进展性缺血性卒中与慢性脑供血不足

进展性缺血性卒中与慢性脑供血不足第1页/共61页进展性缺血性卒中第2页/共61页（一）现状定义及病因尚未完全清楚，存在争议常规治疗效果不明显第3页/共61页（二）进展时间48小时？1周？2周？早期进展性卒中（EPS）：3d内；晚期进展性卒中（LPS）4d~7d第4页/共61页（三）进展程度欧洲进展性卒中研究组（EPSS）：采用ScandinvianStrokeScale（SSS）评分认为上、下肢运动、眼球运动、意识水平下降2分，或语言功能下降3分，或死亡者即为进展性卒中。美国以NIHSS评分标准：评分下降2分或3分为进展性卒中。加拿大以CanadianNeurologicalScale（CNS）评分，认为发病48h内，评分降低1分为早期进展性卒中。第5页/共61页斯堪的那维亚卒中量表（SSS）上肢运动眼球运动0分＝完全瘫痪；0分＝眼球分离；2分＝能移动，但无法抵抗重力；2分＝凝视麻痹；4分＝肘关节屈以抬臂；4分＝正常；5分＝能抬臂，但力量较弱；意识水平6分＝正常；0分＝昏迷；下肢运动2分＝昏睡（对语言刺激有反应，但不完全清醒）；0分＝完全瘫痪；4分＝嗜睡，（唤醒后意识完全清醒）；2分＝能移动，但无法抵抗重力；6分＝完全清醒；4分＝抬腿时膝部屈曲；语言功能5分＝伸膝抬腿时肌力减弱；0分＝仅能说“是或不”或者不能言语；6分＝正常；3分＝语句缩短，不能说长句；6分＝语汇减少，语言不连贯；10分＝无失语；第6页/共61页（四）进展性卒中的发病率：

国外统计为9.8%~43%

哈佛卒中登记处资料为20.2%（95/471）（五）进展的症状（EPSS）

意识水平进展56%

上肢运动进展40%

下肢运动进展48%

眼球运动进展18%

语言功能进展12%第7页/共61页（六）OCSP亚型出现进展性卒中的情况全前循环梗死（TACI）41.9%部分前循环梗死（PACI）6.3%后循环梗死（POCI）21.7%腔隙性脑梗死（LACI）26.2%第8页/共61页（七）进展性卒中的发生机制及相关因素血栓继续扩大、蔓延：多见于动脉粥样硬化的较大A低灌注区扩大：多见于放射冠梗死或分水岭梗死，常有大血管狭窄或闭塞，侧支循环不良血压下降：不适当降压，心脏病及血管调节功能障碍脑水肿其他：发热（酸中毒↑、EAA释放↑、凝血功能↑）；高血糖（无氧酵解↑、乳酸堆积↑、酸中毒↑、水肿↑、细胞坏死↑）；血粘度增高等。第9页/共61页（八）治疗常规治疗：包括溶栓、降纤、降颅压、抗血小板聚集，控制血糖、发热、纠正电解质紊乱等改善微循环，增加血流量：恩必普、扩容升压（羟乙基淀粉等）第10页/共61页患者女，59岁，因左侧肢体活动不灵3天入院。既往高血压病史10年，糖尿病病史5年。入院查体：神清，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力2级，左下肢肌力3级，左侧肢体痛觉减退，左侧病理反射阳性。入院后给予抗血小板聚集，改善循环治疗，病情仍进展。入院第3天病情达高峰，查体：神清，左侧中枢性面舌瘫，左上肢肌力0级，左下肢肌力2级，左侧肢体痛觉减退，左侧病理反射阳性。加用恩必普2粒4次/日口服，治疗8天出院。出院查体：神清，颅神经查体未见异常，左上肢肌力3级，左下肢肌力4级，左侧病理反射阳性。病例1第11页/共61页1：132：263：351：162：383：34病情达高峰出院复查1：梗死灶2：梗死周边区域3：对侧镜像区高峰出院ml/100g/min123123第12页/共61页患者男，58岁，因右侧肢体无力伴言语不清两天入院。既往高血压病史5年。入院查体：神清，构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力4级，右下肢肌力5级，病理反射未引出。入院后给予抗血小板聚集，改善循环治疗，病情进展。入院第三天病情达高峰，查体：神清，构音障碍，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力0级，右下肢肌力3级，右侧病理反射阳性。给予恩必普2粒4次/日口服，治疗9天出院。出院查体：神清，言语欠清，右侧中枢性面舌瘫，右上肢肌力4级，右下肢肌力5级，右侧病理反射阳性。病例2第13页/共61页1：262：361：322：38病情达高峰出院复查1：梗死灶及周边区域2：对侧镜像区高峰出院ml/100g/min1212第14页/共61页慢性脑供血不足第15页/共61页CCCI概念的提出CCCI=chroniccerebralcirculationinsufficiency最早期是由日本医学家在20世纪90年代提出这个概念并不断完善的。第16页/共61页CCCI提出的背景CAS：是否作为疫病单元争论较大，WHO（1989）、美国（1990）、我国（1995）相继从疾病分类中取消了这一类型。CCCI：客观存在，检查方法现代化。

