化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等

第5页/共90页6一、药物分子的跨膜转运

（DrugTransport）第6页/共90页7第7页/共90页88

简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散第8页/共90页91．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)

脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：顺浓度差，不耗能，不需载体。第9页/共90页10离子障的原理

分子状态药物易于通过生物膜，而离子状态药物则被限制在膜的一侧

第10页/共90页11第11页/共90页12

在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。由于弱酸性药物在细胞外液解离型药物多，不易进入细胞内，因此，它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液pH值使其向细胞内浓集.第12页/共90页13

在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。第13页/共90页142.滤过（Filtration）

水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过第14页/共90页15

肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过第15页/共90页163．主动转运(Activetransport)

需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能，需载体特异性（选择性）饱和性竞争性

第16页/共90页174．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)

顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体如：葡萄糖,铁离子,钙离子,铅离子等第17页/共90页182、药物的转运方式被动转运主动转运简单扩散（脂溶扩散）滤过（膜孔扩散）如尿素易化扩散特点：耗能，逆浓度差，需载体参与第18页/共90页19试述药物主动转运和被动转运的特点

？

第19页/共90页20二、药物的体内过程第20页/共90页21一、吸收(Absorption)：从给药部位进入血液循环，多数被动转运，少数主动转运

影响药物吸收的因素１、给药途径：吸收速度：吸入>肌注>皮下注射>舌下及直肠>口服>经皮吸收程度：吸入、肌内注射、皮下注射、舌下及直肠给药能完全吸收；口服次之；经皮最少第21页/共90页22口服给药(peros)吸收部位主要在小肠停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小第22页/共90页23吸收慢不完全不适用于在胃肠被破坏的，对胃刺激大的药物有首关消除(Firstpasseliminaiton)

缺点：第23页/共90页2424

代谢

代谢粪

作用部位检测部位

肠壁

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

门静脉

首关消除第24页/共90页25肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection,imandsc)简单扩散＋滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过第25页/共90页26呼吸道吸入给药(Inhalation)

气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2

)经皮给药(Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。第26页/共90页27２、药物的理化性质

分子大小、脂溶性、极性３、药物的剂型

片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、控释制剂４、吸收环境

吸收面积、pH值、血液循环等第27页/共90页28二、分布

(Distribution)药物从血液循环到达细胞间液及细胞内液的过程药物分布的过程：与血浆蛋白结合

分布与再分布

影响药物分布因素：

1、体液的pH和药物的理化性质

2、药物与组织的亲和力

3、局部器官的血流量

4、药物与血浆蛋白结合率

5、体内屏障组织第28页/共90页29体液的pH和药物的理化性质体液的pH：细胞内液pH为7.0，弱碱性药物多细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多药物分子大小、脂溶性等

第29页/共90页30酸性药

(Acidicdrug):

HAH++A

碱性药

(Alkalinedrug):

B(分子型)B++OH-

弱酸性药物在胞内浓度低于细胞外，静滴NaHCO3，可使药物从胞内向胞外转移。第30页/共90页31某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

?问题

第31页/共90页32药物与组织的亲和力

亲和力大则药物分布浓度高局部器官的血流量

亲和力血流量大则药物分布速度快。分布与再分布

吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布第32页/共90页33药物血液循环脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织分布再分布第33页/共90页34血浆蛋白结合[DP][PT]KD+[D][D]可逆性，结合量与D、PT和KD有关可饱和性DP活性暂时消失分子变大,不能通过细胞膜非特异性和竞争性DD＋PDP第34页/共90页35第35页/共90页36A药：99%B药：98%＋竞争血浆蛋白结合A药：98%A药游离型药物浓度上升一倍第36页/共90页37体内屏障组织血脑屏障：血－脑、血－脑脊液、脑－脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障第37页/共90页38大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)第38页/共90页39药物内皮细胞基底膜胶质细胞脑第39页/共90页40实践中的应用用脂溶性大的药物治疗脑病增加极性以减少中枢神经不良反应第40页/共90页41胎毛细血管内皮对药物转运的选择性

脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW600易通过；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障（Placentalbarrier）第41页/共90页42二、分布1、分布（distribution）：2、影响药物分布的因素（4）与血浆蛋白的结合率①暂时失活②分子变大③可逆性（5）体内屏障血脑屏障：胎盘屏障：（2）与组织的亲和力（1）体液的pH值及药物的理化性质（3）局部器官的血流量第42页/共90页43三、药物的代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation

