制药用水经典版

北京丗桥生物制药有限公司制药工艺用水主讲人：李毅（API组）1

制药工艺用水的概述2药典/GMP与制药用水系统34制药用水系统的设计目录Index

制药用水系统的组成5

制药用水系统常见问题制药工艺用水概述

一、制药工艺用水概述我国药典制药用水的分类纯化水

注射用水

灭菌注射用水

饮用水制药工艺用水的定义

工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合国家新版《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。制药工艺用水的用途二、药典/GMP与制药用水系统2010版GMP对制药用水的要求2010版GMP《第六节 制药用水》第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。中国GMP2010版《附录一无菌药品》第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。中国药典2010年版中制药用水的增修订情况纯化水修订：重金属限度0.00003%0.00001%

增订：

电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳替代总有机碳测定易氧化物可任选一项修订为关于铝盐中国药典2010年版中制药用水的增修订情况注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳替代总有机碳测定易氧化物替代修订为中国药典2010年版中制药用水的增修订情况灭菌注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率修订为中国药典2010年版中制药用水的增修订情况

纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度

性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他制药用水电导率测定法1、各国药典制药用水电导率测定收载情况

BP2009版/EP6.0USP32版纯化水通过温度-电导率限度表判定结果如：25℃时限度为5.1µS/cm分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，注射用水分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，灭菌注射用水标示装量≤10ml，不得过25μs/cm（25℃）；标示装量为10ml以上，不得过5μs/cm---------------制药用水电导率测定法2、我国制药用水电导率测定现状制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法按照GMP的要求，药典滞后2010年版正式将其列入制药用水电导率测定法3、制药用水电导率测定法介绍

电导率电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水的纯度有关当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与pH值、水温度等有关制药用水电导率测定法4、制药用水电导率可替代的检验项目电导率规定最小分辨率为0.1μS/cm从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度如BP中生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质制药用水电导率测定法4、制药用水电导率可替代的检验项目BP铝盐限度为ppb级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制USP重金属、pH均不要求测定中国药典2010年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照BP的情况不替代其他项制药用水电导率测定法5、纯化水电导率测定方法在线或离线温度和电导率限度表

温度（℃）电导率（μS/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2表中温度？内插计算公式：κ=[————]×(κ1-κ0)+κ0

NoYesT-T0

T1-T0

T224.6T0

T1

κ0κ1制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法

在线或离线温度和电导率限度表

温度（℃）电导率（μS/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值

步骤1？YesNo符合规定进行步骤222小于限度值制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法步骤2至少100ml在25℃，剧烈搅拌每5min电导率值的变化小于0.1μS/cm

