精神分裂症长期治疗原理47

精神分裂症是一组临床综合征组合病因学?基因产前事件头部损伤大麻滥用环境影响出生并发症亚型?

缺陷综合征偏执型Kraepelinian分型早发或晚发型急性或隐匿起病药物治疗有效者病前功能目前一页\总数五十三页\编于十七点精神疾病病因学演进…基因:多因素易感性等位基因每一个小效应累积细胞:细微的分子水平异常改变组织:异常的信息处理过程精神病行为:复杂的功能性交互作用和引发的临床表现个性认知

Weinberger2005目前二页\总数五十三页\编于十七点精神病性障碍的基因/环境交互作用城市化创伤应激性生活事件大麻等高等级交互作用+易患性+易患性1–2%

upto4%VanOsetal200530%20%15%50%精神病性障碍目前三页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症病因学构成?

神经发育神经变性易感素质前驱期状态精神病状态衰退目前四页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症发病和进展机制认识可疑致病基因产前事件高龄双亲胎儿遗传编程易感素质前驱期状态精神病状态衰退目前五页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症衰退机制认识精神病未接受治疗神经生长因子失调凋亡易感素质前驱期状态精神病状态衰退目前六页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症病理学重要脑区DA系统NMDA系统目前七页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症：一组复杂的脑病精神分裂症患者在5年随访中较对照组存在明显的灰质密度减低VanHarenetal2007目前八页\总数五十三页\编于十七点多巴胺递质系统异常与精神病性障碍发病

从药理学到临床症状学KapurSetal.AmJPsychiatry.2003:160:13-23目前九页\总数五十三页\编于十七点主要多巴胺神经通路与临床治疗学基础1.KandetERetal.PrinciplesofNeuralScience2.StahlSM.EssentialPsychopharmacology

目前十页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症临床症状的精神药理学基础

临床症状

DA5-HTNE谷氨酸

阳性症状群

阴性症状群

情感症状群

认知症状群

目前十一页\总数五十三页\编于十七点非典型抗精神病药的DA系统效应目前十二页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症治疗短期和长期目标病程前驱期急性发作或加重相对稳定急性期治疗：精神病（Psychosis）兴奋激越（Agitation）长期治疗：症状缓解（Symptomaticremission）耐受性（Tolerability）依从性（Adherence）功能恢复（Functionalrecovery）目前十三页\总数五十三页\编于十七点至少4～6周急性期治疗恢复期（巩固期）治疗精神分裂症全病程治疗概念至少3～6个月疗程视患者个体情况而定，一般不少于2～5年维持期（康复期）长期持续治疗目前十四页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症长期持续治疗的意义1年维持期治疗的复发率研究复发率(%)

KaneJM.NEnglJMed.1996:334:34-413355102973515203032目前十五页\总数五十三页\编于十七点精神分裂症患者面临双重健康风险肥胖糖尿病高血压高血脂吸烟精神卫生部门照料者患者自身当出现临床提示时未转换更安全的抗精神病药心血管疾病高风险发生率患者躯体健康状况不被重视

缺乏早期识别高死亡率寿命缩短过早死亡

目前十六页\总数五十三页\编于十七点抗精神病药治疗依从性差的原因Fentonetal1997;Lacroetal2002患者相关因素

症状

认知功能健康保健理念物质滥用史以往不依从经历药物相关因素

缺乏疗效不良反应突出剂量过高药物剂型用药方法复杂环境因素

照料者的支持家庭和社会支持费用现实阻碍临床医生相关因素

治疗联盟的不理想治疗人员的态度目前十七页\总数五十三页\编于十七点阳性症状

阴性症状

认知/神经心理学症状

情感症状

敌对/攻击性

总体疗效——复发预防生活质量

耐受性和依从性

其他：睡眠障碍和自杀

抗精神病药治疗的临床目标临床治疗学的任务：♥掌握疾病病因学、临床学基础♥对目前临床治疗方法的基本原理与疾病症状和生物学基础进行综合理解♥运用具体治疗的循证研究证据和针对患者个体情况的全面分析，设计符合疾病生物学基础的、以临床症状群为靶目标的治疗方案♥通过具体、规范的治疗手段的实施，完成主要治疗目标和改善患者结局目前十八页\总数五十三页\编于十七点非典型抗精神病药不同的受体作用

抑制D2

受体

下调5-HT2受体

5-HT1A

受体去甲肾上腺素转运体(NET)

