从ESHESC高血压管理指南看高血压治疗的新方向

从ESHESC高血压管理指南看高血压治疗的新方向目前一页\总数四十一页\编于一点纵观《新指南》，几大亮点值得关注1强调整体心血管风险评估与治疗234降压目标值变化推荐高血压患者应同时降压和降脂治疗推荐使用Polypill，改善依从性中国高血压防治指南（2010版）目前二页\总数四十一页\编于一点2013ESH/ESC高血压指南亮点一：强调整体心血管风险评估和治疗目前三页\总数四十一页\编于一点新指南强调把血压值

作为唯一或主要的变量来界定治疗是不够的2.4HypertensionandtotalcardiovascularriskForalongtime,hypertensionguidelinesfocusedonBPvaluesastheonly-ormainvariablesdeterminingtheneedfor—andthetypeof—treatment.……emphasizedthatpreventionofCHDshouldberelatedtoquantificationoftotal(orglobal)CVrisk.TheconceptisbasedonthefactthatonlyasmallfractionofthehypertensivepopulationhasanelevationofBPalone,withthemajorityexhibitingadditionalCVriskfactors.很长一段时间以来，高血压指南把血压值作为唯一的或主要的变量来界定治疗。现在强调预防冠心病与总的心血管风险有关；这是基于这样的事实，只有一小部分高血压患者单一血压升高，大多数患者有额外的心血管危险因素2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension目前四页\总数四十一页\编于一点新指南强调整体心血管风险是治疗决策的基础2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension无症状高血压患者，不伴CVD、CKD或糖尿病，采用SCORE模型评估整体心血管风险是最基本的要求(IB)证据显示靶器官损害可独立于SCORE评分独立预测心血管死亡，因此高血压患者，特别是中危患者应考虑检查靶器官损害(IIaB)建议根据初始的整体心血管风险决定治疗策略(IB)目前五页\总数四十一页\编于一点新指南在靶器官损害管理中

重视心血管疾病的本质—动脉粥样硬化的评估指南中新增“脉压”为靶器官损害指标，脉压与动脉粥样硬化成明显的负相关IMT、PWV和ABI均为评估动脉粥样硬化的重要指标2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertensionIchigiY,etal.JAmCollCardiol.2005,45(9):1461-1466.目前六页\总数四十一页\编于一点2013ESH/ESC高血压指南亮点二：降压目标值变化目前七页\总数四十一页\编于一点新指南推荐心血管高危和低危患者统一目标值2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension目标收缩压<140mmHg目标舒张压<90mmHg，除了糖尿病患者推荐降至<85mmHg对老年高血压收缩压≥160mmHg患者，推荐降至140-150mmHg；<80的老年患者如能耐受也可考虑降至<140mmHg目前八页\总数四十一页\编于一点回顾2007

