谈诺和平地特胰岛素的临床优势

谈诺和平地特胰岛素的临床优势第1页/共71页内容

长效胰岛素的研发方向一天一次诺和平®平稳控制血糖

诺和平®改善安全性诺和平®独特体重优势第2页/共71页为什么要研发胰岛素类似物？皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要第3页/共71页传统中效人胰岛素制剂的不足~有明显的作用高峰，易于造成夜间低血糖~作用时间不足够长~皮下是晶体状态，溶解吸收不稳定~体重增加明显第4页/共71页NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定‘通常糖尿病患者的血糖和尿糖的波动很大，即便当饮食的碳水化合物含量和胰岛素剂量保持不变时也是如此’Somogyi,AmJMed1959第5页/共71页20100血糖(mmol/l)天1234568791011***BG<2.5mmol/l血糖波动:患者的经历。11天的血糖情况(1天2次NPH胰岛素)

每天测量8次血糖*LauritzenTetal.Diabetologia1979;17:291-5胰岛素作用变异_低血糖风险增加第6页/共71页设计类似物的目标有效性动力学安全性保持或改善第7页/共71页长效胰岛素的研发方向改变等电点:在pH7.4时沉淀NovoSolBasal(A21Gly,B27Arg,B30ThrNH2)甘精胰岛素(A21Gly,B31B32diArg)加强六聚体结合钴(III)-六聚体酰化疏水亚单位地特胰岛素(NN304)(B29Lys(myristoyl),des(B30))第8页/共71页胰岛素胰岛素受体代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）IGF-I受体研发胰岛素类似物需关注分子安全性第9页/共71页人胰岛素X10分离减慢

分离更快*

LessmitogenicMoremitogenic†

†Ratiomitogenic:metabolicactivity*Dissociationrateconstant(Kd)HansenBF,etal.Biochem.J.1996;315:271–9分离速率促有丝分裂——代谢能力从胰岛素受体的缓慢分离增强了促有丝分裂能力第10页/共71页体外与细胞增殖相关的IGF-1R高亲和力

Humaninsulin0.0–0.2–0.4–0.6Log(relativecellproliferationpotency)

Log(relativeIGF-1Raffinity)人胰岛素–0.4–0.20.00.8Kohnetal.LillyResearchLaboratories,Peptides2007;28:935–48,0.8log(相对细胞增殖能力）log（相对IGF-1R亲和力）第11页/共71页在胰岛素受体上作用的持续时间与IGF-I受体结合的强度胰岛素代谢效应（例如：葡萄糖摄取）促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）分子安全性是由什么决定的？胰岛素受体IGF-I受体第12页/共71页小结理想的长效胰岛素类似物设计药代动力学曲线相对平缓无峰，变异性低作用时间延长，保证一天一次注射保证与人胰岛素具有同样的分子安全性原有基础胰岛素面临的问题

“不平”_变异性大，低血糖风险增加

“不安”_分子安全性隐忧第13页/共71页内容

长效胰岛素的研发方向一天一次诺和平®平稳控制血糖

诺和平®改善安全性诺和平®独特体重优势第14页/共71页ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸des-threonineB30myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.诺和平®的化学结构

第15页/共71页Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织

中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M诺和平在血液中血浆白蛋白结合诺和平®的作用机制第16页/共71页时间(h)006121824

NPH胰岛素(0.3IU/kg;2型糖尿病)

1.02.0Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9Heiseetal.Diabetes2004;53:1614–2002468101214161820222400.51.01.52.02.5葡萄糖输注率(mg/kg/min)0.4U/kg地特胰岛素甘精胰岛素0.8U/kg2型糖尿病地特胰岛素与甘精胰岛素作用时间相同提供临床一天一次注射诺和平®的药效学作用曲线平稳，作用时间24小时第17页/共71页胰岛素注射甘精胰岛素诺和平®血糖（mg/dl）KingA.Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,69–71随机、交叉、双盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS测定全天血糖谱一天一次诺和平®与甘精胰岛素具有相似全天血糖谱平均剂量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天第18页/共71页筛查期N＝244随机分组临床试验期-2周16周12周8周4周0周20周随诊时间FPG目标为3.9-5.0mmol/lFPG目标为4.4-6.1mmol/l入选条件：年龄>18岁诊断T2DM至少3个月HbA1c在7.0～9.0%BMI≤45kg/m2既往OAD治疗初始胰岛素治疗采用HbA1c和FPG评价有效性；首要终点为20周时达到HbA1c<7.0%的患者百分比患者根据空腹血糖情况自我调整胰岛素剂量诺和平®每日一次晚餐或睡前使用