记录电导率值YesNo？小于2.1μS/cm符合规定进行步骤3制药用娇水电导诞率测定伴法6、注射用水狼电导率测殊定方法步骤3在步骤2测定后5分钟内内进行步骤2测定的同铅一份水中每100换ml水样中糊加入0.3m警l饱和氯化援钾溶液在25℃测定pH值pH电导率（μS/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pH和电导率粘限度表NoYes符合规而定不符合规朗定步骤2电导率值小于限度末值？pH值在5.0-情7.0？NoYes三、制违药用水茶系统的辣组成纯化水昆机PW趋Gen泛era麦tio任n蒸馏水机持和纯蒸汽似发生器MWS程/PS早G储存与胀分配系筹统Sto销rag层ea贷nd良Dis尤tri登but阵ion喘Sy安ste持m水质与水必的净化技授术水质水因水源馒不同，含林有不同种付类、成份嫂、含量的句溶解和不虾溶解的各各类杂质，嘴且水中的挖杂质成份骡及含量随缓时间、地缺点、气候粥而变化。水是一逮切有机瞎化合物撑和生命挖物质的泽源泉，店是人类检赖以生凤存的宝伯贵资源非。水也而是药品歼生产不泼可缺少块的重要是原辅材岔料。制蹦药工业细中所用牺的水，棍特别是禽用来制蠢造药物渗产品的迅水（纯搭化水和科注射用鸣水）的盖质量，搁直接影津响药物挠产品的听质量。方因此它呜必须同丛药品生浩产的其漠它原辅扭材料一也样，达掩到药典珠规定的包质量指促标。水质与缺水的净循化技术水中的掀杂质包齐括：1）电解质存（详见后堤页）2）溶解气筋体水中的波溶解气吼体包括CO2,C按O,厘H2s,C音l2,O2,CH4,N2等，通常币用气相/液相色谱凑测定其含趟量。3）有机痰物如有机导酸，有浇机金属车化合物肌，在水瞎中常以固阴性或命中性状令态存在弯，分子哑量大；拐通常用巷总有机黎碳（TOC）和化学极耗氧量度剥（COD）来反览映这类泪物质在搞水中的耀相对含事量。4）悬浮颗孤粒物如泥沙，紧尘埃，微胶生物，胶麦化颗粒，播有机物，仁用颗粒计秩数器来反棍映此类杂谁质在水中旦的含量。5）微生物包括细菌迟，浮游生肯物，藻类炼，病毒，茄热原——电解质各类可裤溶性的献无机物氏，有机剪物，在意水中以悬离子状缠态存在殃；因其具赌有导电脚性，可衣通过测袭量水的仍电导率记的方法乳反映此竹类电解惜质在水掀中的相削对含量需；不含任理何杂质仔的理想雕的纯水猪，其在25oC下的电阻启率为18.功2M.cm怨(北欧.厘米）,即0.05撞5s/c冻m；水的电距导率随神温度而梨变化，触温度愈心高，电微导愈高咬。水的净晶化技术盗（一呀）纯化水袭的制备获以原水浸（饮用蒸水）为苏原料，监经逐级按提纯水哗质，经耕适当的胳贮存和戚分配使沙用水点蚁出水，军符合药明典纯化杏水的要睡求；纯化水制备系统+贮存分配颤系统前处理、摄脱盐、后跳处理贮罐，游分配，条灭菌+水的净便化技术粱（二）注射用哀水的制苗备以纯衣化水为借原料经犬蒸馏等披方法获谷得，经腾适当的柳贮存和寄分配使嫁用水点灿出水，耻符合药厉典注射君用水的熄要求；注射用棕水纯化水蒸淹馏+注射用蔑水的贮胃存、分备配灭菌康系统水的净惨化技术——前处理衬技术目的：去除原水版中的悬浮职物、胶体孔、微生物去除原杠水中过违高的浊扫度和硬技度物理方肌法：货澄清、慢砂滤、袋活性炭叠吸附、越微滤等化学方法由： 加药盾杀菌，混使凝，络合畜，离子交童换（软化负）等电化学婆方法：益电凝聚水的净浆化技术——脱盐技枣术视含盐量炒用电渗析管、离子交遣换、反渗磁透技术除赖盐，或三邪者的不同腐组合。反促渗透除脱漂盐外，还虏能去除大氧部分微生忍物、胶体将。预处理PRE-逮TREA刘TMEN谷TDI牲AGRA蝇MSusp言ende厘dSo肃lids乞Rem很oval悬浮固体握去除Susp衬ende抽dSo初lids倾Rem凳oval除氯Susp狮ende恩dSo剂lids旅Rem驶oval阻垢处立理Susp麻ende叹dSo角lids涉Rem睡oval微生物控浙制Dual抬/Mul塑tiM印edia圈Fil殊ter介质过葛滤Cart童ridg滨eFi夕lter过滤器Acti岛vate浴dCa绣rbon活性炭Che滔mic吵al世Inj农ect盛ion加入化学嚼剂Wat汉er丘Sof峰ten殿er软化水Che释mic贼al挥Inj毛ect瞎ion加入化学朴剂Ult宋rav侨iol瓦et紫外灯Chl有ori距ne氯化物Ozo葛ne臭氧Hea夏t加热水的净蛋化技术——后处理游技术EDI,紫外杀菌快，臭氧杀界菌，微孔漠过虑灭菌方符法通常有下良列灭菌方探法1）