药物在体内发生化学结构和药理活性的变化有活性，活性强无活性，活性弱活化灭活第43页/共90页44步骤：分两步反应

I相反应：氧化、还原或水解

II相反应：

结合一、药物代谢方式目的：经代谢降低其活性，并转化为极性高的水溶性代谢物排出体外，少数例外第44页/共90页45

I相反应（PhaseI）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（PhaseII）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物

第45页/共90页46代谢

I期

II期药物结合药物无活性

活性或

结合结合药物亲脂

亲水排泄

第46页/共90页47药物代谢酶系专一性酶针对特异化学结构基团进行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶非专一性酶肝脏微粒体混合功能氧化酶系统主要为细胞色素P450酶系第47页/共90页48细胞色素P450氧化酶系

CYP1A1/2CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1

CYP3A4/5/7

CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8

Non-CYPenzymes

CYP2D6

第48页/共90页49选择性低，能对多种药物进行代谢变异性性大，个体差异大活性有限且易受影响细胞色素P450氧化酶系的特点第49页/共90页50酶诱导剂(enzymeinducer)：增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物。苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等

酶抑制剂(enzymeinhibitor)：减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物。西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径

酶的诱导和抑制

第50页/共90页511、方式2、药物代谢的酶系3、酶的诱导和抑制三、生物转化（代谢）第51页/共90页52四、排泄(Excretion)：药物以原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程。共同规律多数属被动转运，少数属主动转运多数以原形和代谢物双重形式排泄药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊排泄器官功能不全时，排泄速度减慢第52页/共90页53肾脏（主要）胆汁消化道肺其他。唾液、皮肤、乳汁等途径

第53页/共90页5454

主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

Kidney

第54页/共90页55Kidney

酸性碱性

99%的H20和脂溶性药物

尿1ml/min

肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min

滤过 主动分泌重吸收竞争性抑制第55页/共90页56影响肾排泄药物的因素：

1、肾功能

2、尿液pH值第56页/共90页57肝脏

肠道粪便门静脉

胆汁排泄

(biliaryexcretion)和

肝肠循环(Enterohepaticrecycling)胆管第57页/共90页58

四.

排泄（一）肾脏排泄1、排出方式2、影响肾脏排泄的因素尿液的PH值肾功能（二）胆汁的分泌与排泄肝肠循环肾小球滤过肾小管的主动分泌肾小管的重吸收第58页/共90页59第二节药物的速率过程第59页/共90页60一、时量曲线第60页/共90页61第61页/共90页62时量曲线的意义：

1、时量曲线的形态

2、时量曲线的时间段

3、曲线下面积（AUC）时量曲线第62页/共90页633、曲线下面积（AUC）AUC

曲线下面积单位：ngh/mL反映药物体内总量Areaundercurve

第63页/共90页64二、药动学的基本参数1、生物利用度(Bioavailability)F

非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入血液循环的药量占所给总药量的总百分率，用F表示

F＝A/D*100％第64页/共90页65

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%

(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：

F=100%AUC血管外AUC静注第65页/共90页66意义

评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性

不同给药途径的吸收程度

不同厂家、不同批次制剂的吸收情况第66页/共90页6767

三个药厂生产的地高辛

第67页/共90页682、表观分布容积(Volumeofdistribution)

静脉注射一定量（A）药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝A／C

Vd非体内生理空间

第68页/共90页69血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46L

Drug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6第69页/共90页70

意义（了解）

反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力

计算用药剂量：Vd=D/C

推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织第70页/共90页713.药物消除动力学

指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程

第71页/共90页72清除率定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min

公式：CL=A/AUC0-∞第72页/共90页73意义反映了机体对药物的消除能力,肝肾功能受损,清除率下降肝清除率增大,提示生物转化增多,药物的生物利用度降低CL比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而CL均相同CL总＝CL肝+CL肾+CL其他第73页/共90页74一级消除动力学（定比消除）

是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。

dC/dt=－keC1=－keC

ke为消除速率常数第74页/共90页75一级消除动力学的特点（1）定比消除

血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。（2）半衰期恒定

t1/2=0.693/ke（3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个

t1/2达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。第75页/共90页76零级消除动力学（定量消除）

指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。dC/dt=－k0C=－k0

第76页/共90页77零级消除动力学的特点（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它与初始血药浓度

(给药量）有关，剂量越大，t1/2

越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。第77页/共90页78零级和一级消除动力学的药－时曲线

左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图第78页/共90页794、半衰期（Half-life,T1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间多数药物按一级消除动力学T1/2=0.693/k

？

有一种药物按一级消除动力学消除，其K值为0.3465，求它的半衰期第79页/共90页80T1/2的意义（了解）1、药物分类的依据2、确定给药时间3、确定药物达稳态浓度的时间4、预测药物的消除时间第80页/共90页81