α1

受体

α2

受体Goldstein1999;Goldsteinetal2007;Jensenetal2007增加突触DA水平

增加突触5-HT水平不同药物具有不同作用或不同亲和力目前十九页\总数五十三页\编于十七点抗精神病药受体作用与临床效应

D1抗阴性症状，抑制TD－D2抗阳性症状、止吐EPSs、泌乳

D4抗阳性症状－

1镇静低血压、性障碍

2抗抑郁性功能障碍5HT1a抗抑郁、抗焦虑－5HT1b

镇静、抗躁狂－5HT2抗阴性症状、抗EPS

体重增加(5HT2c)5HT3改善认知、抑制呕吐－

H1镇静、抗焦虑

过度镇静、体重增加

M1

抗EPSs

认知损害、自主神经系统症状受体治疗作用不良反应目前二十页\总数五十三页\编于十七点非典型抗精神病药对体重的长期影响DanW.Haupt.Differentialmetaboliceffectsofantipsychotictreatments.EuropeanNeuropsychopharmacology(2006)16,S149—S155.基于基线的体重变化(lb)周基于基线的体重变化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奥氮平(12.5–17.5mg)奥氮平(全剂量)喹硫平利哌酮齐拉西酮阿立哌唑氨磺必利精神分裂症患者服用非典型抗精神病药一年中体重变化图示目前二十一页\总数五十三页\编于十七点非典型抗精神病药的代谢风险SGACVD胰岛素抵抗高血脂高血糖体重增加糖尿病SGA可以有效改善患者的阳性、阴性、认知及情感症状SGA对患者糖脂代谢影响大，长期服用糖尿病与心血管疾病的风险显著增加，严重影响患者的生存质量，依从性不佳目前二十二页\总数五十三页\编于十七点代谢异常影响患者长程治疗依从性体重状况与近期治疗不依从性体重状况服药不依从率正常(BMI<25),n=6226%超重(25<BMI<30),n=8839%肥胖（BMI＞30）n=8947%肥胖或其他代谢副反应导致的不耐受停药停药比例Weiden,P,etal.SchizophrRes.2004；66,51–57.LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353(12):1209-23.目前二十三页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮药理学、药动学特点齐拉西酮安全性及不良反应处理齐拉西酮临床适用人群齐拉西酮临床疗效评估与使用策略齐拉西酮国内外临床应用指导意见目前二十四页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮独特多受体作用与广谱临床疗效5-HT1A部分激动作用5-HT2C强效拮抗作用5-HT1D强效拮抗作用对5-HT和NE再摄取有中等程度抑制作用5-HT2A/D2受体亲和力比值最高显著改善阳性、阴性、情感症状，改善认知功能等StephenM.Stahl.AntipsychoticsandMoodStabilizers.170MatteiC,etal.JournalofCentralNervousSystemDisease,2010,2:1-16目前二十五页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮与其他非典型抗精神病药异同点齐拉西酮利培酮奥氮平喹硫平氯氮平D2++++++++++++5-HT2A+++++++++++++++++++5-HT2C+++++++++++++-++5-HT1A+++++-++5-HT1D++++++--5-HT/NE转运体++--(–5-HT)(+NE)(–5-HT)(+NE)1++++++++++++++M1--++++++++++H1++++++++++++++亲和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10目前二十六页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮药物代谢动力学参数口服达到血浆最大浓度的时间6.8小时给药后生物利用度60%†平均半衰期(t1/2)(20-60mg)6.6(4.8-10)hr达到稳态的时间1-3天TandonR.BrJClinPharmacol2000;49(suppl1):1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.(†20mg,进食状态下)在肝脏内被广泛代谢，主要代谢途径是醛氧化作用，只有很少部分经CYP3A4和1A2同工酶代谢，药物间相互作用的风险极少；66%经粪便排泄，20%经尿液排泄；血浆蛋白结合率>99%目前二十七页\总数五十三页\编于十七点中国齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群首次发作患者/慢性病程急性发作患者担心代谢风险、功能恢复、回归社会愿望迫切的患者伴有代谢相关疾病或相关家族史的患者和长程治疗中因出现代谢、体重问题需要换药的患者年轻患者或女性患者StephenM.Stahl.精神药理学精要：处方指南，2009:450-454黄继忠等。中国新药与临床杂志，2011，30（9）：641-49中国精神分裂症防治指南，2007目前二十八页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮临床治疗学要点

01齐拉西酮临床疗效证据02临床使用中相关问题处理03临床使用策略和方法目前二十九页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮120mg/d时有效率更高KeckPJr,etal.Psychopharmacology1998,140(2):173-84有效率：BPRS总分减分≧30%；或CGI-S得分为1分或2分目前三十页\总数五十三页\编于十七点缓解时间(周)未缓解患者累积比例齐拉西酮80-160mg/d组(N=227)齐拉西酮80-120mg/d组(N=221)氟哌啶醇5-20mg/d组(N=151)*P<0.05vs氟哌啶醇组**P<0.01vs氟哌啶醇组StahlSM,etal.