多中心、随机、开放、平行、治疗达标研究BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623一天一次诺和平®的临床应用：TITRATE™

研究第19页/共71页FPG3.9-5.0mmol/LFPG4.4-6.1mmol/LBaselineWeek12Week20

时间(周)MeanHbA1c(%)8.07.27.06.26.08.27.947.047.00*7.996.936.77**两组20周时的变化p=0.019-1.22%

HbA1C下降幅度-0.94%

HbA1C下降幅度BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623TITRATE™

：显著降低HbA1c第20页/共71页目标FPG3.9–5.0mmol/L目标FPG4.4–6.1mmol/L54.5%20周HbA1c<7%BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:62364%的患者达到HbA1c<7%第21页/共71页事件/患者/年低血糖事件nsnsFPG4.4-6.1mmol/LFPG3.9-5.0mmol/LBlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623一天一次诺和平®低血糖发生率低:

TITRATE™第22页/共71页多项研究显示:诺和平®有效降糖，使HbA1c达标研究前研究后HbA1c(%)56789TITRATE200986.98.616.588.647.168.526.96Hermansen2006Rosenstock2008PREFER20098.427.13Raskin2009第23页/共71页内容

长效胰岛素的研发方向一天一次诺和平®平稳控制血糖

诺和平®改善安全性诺和平®独特体重优势第24页/共71页改善或保持安全性：关键领域分子安全性促有丝分裂和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样代谢安全性低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素第25页/共71页随机NPH胰岛素x4n=17甘精胰岛素x4n=16地特胰岛素x4n=18地特胰岛素NPH胰岛素甘精胰岛素天天天钳夹钳夹钳夹钳夹随机T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620诺和平®的变异性:研究设计第26页/共71页GIR(mg/kg/min)ElapsedTime(hours)NPHGlarDetep<0.001forallcomparisonsofAUCN=51T1DM100%80%60%40%20%0%68％48％27％T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620诺和平®个体内变异性低

第27页/共71页

空腹血糖的个体内变异低血糖（事件/人/年）HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303空腹血糖变异与低血糖事件的关系第28页/共71页*********-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0与NPH比较地特胰岛素经历低血糖的相对风险VagueDeLeeuwHomeRobertsonKølendorfRussell-

JonesHermansenB-B*p<0.05,**p<0.001地特vs.NPH-50%-32%-26%-55%-0.6HermansenB-OAD**-55%Philis-Tsimikas*-65%-0.7-26%-34%-53%诺和平®减少夜间低血糖的相关风险第29页/共71页低血糖事件/患者/年67891011HbA1c102030405060NPH胰岛素诺和平®与NPH达到相同血糖控制，诺和平®减少低血糖风险Heller&KimADA2005Consistentlayoutaxesandpositiontoprevious-samescaleonyaxis第30页/共71页诺和平®具有明显改善的代谢安全性减少低血糖风险！而分子安全性如何？第31页/共71页与人胰岛素比，诺和平®促有丝分裂潜力小诺和平®的分子安全性参数IGF-1受体亲和力胰岛素受体解离速率促有丝分裂能力人胰岛素=100=100=100X1058714975门冬胰岛素818158赖脯胰岛素15610066甘精胰岛素641152783地特胰岛素1620411KurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999第32页/共71页MCF7细胞系中诺和平®促增殖作用与人胰岛素相当★p＜0.05赖脯胰岛素MCF7（乳腺癌细胞）牛胰岛素短效人胰岛素甘精胰岛素诺和平®门冬胰岛素4.03.53.02.52.01.51.00.50对照★★1.5nM增殖的倍数(与对照组相比)150nM★★1.5µMn=20★★15nM★★ShuklaA,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(2):429-41.第33页/共71页胰岛素类似物与细胞增殖作用的最新研究

PerceptionsvsRealityOptimaldosingofLevemir®34第34页/共71页研究方法31例T1DM应用甘精胰岛素,地特胰岛素或NPH治疗交叉试验MCF-7细胞在10%血清中孵育72h取患者血清样本≥1周第35页/共71页1.0ProliferativePotencyratio(foldovercontrol,OD,95%CI)

地特胰岛素vs.NPH

胎牛血清vs.NPH

Mayer&Chantelau.ArchivesofPhysiologyandBiochemistry,2010,1-6,EarlyOnline甘精胰岛素vs.NPH

增殖能力用细胞（在含有10%患者血清的培养基中培养）的OD（光密度）值作参考1.11(1.05–1.18)(p<0.005)