ESH/ESC高血压指南

心血管高危患者的血压目标值为130/80mmHg所有高血压患者的血压应至少降至140/90mmHg以下；如能耐受，还应降至更低对于糖尿病以及高危/极高危(如合并卒中、心梗、肾功能不全、蛋白尿)患者，血压应至少降至130/80mmHg以下ManciaG,etal.EurHeartJ.2007Jun;28(12):1462-536.目前九页\总数四十一页\编于一点强化降压并未带来更多的心血管获益SBP首要终点ACCORDStudyGroup,etal.NEnglJMed.2010,362(17):1575-85.ACCORD研究纳入4733例2型糖尿病患者，分为强化降压组及标准降压组，结果显示强化降压组与标准降压组相比，首要终点(非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡)并无差异目前十页\总数四十一页\编于一点心血管事件(%)0102030405060110>110-120>120-130>130-140>140-150>150-160INVEST(冠心病患者)心脏事件(%)治疗SBP(mmHg)0102030<120>120-130>130-140>140-150>150-160>170-180≥180VALUE(高危患者)治疗SBP(mmHg)>160ONTAGET0102030112121126130133149160(高危患者主要伴冠心病)321心血管事件(%)调整后HR1361401440102030心血管事件(%)35治疗DBP(mmHg)TNT61-7071-8091-100＞100(冠心病患者)321调整后HR81-9045≤60治疗SBP(mmHg)0心血管高危患者中，血压存在J-形曲线目前十一页\总数四十一页\编于一点新指南强调J形曲线替代“越低越好”的概念4.3.5The‘lowerthebetter’vs.theJ-shapedcurvehypothesisTheconceptthat‘thelowertheSBPandDBPachievedthebettertheoutcome’restsonthedirectrelationshipbetweenBPandincidentoutcomes,downtoatleast115mmHgSBPand75mmHgDBP,describedinalargemeta-analysisof1millionindividualsfreeofCVDatbaselineandsubsequentlyfollowedforabout14years—nottheusualsituationforhypertensiontrials.Analternativetothe‘lowerthebetter’conceptisthehypothesisofaJ-shapedrelationship.血压降得越低越好(至少115/75mmHg)这一概念是荟萃分析(分析人群没有心血管病)的结果，而不是高血压试验的结果。指南强调J形曲线替代“越低越好”的概念降压治疗并未越低越好，强化降压可能带来心血管风险2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension思考：高血压治疗的新方向？目前十二页\总数四十一页\编于一点2013ESH/ESC高血压指南亮点三：推荐高血压患者应同时降压和降脂治疗目前十三页\总数四十一页\编于一点新指南强调

高血压患者应同时降压和降脂治疗2.4.1AssessmentoftotalcardiovascularriskThereisevidencethat,inhigh-riskindividuals,BPcontrolismoredifficultandmorefrequentlyrequiresthecombinationofantihypertensivedrugswithothertherapies,suchasaggressivelipid-loweringtreatments.ThetherapeuticapproachshouldconsidertotalCVriskinadditiontoBPlevelsinordertomaximizecost-effectivenessofthemanagementofhypertension.2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension有证据表明在高风险的个体，血压控制是比较困难的，经常需要降压药物与其他治疗，如积极的降脂治疗相结合，以最大限度地提高高血压的成本-管理效益目前十四页\总数四十一页\编于一点7.1Lipid-loweringagentsPatientswithhypertension,andespeciallythosewithtype2diabetesormetabolicsyndrome,oftenhaveatherogenicdyslipidemia,characterizedbyelevatedtriglyceridesandLDL-cholesterolwithalowHDL-cholesterol.ThebenefitofaddingastatintoantihypertensivetreatmentwaswellestablishedbytheAnglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial—LipidLoweringArm(ASCOT-LLA)study.新指南指出应同时降压降脂治疗的人群：2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension新指南强调

高血压患者应同时降压和降脂治疗高血压患者，尤其是合并2型糖尿病或代谢综合征，常伴有致动脉粥样硬化性血脂异常患者(高甘油三酯、高LDL、低HDL)ASCOT-LLA证明的高血压患者，合并≥3个危险因素(无冠心病，TC≤6.5mmol/L)目前十五页\总数四十一页\编于一点新指南强调

高血压患者应同时降压和降脂治疗7.1Lipid-loweringagentsThebeneficialeffectofstatinadministrationtopatientswithoutpreviousCVevents[targetingalow-densitylipoproteincholesterolvalue<3.0mmol/L;(115mg/dL)]hasbeenstrengthenedbythefindingsofJUPITERstudy,showingthatloweringlow-densitylipoproteincholesterolby50%inpatientswithbaselinevalues<3.4mmol/L(130mg/dL)butwithelevatedC-reactiveproteinreducedCVeventsby44%.ThisjustifiesuseofstatinsinhypertensivepatientswhohaveahighCVrisk.WhenovertCHDispresent,thereisclearevidencethatstatinsshouldbeadministeredtoachievelow-densitylipoproteincholesterollevels<1.8mmol/L(70mg/dL).Beneficialeffectsofstatintherapyhavealsobeenshowninpatientswithapreviousstroke,withlow-densitylipoproteincholesteroltargetsdefinitelylowerthan3.5mmol/L(135mg/dL).Whethertheyalsobenefitfromatarget<1.8mmol/L(70mg/dL)isopentofutureresearch.ThisisthecasealsoforhypertensivepatientswithalowmoderateCVrisk,inwhomevidenceofthebeneficialeffectsofstatinadministrationisnotclear.新指南指出应同时降压降脂治疗的人群：2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension对于低中危患者，仍有待进一步证据的支持对于合并冠心病以及卒中的患者，服用他汀的重要性早已被证实JUPITER证明的高危高血压患者:无心血管病史、LDL