JClinPsychopharmacol.2010;30(4):425–30有效缓解阴性症状的定义：持续6个月PANSS量表N1-N7(情感迟钝，情绪退缩，情感交流障碍，被动/淡漠，抽象思维困难，交谈缺乏自发性和流畅性，刻板思维)评分均≤3(轻微或更少)齐拉西酮长期治疗改善阴性症状更优持续6个月阴性症状临床缓解率比较目前三十一页\总数五十三页\编于十七点52周随机双盲、安慰剂对照研究安慰剂齐拉西酮40mg/d齐拉西酮80mg/d齐拉西酮160mg/dP<0.003P<0.001P<0.001复发风险P值均与安慰剂对比BernardoM.etal.ClinDrugInvest2006;26(8):447-455N=75N=75N=72N=71N=218齐拉西酮长期治疗降低患者复发风险目前三十二页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮长期治疗有效改善认知功能认知功能的评分变化＊＊＊*P<0.05与基线相比认知功能评分变化=(6个月或终末值-基线值)/基线值×100注意力指数记忆指数执行功能指数信息处理速度指数运动能力指数总体认知功能指数AnatolyGibel,etal.ClinNeuropharmacol.2008;31:204-220.为期12个月的随机开放研究N=70剂量范围齐拉西酮40-160mg/d改善目前三十三页\总数五十三页\编于十七点10项研究汇总分析：换用齐拉西酮后疗效与获益更多对10项共计1395例精神分裂症患者从其他抗精神病药转换为齐拉西酮治疗的临床研究的汇总分析认为：无论是从第一代抗精神病药还是第二代抗精神病药转换为齐拉西酮，所有研究都支持转换齐拉西酮治疗能进一步保证疗效的改善和维持，包括学习、记忆和注意及执行功能等认知水平和社会能力的改善，同时还使耐受性得以改善，如心血管、体重、脂质代谢指标在短期和长期治疗中获益。ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．目前三十四页\总数五十三页\编于十七点

01齐拉西酮临床疗效证据02临床使用中相关问题处理03临床使用策略和方法齐拉西酮临床疗效与使用策略目前三十五页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮120-160mg/d是临床常用有效剂量推荐剂量：120-160mg/天快速控制精神分裂症的各种症状治疗脱落率低副作用发生率低120-160mg/d是齐拉西酮最常见的使用剂量目前三十六页\总数五十三页\编于十七点CitromeL.AdvTher2009;26(8):739-748.食物可增加齐拉西酮的生物利用度齐拉西酮必须与食物同服以快速达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降齐拉西酮口服剂量(mg/d)空腹服用齐拉西酮齐拉西酮与至少500千卡的食物同服空腹和进食状态下口服齐拉西酮模型图齐拉西酮血药浓度406080100120140160180200aa：达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值与食物同服是齐拉西酮临床使用易被忽视的问题目前三十七页\总数五十三页\编于十七点1.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry,2004,161:1837-1847.2.TandonR.BrJClinPharmacol,2000,49Suppl1:1S-3S.3.Stahl.精神药理学精要：处方指南,

2009:454.推荐剂量滴定法1,2研究显示可在一周内达到目标剂量食物可使齐拉西酮吸收率增加100%，餐后半小时服用，每日服用2次2在临床实践中，齐拉西酮经常用量不足，临床治疗需要足剂量用药3齐拉西酮应在一周内滴定到目标剂量第三步40mg/d120-160mg/d第二步第一步80mg/d38目前三十八页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮用于首发患者的剂量策略首发患者属药物易感人群从小剂量40mg/d开始一周内加至目标剂量120mg/d分别在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整至午餐时40mg，晚餐时80mg如果患者存在兴奋激越或焦虑不安等急性期症状时，应同时联合使用苯二氮杂卓类如劳拉西泮(2-6mg/d)或氯硝西泮(4-12mg/d)和/或β-受体阻滞剂如普洛奈尔(20-60mg/d)，将有利于齐拉西酮治疗的建立和精神症状的控制BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．目前三十九页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮用于复发患者的剂量策略复发患者(相对耐受性要比首发患者强)起始剂量可从40-80mg/d开始，一周内加至目标剂量160-200mg/d分别在午餐和晚餐后分2次立即服用如果用药后出现白天思睡或过度困倦，可调整至午餐时60-80mg，晚餐时80-120mg如果治疗中出现静坐不能或类帕金森氏症时，应及时给予β-受体阻滞剂或抗胆碱能药物如苯海索(2-6mg/d)BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．目前四十页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮用于急性发作患者的剂量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．注：肾上腺素β－受体阻滞药禁用于支气管哮喘及器质性窦性心动过缓患者目前四十一页\总数五十三页\编于十七点齐拉西酮用于慢性稳定或残留期患者的剂量策略BUCKLEYPF，CORRELLCU．JClinPsychiatry，2008，69Suppl1：4－17．慢性稳定期或残留期患者的用药可以更从容一些在充分评估使用齐拉西酮的必要性和合理性之后，确定