0.99(0.98–1.02)(NS)

1.02(0.91–1.13)(NS)

使用不同胰岛素患者血清对MCF-7细胞的增殖能力影响第36页/共71页诺和平®体外研究数据的总结

遗传毒性不具有遗传毒性

体外促有丝分裂研究Saos/B10(IGF-I) Detemir<HICHO-K1(IGF-I) Detemir<HIMCF-7(IGF-I/Ins) Detemir<HIL6-hIR(Ins) Detemir<HI胰岛素受体结合停留时间

Detemir<HI代谢/促有丝分裂比例

Detemir=HIKurtzhalsP,etal.Diabetes2000;49:999AshishShukla，etal.Endocrine-RelatedCancer.2009,16429-441第37页/共71页FDA专家意见－－地特胰岛素地特胰岛素和人胰岛素在胰岛素受体与IGF-1受体亲和力的比例上大致相近。地特胰岛素的促有丝分裂能力与人胰岛素相比降低约10倍。美国FDA对地特胰岛素的药理学和毒理学回顾，2003年第38页/共71页小结一天一次诺和平®平

作用时间24小时，变异性低安

良好的代谢安全性和分子安全性降糖

64%患者血糖达标第39页/共71页内容

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诺和平®改善安全性诺和平®独特体重优势第40页/共71页体重增加是胰岛素治疗的障碍大多数人已经肥胖2型糖尿病患者如果在治疗中有进一步体重增加，他们对此在在生理上和心理上都会相对抵触医生和患者担心体重增加对坚持治疗的影响第41页/共71页体重每增加1kg,冠心病风险增加3-5%AndersonJW,etal.ObesRes2001；9：326s-334s第42页/共71页2型糖尿病患者中体重与死亡率之间的关系*数据经过年龄、性别、吸烟以及糖尿病病程的校正

Mulnieretal.Diabet.Med.200623(5):516-21第43页/共71页HbA1C每减少1%时体重增加的水平Rosenstock.Diabetologia(2008)51:408–416Michael,Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2007,36,33-44Hannele,DIABETESCARE,2001,24,758-767第44页/共71页“我不断害怕我的疾病变得越来越糟”“我对我的体重感到非常忧虑”“我非常担心发生低血糖事件的风险”“我的糖尿病让我为未来的经济情况而担忧”发现来自

对体重增加的担心会影响患者治疗积极性病人(%)47434055493933230501001型糖尿病2型糖尿病第45页/共71页为什么胰岛素治疗会导致体重增加？防御性进食预防低血糖1

胰岛素合成代谢的结果，减少的尿糖排出，降低基础代谢率（降低能量代谢）2，3外周组织的过度胰岛素化1.Carver.DiabetesEduc2006;32:910–917;2.Russell-Jones&Khan.DiabetesObesMetab2007;9:799–812;3.Wolfe.CurrOpinClinNutrMetabCare2000;3:67–71;4.Kaiyalaetal.Diabetes2000;49:1525–1533.第46页/共71页体重变化(kg)T1DM研究中诺和平®的体重优势地特胰岛素NPH胰岛素*********–1.0–0.500.51.01.52.0*p<0.05,地特胰岛素对NPH胰岛素2.53.0*2年研究Standletal.(2004)

Vagueetal.(2003)

DeLeeuwetal.(2005)

Homeetal.(2004)

Russell-Jonesetal.(2004)

Hermansenetal.(2004)

Bartleyetal.(2008)

Pieberetal.(2005)

第47页/共71页1234

–1

–2

0

0T2DM患者中诺和平®治疗体重和HbA1c

的变化∆体重

(Kg)∆HbA1c(%)*******地特胰岛素

NPH甘精胰岛素第48页/共71页诺和平®体重优势随着BMI的增大而增加DornhorstAetal.IntJClinPract2008;62:659–665.1.0从基线的体重变化kg0.5-2.00.0-0.5-1.0-1.5<25

kg/m225-<27

kg/m227-<29

kg/m229-<31

kg/m2≥31

kg/m2Bodymassindex(BMI)0.55-0.56-0.96-1.51p<0.0001

n=2,377-0.06第49页/共71页ZDF大鼠体内的体重和脂肪量的分析糖尿病ZDF大鼠接受下列任一种药物治疗4周:安慰剂NPH地特胰岛素甘精胰岛素终点包括:脂肪量(使用定量磁共振评价)体重(g)HbA1cFledeliusetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S392第50页/共71页Fledeliusetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S392–20–1–3NPHDetemirANOVANSGlargine2002501501000NPHDetemirGlargine10012014080600NPHDetemirGlargineANOVA******ANOVA***HbA1c改变

体重变化(g)脂肪量的改变(g)*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001在相同∆HbA1c情况下，地特胰岛素增加的体重和脂肪量显著小于NPH及甘精胰岛素地特胰岛素增加的体重和脂肪量更少第51页/共71页哪种组织的变化会导致体重上的差异呢?