<3.4mmol/L(130mg/dL)、CRP高目前十六页\总数四十一页\编于一点SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ASCOT-LLA:10,305名高血压合并≥3个危险因素患者，(无冠心病，TC≤6.5mmol/L)，在降压治疗的基础上随机接受安慰剂、阿托伐他汀10mg治疗，评价降压基础上联合他汀的心血管获益仅供内部使用ASCOT-LLA研究：

降压联合他汀治疗更多降低冠心病及卒中风险随访年数随访年数累积事件发生率(%)累积事件发生率(%)降压+阿托伐他汀10mg降压+阿托伐他汀10mg降压+安慰剂降压+安慰剂主要终点:非致死性心肌梗死和致死性冠心病次要终点:致死性和非致死性卒中2.01.50.51.02.53.03.52.01.50.51.02.53.03.501234123027%36%HR=0.73(95%Cl0.56-0.96)P=0.0236HR=0.64(95%CI0.50-0.83)P=0.0005目前十七页\总数四十一页\编于一点在ASCOT研究基础上

指南推荐高血压患者的他汀治疗要更积极GuidelinesCommittee.JHypertension.2003;21:1011-1053EuropeanHeartJournal2007EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/eht151ESH-ESC高血压指南(2003)

无心血管病或新发糖尿病的高血压患者，如10年心血管风险>20%(高危)，当总胆固醇>3.5mmol/L(135mg/dl)时应接受他汀治疗ESH-ESC高血压指南(2007)

高血压患者虽无已发心血管疾病，但属于心血管病高危患者，则不论其基线总胆固醇或LDL-C是否升高，均应进行他汀治疗ESH-ESC高血压指南(2013)

推荐中危至高危高血压患者即启动他汀治疗，使LDL-C<3.0mmol/L(115mg/dL)目前十八页\总数四十一页\编于一点JUPITER研究：

他汀治疗可带来心血管一级预防获益JUPITER:17,802名LDL-C＜130mg/dL，超敏C反应蛋白＞2.0mg/L的健康受试者，随机接受安慰剂或瑞舒伐他汀20mg/d治疗，平均随访1.9年，评估他汀治疗对心血管一级预防的获益RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008,359(21):2195-207.44%目前十九页\总数四十一页\编于一点高血压合并危险因素患者

抗动脉粥样硬化治疗极为重要RosendorffCetal.Circulation2007;115:2761-2788高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组.《中华内科杂志》2010;48(2):186-190仅供内部使用美国防治缺血性心脏病高血压治疗指南AHAscientifiestatementTreatmentofHypertensioninthePreventionandManagementofIschemicHeartDisease无论冠心病的一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程中国高血压患者胆固醇管理临床指导建议中国高血压患者胆固醇管理临床指导建议中国高血压患者胆固醇管理临床指导建议专家组高血压治疗应该从单纯控制血压进展到综合控制心血管危险因素和抗动脉粥样硬化，尤其是降压和降脂联合协同治疗，延缓或逆转动脉粥样硬化病变的发生与发展目前二十页\总数四十一页\编于一点如何选择降压+降脂联合治疗方案？目前二十一页\总数四十一页\编于一点ALLHAT-LLA:10,355名LDL-C为120-189mg/dL，甘油三酯＜350mg/dL的患者，随机接受普伐他汀40mg/d或常规治疗，平均随访4.8年，评估他汀治疗对心血管一级预防的获益ALLHAT-LLA研究：

普伐他汀治疗并未带来心血管一级预防获益JAMA2002;288:2998–3007.提示：

loweringoftotalcholesterol11%inALLHAT,comparedwith20%inASCOT目前二十二页\总数四十一页\编于一点ASCOT-LLA2×2研究：