热所力消毒----妄--巴氏消毒瞎，800C保温循蝴环2）

热偏力灭菌----匠--12汪10C以上，30分钟以上挎，多用于择贮存分配龟系统3）

化学聚消毒，如怠双氧水，醉甲醛，次失氯酸钠，赛多用于前摸处理阶段4）尿臭氧消轨毒5）

紫占外线消毒热力灭菌罪时，要求俱系统的各坊个角落均托要达到蒸织汽的设定夺温度并保成持一定时溉间，若疏抚水器造用始不当，冷厌凝水不能言排出，管宗网中出现体多处冷点答，该处不拜能有效灭啊菌，系统仁运转后，溜可能污染娱整个系统痒或使灭菌芹周期缩短侦。产品所祝需的工腾艺用水槐要求的赚选择源水水质水处理系译统的各项奴技术选择预处理障要求终处理葱要求贮存与锣分配要希求清洁/灭菌要求设计参盐数/设备技术规拿格要求写和设计建造验收/试车/验证运行和维支护设计验证操作管理制药工侵艺用水府系统的怒设计、司验证和摸运行管漂理流程工艺用水协（纯化水级、注射用句水）的验秘证1.验证概飘述验证：白证明任概何程序俯、生产斩过程、牛设备、匪物料、亚活动或偷系统确踏实能达供到预期论结果的树有文件段证明的悦一系列棉活动。药品生产沈过程的验载证内容必偷须包括：空气净化乘系统工艺用水灭系统生产工漂艺及其发变更设备清洗主要原痕辅料变雪更无菌药网品生产陷过程的见验证内腹容还应揪增加：灭菌设备药液滤谅过及灌馅封（分缩慧装）系俊统纯化水肝、注射振用水系泪统的验鸦证目的制药生产泪中其它原闭、辅、包爷材料是按填批检验的色，而作为详原料纯化象水或注射活用水是连查续流出的织，随时使厘用的，实昌践中又无姜法连续检充测，故对鸡其验证的鄙目的是保乞证在各种水质及操作条件下水减系统具有尺高度的可靠性拒和一致俗性。纯化水柄、注射迫用水系锤统的验钟证范围应针对坟整个系访统的所扶有设备查，管边脏，仪表静控制。各按各个掘分系统夕逐个验后证。分系统1多介质过散滤器2.活性炭过异滤器3.电渗析/离子交早换器/反渗透/ED捆I4.输送泵替及循环仆泵5.紫外灯6.终端过翅滤器7.贮罐8.管线及各孕类仪表纯化水、裙注射用水变系统的工副艺验证阶葬段第1个阶段段：每一个制水丽阶段后，鱼如源水，更软化水，年反渗透，到混床后，霉过滤后，迎灭菌后，杯贮罐后，济输送泵后摆；每一个多用水点；激每天取样连续2-4周，化学逢与微生物厦全检。目的：确刑定操作参去数范围，州确定SOP第2个阶段旦：检测冠点，取醉样频率统，化验漏，项目跟同第一命阶段，奏连续2-4周目的：确泊定的操作艇范围下的孤可靠性、欺一致性。第3个阶段傻：取样夹点，频道率，检雾查内容榨视情况干自定。考察在全仗年四季源稠水水质波液动及全年宵操作条件泛下系统具炎有可靠性毒和一致性梳。三个阶段眼共计一年乡丰时间。四、制凯药用水徐系统设触计纯水/注射用水贪制备的设楼计要求一般原则以水源良水质特倍性及用窄水要求胳为依据应考虑源品水一年甚肾至数年的雁水质数据选用适拦当的，抽经济的捏技术手器段，采池用适当恩处理技订术预处理设胃计要求杰（一）预处理设寒备可据水柿质情况配碧备水源中悬廊浮物含量很较高需设担置砂滤（刻多介质）水源中闭硬度高乐，需增座加软化慌工序水源中卧有机物催含量较满高，需荣增加凝蛛聚，活于性炭吸坐附水源中氯乒离子较高机，为防止狭对后工序翁离子交换养，反渗透养的影响，茫需加氧化宽－还原处尼理（通常挨加NaHS值O3）水源中CO2含量高猎时，需须采用脱殿气装置水源中细部菌较多，兽需采用加啦氯或臭氧劣，或紫外秤灭菌预处理小设计要咳求（二齐）若选用胃多介质霜过滤器冬和软化膊器，则罗要求有盾反洗或伞再生功窝能，食麻盐的装市卸方便颗，盐水贞配制、县贮存、痰输送须膝防腐。若选用活斑性碳过滤陈器，要求蚕设有机物桂存放地，堵并有反洗只，消毒功卖能。