1990年日本厚生省委托“脑动脉硬化性疾病的定义及诊断标准研究班”进行研究，提出CCCI这一诊断名称。

1991年日本第16次脑卒中学会正式将这类疾病命名为“慢性脑供血不足”。永积等研究：发现既往诊断为CAS的197例中，只有12例符合CCCI的诊断标准。第17页/共61页慢性脑供血不足（CCCI）——指的是大脑整体水平的血液供应减少（低于40-60ml/100g脑组织/每分钟）的状态，而非局灶性的大脑缺血经TCD、PET、SPECT证实有症状的CCCI患者，大脑皮质各部位CBF均低于同龄正常人第18页/共61页CCCI的症状主观上有头晕、头痛、头沉的表现多为中老年（45岁以上）有不同程度的眼底动脉硬化表现无神经缺损定位体征的出现无头颅CT/MRI异常的发现TCD可显示脑动脉狭窄或闭塞第19页/共61页

（西安医科大学一院屈秋民、津金泽俊和等）研究对象：日本医科大学患者29例，全部均有高血压、糖尿病或高血脂等CAS的危险因素。有头昏、头沉、头痛、等症状者15例；无自觉症状者14例。rCBF测定：同位素［123Ｉ］放射自显影法。CAS患者的自觉症状与rCBF第20页/共61页组别例数男性年龄（岁）高血压糖尿病高脂血症有症状组15662.7±9.9867无症状组14464.9±7.2635P值＞0.05＞0.5＞0.05＞0.05＞0.05两组患者的基本情况比较第21页/共61页两组患者的rCBFml/min·100g脑组织第22页/共61页日本学者平井将年龄在60岁以上的老人分为2组

头晕头重眼底动脉Ⅱ级神经体征CTTCD血流量PETA组（CCCI）+++--下降80%下降B组（健康）--

---正常

正常正常第23页/共61页CCCI的发病机制血管因素：如脑动脉硬化、动脉炎、动脉狭窄血流动力学因素：如体循环低血压血液成分变化：如血液粘稠度增加（高血脂、高血糖等）第24页/共61页脑动脉轻度狭窄：脑灌注压下降，脑循环自动调节，末稍血管扩张，使CBF保持正常范围。此时脑循环储备能力下降（行负荷试验变化不明显）。脑动脉重度狭窄：脑灌注压下降，代偿性血管扩张仍不能改善CBF的减少，但可通过提高O2摄取率（正常脑组织仅利用O2

的40%，此时可达正常2倍以上），使脑组织的氧代谢不受影响，此时称“贫困灌流状态”，若血压↓或输出量减少，均可引起脑梗死，故有人称CCCI是梗死前状态。第25页/共61页研究表明，长期的慢性脑供血不足会使大脑发生：皮质萎缩—皮质萎缩是导致老年痴呆症的基本的病理改变海马神经元的变性额叶、海马M型胆碱受体结合率下降脑白质疏松—易出现记忆力减退，出现逆行性遗忘胶质细胞增生—导致大脑功能下降毛细血管床改变CCCI的病理生理改变第26页/共61页脑梗死：有症状的CCCI易发生认知功能障碍→痴呆CCCI的结局第27页/共61页慢性脑供血不足的诊断标准第28页/共61页《CCCI诊断标准》—2000版

CCCI诊断标准：（目录）1、头晕、头痛、头沉等自觉症状2、有支持脑动脉硬化的所见（1）伴有高血压、眼底动脉硬化等（2）有时可闻及脑灌注动脉的血管杂音3、没有大脑的局灶神经体征4、CT/MRI无血管性器质脑改变5、排除其他疾病导致的上述自觉症状6、年龄原则上大于60岁（可以放宽到45岁以上）7、脑循环确认脑血流低下8、DSA或TCD提示脑灌流动动脉有闭塞或狭窄改变★氙ＣＴ查血流量第29页/共61页CCCI的治疗去除危险因素：高血压、糖尿病、脂质代谢异常、肥胖等调控血压，改善循环低血压抗血小板聚集药：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循环：如养血清脑颗粒、NBP、银杏叶制剂、川芎嗪等第30页/共61页养血清脑颗粒在CCCI方面的研究第31页/共61页（一）动物实验

实验1CCCI大鼠的行为学及病理改变—上海复旦大学中山医院慕足方教授＊对大鼠进行双侧的颈动脉结扎＊因为大鼠的willis环非常丰富，所以双侧的颈动脉结扎大脑不会马上梗死，但是由于双侧的颈动脉结扎，大脑血液供应减少，出现了大脑全脑均匀的慢性脑供血不足（CCCI）＊大鼠出现了和人类非常相似的CCCI的症状第32页/共61页大鼠结扎1个月后