降压联合他汀治疗更显著降低心血管事件风险SeverPS,etal,EuropeanHeartJournal2006;27:2982–29880.00.51.01.52.02.53.03.50.01.02.03.04.0年累积发生率(%)阿托伐他汀安慰剂阿替洛尔为基础的治疗方案HR=0.84(0.60-1.17)p=0.30阿托伐他汀安慰剂0.00.51.01.52.02.53.03.50.01.02.03.04.0年累积发生率(%)氨氯地平为基础的治疗方案HR=0.47(0.32-0.69)p<0.001差异性P=0.025氨氯地平联合阿托伐他汀与单用氨氯地平相比，心血管事件的发生率进一步显著降低53%(P＜0.001)阿替洛尔组仅有16%的下降(无统计学差异)53%16%目前二十三页\总数四十一页\编于一点ASCOT研究提示：高血压患者降低心血管事件--目前最优的组合ReductionofCHDevents(%)利尿剂Β-阻滞剂ACEIARBCCBASCOT-BPLAACCOMPLISHASCOT-LLA2*2单药Vs.安慰剂联合治疗ASCOT-LLA氨氯地平+阿托伐他汀降压+他汀目前二十四页\总数四十一页\编于一点新指南再一次强调氨氯地平加他汀的优势7.1Lipid-loweringagentsFurtheranalysesoftheASCOTdatahaveshownthattheadditionofastatintotheamlodipine-basedantihypertensivetherapycanreducetheincidenceoftheprimaryCVoutcomeevenmoremarkedlythantheadditionofastatintotheatenolol-basedtherapy.2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension进一步分析表明，氨氯地平加他汀类药物治疗可以降低主要心血管事件的发生率甚至比服用阿替洛尔为基础的治疗更明显目前二十五页\总数四十一页\编于一点氨氯地平通过多种途径抗AS促进NO释放抑制SMC迁移增生调节ECM代谢抗脂质氧化改善动脉内膜结构重塑保护内皮细胞氨氯地平抗AS机制目前二十六页\总数四十一页\编于一点MasonRPetal.ArteriosclerThrombVascBiol2003;23:2155-63.MasonRPetal.Circulation2004;109:Ⅱ-34-Ⅱ-41.MasonRP.AmJMed.2005Dec;118Suppl12A:54-61.SLD_CAD_111111_2555

氨氯地平和阿托伐他汀能协同抗AS目前二十七页\总数四十一页\编于一点**p<0.001vs对比样本ReproducedfromMasonetal.AmJCardiol.2005;96(suppl):11F,withpermission.*阿托伐他汀氨氯地平氨氯地平01020304050活性代谢物+阿托伐伐他汀活性代谢物

+洛伐他汀%TBARS生成物抑制性氨氯地平和阿托伐他汀能协同抗AS抗氧化能力更强目前二十八页\总数四十一页\编于一点MasonRP,etal.

PharmRes.2008Aug;25(8):1798-806.NO浓度(nmol/L)剂量浓度，μmol/L氨氯地平阿托伐他汀氨氯地平(持续)+阿托伐他汀(变化)阿托伐他汀联合氨氯地平可显著升高NO浓度本研究通过人脐静脉内皮细胞，评估阿托伐他汀和氨氯对LDL-C介导的内皮功能紊乱的协同作用目前二十九页\总数四十一页\编于一点AVALON-AWC研究：

氨氯地平联合阿托伐他汀更有效改善动脉顺应性根据PWV计算的动脉顺应性指标变化大动脉顺应性指数小动脉顺应性指数小动脉顺应性指数CohnJN,WilsonDJ,NeutelJ,etal.AmericanJournalofHypertension.2009,22(2):137-144.氨氯地平单药组氨氯地平+阿托伐他汀组氨氯地平+阿托伐他汀组******##p=0.03vs氨氯地平单药*p<0.05vs安慰剂**p=0.023vs安慰剂***p<0.0001vs安慰剂纳入668名高血压合并血脂异常的患者，随机分为4组：安慰剂组、氨氯地平5mg组、阿托伐他汀10mg组及同时服用氨氯地平5mg组和阿托伐他汀10mg组。测量桡动脉PWV，根据PWV计算动脉顺应性指标结果显示同时服用氨氯地平阿托伐他汀组改善更多，与其他治疗组相比具有显著性意义(P<0.05)目前三十页\总数四十一页\编于一点动脉粥样硬化病变减少率(%)主动脉根主动脉弓P＜0.01vs.组内比较P＜0.05vs.组内比较氨氯地平阿托伐他汀氨氯地平+阿托伐他汀R.PrestonMasonetal.JMolCellCardiol.