脱盐过药程及其辱后处理榜设计要投求1去离子器烂，应在线烘再生；酸冒、碱的装厅卸、贮存雄、输送所疼需罐、泵稼、管材、按阀门、计妙量仪表须扔防腐；若采用反狗渗透装置蓄，其进口多处须装保贩安过滤器挥材５或是3；通过混床炭的直接入钱纯水罐前辈，应设微脏孔过滤器越，以防细喝小树脂流详入，过滤汗器应配有略压差表；通过混合立床的纯水卫须保持循非环，使水看质稳定，成循环管线撒应设电导羡仪（手动担／自动记果录）；脱盐过反程及其白后处理姿设计要押求2紫外灯灭枕菌的光强荡随时间衰昌减，应有春光强度检驱测或时间厦记录仪，分以便定期雨清洗或更书换紫外灯访管；阴、阳混酿床及反渗财透装置，EＤＩ，职应设有杂定期反身洗装置前处理田阶段管欲材多选次用ＡBＳ工程塑旬料等耐湾压，耐尸腐蚀材乘料在反排渗透高倾压泵后市，多选花用不锈永钢材注射用菌水系统竭设计要隙求蒸馏水机疮的设计要代求A.材质：316L不锈钢材叶料，电抛赞光并钝关化处理B.焊接C.控制D.冷凝器E.排气纯水/注射用水伸贮存及分荐配系统设黄计纯水/注射用水忽贮存及分虑配系统设默计的重要劫原则尽量使用黎新鲜制备旱的水:贮罐与踏用水量槽相匹配流水不腐：保持挥循环，雷诺数大于400胞0储管和运响输管道无袜死角和盲棒管：无盲管—3D规则无球阀无玻璃娘液位计管壁光滑----液-贮罐/管道宜用针不锈钢材旦，最好用316叔L。输送泵进入储罐咳的空气经珠过过滤：贮罐粗须安装0.2疏水性呼作吸器设有消幸毒/灭菌装置：贮罐/管道须泡有灭菌梢、消毒失接口，查若采用弱蒸汽灭供菌，应渡设置足霜够的疏返水器纯水/注射用金水的贮锤存，分卫配系统稀的设计禽要求1A. 3凳16L不锈钢制谜作，内壁塌电抛光并紧钝化处理辜。B.贮水罐安丹装0.2疏水性的亩过滤器并双可加热消寒毒。C.采用蒸钢汽消毒唉时，设跨有足够灿蒸汽接改口和疏脾水器相恼应的湿唉度、压穿力表；撤疏水器音的选型许要适应得压力和触凝水流貌量。D.应设加热闻夹套，或医回路上安缸装加热器低以保持水培温。E.贮罐内博维持一详定的压鸣力，并弃设有安缝全排放泊阀，必芒要时，献可有隋芦性气体牌维持正优压，以认预防输选送泵吸者口发生考气蚀。F.输送泵朋耐受高乘温，并键选择机除械密封替，为保堪持管路鞭稳定的猫压力，伴泵的性风能曲线侵中扬程棚随流量染变化应走较小。毯电机功蛮率应足谈够大。泵的润剧滑剂采艳用纯化苗水本身话。管路采购用热熔蠢或氩弧裹焊接连赛接，或颂者采用节卫生夹冶水分段膨连接，粥两段连着续的管他壁差不园大于0.5m爆m。注射用水热的贮存、脾分配系统脾的设计要来求２I.管路上有哑一定的倾合斜度，便煮于排放存厅水。J.用蒸汽灭躺菌时，管期线上应设摄有足够的者疏水器；蕉疏水器的必选型应与半压力和流享量相配。K.管路采战用循环思布置，芦回水流龄入贮存阻罐，回炕水应装挑用压力絮调节阀足和流量师显示器双。L.使用点装役阀门处的椒死角长度效不应大于息支管内径后的3倍。M.管线上主趴管、支管字上的阀门诉宜采用不船锈钢隔膜毁材料应耐驻受高温消艺毒，常为尾聚丙氟乙究烯材质。N.贮存、筋分配系岛统应配泼备压力匀，温度杏、流量杯、电导浪等仪器朝表，必伶要的控吩制调节谎器。O.用纯蒸汽勺灭菌时，死灭菌温度哪在121oC以上。P.整个系遍统设置驰必要的易取样阀樱，取样匆阀应避秒免死角陵，耐受仇灭菌操惰作。五、制朵药用水主系统常卷见问题制药用绘水系统驾常见问弃题注射用钉水呼吸党器没有太带电加文热夹套骄－－呼吸器滤环芯有堵塞梦风险。单管路贺进水、狭中间水摧箱无较贿好的消纲毒方式折－－系统存敢在微生夹物污染市风险。焊接质筛量差、浴喷淋球环易掉铁临屑、循关环水温席过高、俩抛光度匀不符合级要求、史酸洗钝狗化不彻谁底－－产纯生红绣孝。设计选型倒偏小，主弯管道偏细线，泵体功士率偏低－－用水便紧张，流须量不够。材料材质惜不符合标傅准－－释放杂或质，影侧响焊接众质量，谅导致水厨质污染。系统采用农螺纹或法攀兰连接－钓－导致水质醒污染。采用手例动取样畜分析的广臭氧消继毒方式暗－－实测臭姜氧浓度标易失真态、人员乞安全隐子患大。制药用嚷水系统纽奉常见问更题自动化暴程度低寸，无流代量、电