起始剂量和目标剂量，1～2wk内完成剂量滴定和治疗

药物的转换。一旦选择齐拉西酮治疗并达到合适目标剂量时，通常应至少连

续使用3wk以上而不要轻易换药，抗精神病药的最佳疗效在

大多数病例中通常一直要到出院后才能显现。因此，住院治疗

和出院后门诊治疗应尽可能续以贯之目前四十二页\总数五十三页\编于十七点以往药物反应之前药物反应患者对药物信心疾病严重度新给药方案药物疗效可预估的不良反应患者的环境最佳换药时机：复发住院期间、门诊患者治疗期间病情平稳、强大的社会支持、患者愿意接受换药PeterF.Buckley,etal.JClinPsychiatry2008;69[suppl1]:4–17换药因素临床医生换药时主要考虑因素目前四十三页\总数五十三页\编于十七点剂量/血药浓度%临床转换药物治疗常用方法比较两种交叉滴定法剂量时间换药前药物换药后药物优点缺点简便易于操作避免不良反应加重风险增加了换药期间病情恶化风险优点缺点减少症状波动风险增加了药物相互作用风险增加了不良反应风险换药前药物换药后药物时间换药前药物血药浓度换药后药物血药浓度RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十四页\总数五十三页\编于十七点10项换用齐拉西酮的汇总分析

推荐采用重叠（平台）-交叉换药法换药前药物换药后药物剂量/血药浓度%时间(天)

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–15912换药步骤换药前药物血药浓度换药后药物血药浓度建议在交叉换药过程中阶段性联合使用苯二氮杂卓类药、β-受体阻滞剂或抗胆碱能药，以防原治疗药物因撤药所致潜在的反跳作用和齐拉西酮起始治疗时可能的激活作用的发生目前四十五页\总数五十三页\编于十七点转换用药时应考虑抗精神病药的等效剂量抗精神病药齐拉西酮120-160mg/d齐拉西酮160mg/d齐拉西酮120mg/dDavis2004Gardner2010Andreasen2010Andreasen2010Woods2003奥氮平≥16mg/d20mg/d20mg/d15mg/d10mg/d利培酮4mg/d6mg/d6mg/d4mg/d4mg/d喹硫平150-600mg/d750mg/d600mg/d450mg/d150mg/d阿立哌唑15mg/d30mg/d25mg/d15mg/d15mg/d氟哌啶醇3.5-10mg/d10mg/d12mg/d7.5mg/d4mg/d换用齐拉西酮时，应关注换药前和换药后药物间的等效剂量，以优化疗效并降低潜在的不良反应和药物间相互作用的发生风险ROSSIA，etal。PostgradMed，2011，123（1）：135－156．目前四十六页\总数五十三页\编于十七点换药中可能发生的撤药症状问题撤药症状从对某种受体拮抗作用强的药物转换为另一种对该受体没有明显拮抗作用的药物静坐不能或焦虑、恶心、呕吐、腹泻或全身不适感等精神症状改变、激越、震颤麻痹/静坐不能、失眠和焦虑

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十七页\总数五十三页\编于十七点抗精神病药撤药症状的预防与处理加用一种苯二氮卓类药—减轻激越或焦虑症状撤药症状加用丙戊酸盐—减轻兴奋激越和攻击性行为，加快新的抗精神病药物起效速度加用一种抗组胺药—改善睡眠和静坐不能加用苯甲托品—减轻胆碱能阻断突然中止所致相关症状采用时间较长的交叉换药期或延长治疗药物转换时间—避免过快撤药所致临床症状加用β-受体阻滞剂—减轻静坐不能或焦虑症状

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159目前四十八页\总数五十三页\编于十七点抗精神病药联合用药应充分考虑药物特性原则上不宜与高效价DA拮抗剂如氟哌啶醇、高效价5-HT/DA拮