2003Jan;35(1):109-18.氨氯地平+阿托伐他汀联合治疗可抑制动脉粥样硬化病变这是一项为期18周的动物实验，选取62只小鼠，分别进行氨氯地平，阿托伐他汀，氨氯地平+阿托伐他汀治疗，比较对动脉粥样硬化病变的影响氨氯地平+阿托伐他汀，高血压患者优选目前三十一页\总数四十一页\编于一点2013ESH/ESC高血压指南亮点四：推荐使用Polypill，改善依从性目前三十二页\总数四十一页\编于一点新指南推荐polypill治疗2013ESH/ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension与既往指南一样，新指南倾向于选择固定剂量单片制剂，因为可改善依从性由于高血压患者常伴血脂异常，属高危风险，推荐使用polypill目前三十三页\总数四十一页\编于一点不依从对降脂治疗依从，对降压治疗不依从对降压治疗依从，对降脂治疗不依从对降脂和降压治疗均依从时间(月)患者比例(%)10090807060504030201003 6 9 12 15

18 21 24 27 30 33 36只有36%的患者1年时坚持治疗ChapmanRH,etal.ArchInternMed.2005;165:1147-1152.临床实践中，

患者服药依从性也是突出问题一项回顾性队列研究，纳入美国健康管理数据库中起始接受降压或降脂治疗的8406例患者，评估降压降脂治疗的依从性目前三十四页\总数四十一页\编于一点药物不会使不服用它们的患者获益LarsOsterberg,TerrenceBlaschke.NEnglJMed.2005;353487-497.目前三十五页\总数四十一页\编于一点CherrySB,etal.ValueinHealth2009;12:489-497.血压血脂治疗依从性

是保证高血压患者心血管获益的前提CHD卒中发生心血管事件的相对风险高血压患者血压/血脂依从对心血管事件的影响-+-++-+降压依从降脂依从-数据源自多项针对高血压患者的降压、降脂临床研究及荟萃分析，以降压/降脂均不依从的相对风险为1.00作为参考，比较降压/降脂不同依从性对心血管风险的影响目前三十六页\总数四十一页\编于一点褚骏仁,等.Posterpresentedat19thGreatWallInternationalCongressonCardiology,2008Dataonfile.中国注册研究：

多达一®较氨氯地平单药降压达标率更高LDL-C目标值≤120mg/mlSBP/DBP目标值<140/90mmHgP<0.001P=0.137氨氯地平单药氨氯地平与阿托伐他汀联合治疗中国注册临床研究：随机、开放、对照、为期8周的研究，对象为高血压合并血脂异常的患者(N=370)结果：在第8周时，大多数联合治疗组的患者，血压和(或)血脂达标目前三十七页\总数四十一页\编于一点ErdineSetal.JournalofHunanHypertension2008;1-15GEMINI-AALA：

多达一®治疗14周时血压血脂双达标率达55.2%目标血压,mmHg目标LDL-C,mg/dl(mmol/L)高血压伴血脂异常未合并其它危险因素者高血压伴血脂异常合并≥1个危险因素者高血压伴血脂异常合并冠心病或冠心病等危症<140/90<160(4.1)<140/90<130(3.4)<130/80<100(2.6)达到目标的患者(%)血压、LDL-C双达标率(N=1636)总计N=1363组ⅠN=139组ⅡN=486组ⅢN=1011前瞻性、开放、为期14周、多中心临床试验，入选全球5大洲27个国家的高血压合并血脂异常的患