源自机体组成研究的证据在成人2型糖尿病患者中的研究使用地特胰岛素(n=7)或者NPH(n=7)治疗3个月通过DEXA（双能X-线吸收仪）对%无脂肪量、脂肪量、内脏脂肪量进行定量分析DavidRossul-Jones.Dataonfile.第52页/共71页8.08.89.09.29.4–1%–1%7980818283848586871819202122232425HbA1c(%)体重

(Kg)脂肪(kg)地特胰岛素基线3月P=0.034HbA1c、体重和脂肪量的改变NPH胰岛素基线3月DavidRossul-Jones.Dataonfile.第53页/共71页低变异性减少低血糖风险

减少防御性能量摄入?增加脑脊液中胰岛素浓度?增加中枢神经系统的胰岛素信号?减少胰岛素进入外周（VS肝脏）减少外周脂肪生成?可溶性制剂，皮下液态储存脂肪酸侧链，白蛋白可逆结合增加脂溶性诺和平®独特体重优势的备择假说第54页/共71页总结一天一次诺和平®64%患者血糖达标理想空腹血糖控制更少低血糖独特分子结构安心降糖减少体重增加平安降糖第55页/共71页如何起始及调整诺和平®剂量?Averagepre-breakfastSMPG剂量调整＞10.0mmol/L(180mg/dL)9.1-10.0mmol/L(163-180mg/dL)8.1-9.0mmol/L(145-162mg/dL)7.1-8.0mmol/L(127-144mg/dL)6.1-7.0mmol/L(109-126mg/dL)IfoneSMPGmeasurement3.1-4.0mmol/L(56-72mg/dL)＜3.1mmol/L(＜56mg/dL)+8+6+4+2+2-2-4当与口服降糖药联合应用时推荐诺和平®以

10U或者

0.1-0.2U/kg的剂量一天一次起始.根据患者的需要调整诺和平®剂量.自我监测早餐前平均血糖

（SMPG）mmol/L(mg/dL)诺和平®

起始剂量调整方案第56页/共71页基础胰岛素的平均使用剂量

12个Ⅲ期临床试验数据诺和平®甘精胰岛素1型糖尿病患者0.25–0.45U/kg0.30–0.44U/kg1型糖尿病儿童0.62U/kg0.62U/kg2型糖尿病患者0.36–0.46U/kg0.34–0.40U/kg1型&2型糖尿病患者平均剂量范围相似在中国进行的诺和平®3期临床试验中，2型糖尿病患者的平均剂量为0.35U/kgFDA及SFDA均批准了诺和平®在6岁以上儿童中使用的适应症。第57页/共71页ThankYou!第58页/共71页问题在TITRATE™研究中，经一天一次诺和平®治疗20周后，可使多少患者血糖达到ADA推荐控制标准？

1.27%2.64%3.99%第59页/共71页back-up第60页/共71页作用时间“14小时”—对诺和平®说明书的曲解Levemir®prescribinginformation;诺和平®中文说明书第61页/共71页时间(小时)诺和平®超过最大效应50%的作用时间约14h，整体作用时间长达24小时0612241842810141620222.01.50.501.0GIR(mg/kg/min)最大效应的50%持续时间约14小时第62页/共71页诺和平®和甘精胰岛素的使用说明书甘精胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素中文说明书；地特胰岛素中文说明书第63页/共71页经常被引用的佩鲁贾研究0246810121416182022240.51.01.52.0036811mg·Kg-1·min-1mmol·Kg-1·min-1葡萄糖

输注率时间(小时)0诺和平®甘精胰岛素24T1DM

0.35U/kgPorcellatiF

etal.DiabetesCare2007;30:2447-2452第64页/共71页看看全部原始数据!

第65页/共71页24681012142345678910111210门冬6IUNosekLetal.Diabetes2003;52(Suppl1):551-PGIR(mg/kg/min)时间(小时)00首先：胰岛素剂量越大、作用持续时间越长24IU常规第66页/共71页甘精胰岛素的峰值和作用时间也随剂量的增加而改变Hei