对大鼠进行实验发现：“迷宫实验”（水迷宫、等臂迷宫）发现大鼠的记忆力和计算力、判断力减退“眩晕仪实验”发现大鼠从眩晕仪中出来无法站立“穿梭箱实验”发现大鼠的记忆力减退第33页/共61页大鼠结扎1个月或4个月后病理学特征皮质萎缩（结扎1个月）白质疏松（结扎1个月）胶质细胞增生（结扎1个月）毛细胞血管床改变（结扎1个月）海马CA1神经元变性、胶质细胞活化（4个月）明显面广泛的神经元变性、脱失、萎缩（4个月）第34页/共61页大鼠结扎3个月后脑白质的损害小胶质细胞/星形细胞增生活化少突胶质细胞减少

可能机制：活性小胶质细胞产生的TNF-α

作用于TNFR1、caspase-2、caspase-3

等介导少突胶质细胞死亡致白质损害第35页/共61页大鼠结扎3个月后生化改变额叶、海马M型胆碱受体结合率下降单氨类递质改变能量代谢：代偿激活第36页/共61页大鼠结扎1年后微观形态改变大鼠海马CA1区毛细血管基底膜增厚，外膜细胞变性微循环障碍：血管狭窄、内皮损伤、增厚第37页/共61页大鼠（腹腔注射/灌胃给药）养血清脑颗粒以后“迷宫实验”（水迷宫、等臂迷宫）发现大鼠可以减少从迷宫中出来的时间—结果阳性“眩晕仪实验”发现大鼠从眩晕仪中出来可以站立—结果阳性“穿梭箱实验”发现大鼠的记忆力得到有效的改善—结果阳性第38页/共61页结论养血清脑颗粒可改善“双侧颈动脉结扎大鼠”神经症状，如记忆力、判断力、计算力、克服眩晕等的自觉感受。初步证实：养血清脑颗粒可改善实验大鼠的

CCCI症状，很可能是改善了大脑血流量。第39页/共61页实验2、CCCI大鼠血流量及认知功能

（天津中医学院中医药研究中心凌霜等）动物：Wistar大鼠，双侧颈总A结扎造模分6组：假手术组，模型组，养血清脑颗粒高、中、低试剂重组，尼莫地平组。各10只。脑血流量测定：激光多普勒血流仪测额叶皮质rCBF。认知功能测定：水迷宫第40页/共61页养血清脑颗粒对大鼠rCBF的影响第41页/共61页养血清脑颗粒对

大鼠认知功能的影响

利用水迷宫试验检测1、定位航行试验：逃避潜伏期和游泳距离，模型组均延长，给药组均有好转，P<0.05或0.01。2、空间探索试验：模型组在平台象限停留时间和穿越目标区次数均明显缩短和减少，给药高、中、低均有不同程度改善P<0.05。第42页/共61页实验3养血清脑颗粒治疗老年大鼠CCCI的实验研究

（山东大学齐鲁医院、李鲁杨等）方法：用D-半乳糖（1月）诱导亚急性衰老模型，症结扎双侧颈总动脉，观察用养血清脑颗粒高、低剂量组对VEGF、ET、NO、TNF的影响。第43页/共61页结果第44页/共61页实验4、CCCI大鼠神经细胞凋亡、NF-κB的变化——上海瑞金医院陈生第等

2005.12第45页/共61页分组SD大鼠随机分为假手术对照组（假手术组）慢性缺血组（缺血组）慢性缺血+养血清脑颗粒治疗组（治疗组）慢性缺血+养血清脑颗粒预防组（预防组）雌雄对半第46页/共61页动物模型的制备

慢性脑缺血采用Watanabe的方法，大鼠麻醉固定后颈正中切口，然后分别结扎双侧颈总动脉的远近段，并从中间剪断确保阻断动脉血流。第47页/共61页方法假手术组：大鼠麻醉及手术过程与脑缺血组相同，但不结扎颈总动脉；治疗组：慢性脑缺血模型制备后次日起14天内每天1次灌胃给药；预防组：慢性脑缺血模型制备前14天每天1次灌胃给药。养血清脑颗粒0.4g/Kg（4ml/Kg）。实验结束后部分大鼠断头取脑行流式细胞仪检测。第48页/共61页

方法：流式细胞术

结果大鼠额叶、海马细胞凋亡的时程变化(%)

分组N额叶海马假手术组41.50±0.52*2.21±0.15*

缺血组47.22±0.9815.29±1.78

治疗组63.56±0.75*6.01±0.16*注：经单因素方差分析，与缺血组比较，*表示P<0.01第49页/共61页NF-κB检测

方法：Westernblot法

结果

在海马组织，缺血组的NF-κB蛋白表达较假手术组升高162%，预防组和治疗组的NF-κB蛋白表达较缺血组分别降低24%和14%。第50页/共61页

1234

海马NF-κB蛋白结果第51页/共61页结果

在额叶组织，缺血组的NF-κB蛋白表达较假手术组升高近35倍，预防组和治疗组的NF-κB蛋白表达较缺血组分别降低40%和52%。第52页/共61页1234皮质NF-κB蛋白结果第53页/共61页结论脑缺血严重至一定程度，神经细胞发生凋亡、

NF-κB