姑息一线化疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物水平及生存质量的影响

科学技术局科技计划项目验收会市科技局2019年度社会发展领域第三批科技计划项目项目编号：20193CKJ13项目名称：姑息一线化疗对晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物水平及生存质量的影响承担单位：区人民医院承担人：研究背景第一部分肺癌作为我国发病率最高的恶性肿瘤，由于环境污染、职业暴露、不良生活习惯等因素影响，该病发病率日趋上升。非小细胞肺癌具有癌细胞生长分裂较慢的特点，但患者早期症状不明显，确诊时多为晚期，已无法通过手术治疗。放化疗是目前治疗晚期非小细胞肺癌最有效的方案，但放化疗毒副作用较强，会导致患者不耐受，无法长期应用以控制病情，故临床需寻找安全有效的治疗方案以控制非小细胞肺癌。姑息一线化疗属于新型治疗方案，在抗肿瘤方面效果较好，且其毒副作用相对较小。研究目的第二部分本研究以我院收治的晚期非小细胞肺癌病人为研究对象，以姑息性化疗为干预方式，以常规辅助治疗为对照，探究姑息性一线化疗对晚期非小细胞肺癌的疗效及对肿瘤标志物水平的影响，旨在为晚期非小细胞肺癌的治疗提供新的思路。资料与方法第三部分1一般资料选择本院2018年1月至2019年12收治的80例晚期非小细胞肺癌患者，依随机法分为对照组和观察组，各40例。对照组男27例，女13例；年龄为58-76岁，平均年龄为（67.28±7.94）岁；其中鳞癌11例，腺癌24例，腺鳞癌5例。观察组男24例，女16例；年龄为59-75岁，平均年龄为（67.51±7.48）岁；其中鳞癌13例，腺癌23例，腺鳞癌4例。两组基线资料比较差异不显著（P＞0.05），有可比性。本研究经医学伦理委员会批准。2入选标准纳入标准：通过组织病理学检查确诊；预计生存时间≥6个月；无手术切除指征；造血功能、肝肾功能等正常。排除标准：伴有精神疾病、躯体功能障碍或智力障碍；合并其他恶性肿瘤；对本研究所用药物过敏；合并心脑血管疾病。3方法对照组采用辅助治疗：盐酸吉西他滨（规格：0.2g，山东新时代药业有限公司，国药准字H20163144）1250mg/m2，于治疗第1d、8d静脉滴注；顺铂（规格：10mg，云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888）25mg/m2，于治疗d1-3静脉滴注。3周为1周期，持续治疗3周期。3方法观察组采用姑息一线化疗：培美曲塞（规格：0.5g，江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20093996）500mg/m2，于治疗第1d静脉滴注；顺铂25mg/m2，于治疗第1-3d静脉滴注；叶酸（规格：0.4mg，常州药业有限公司，生产批号32023302）400μg/次，于化疗前1周口服，1次/d，至培美曲塞最后1次滴注后21d；维生素B12（规格：1ml:0.5mg，遂成药业股份有限公司，生产批号H41021201）1mg/次，于化疗前1周、第2周期肌注1次；地塞米松（规格：0.75mg，重庆西部制药有限责任公司，国药准字H50020597）4mg/次，于化疗前1d，化疗第2d口服，2次/d。3周为1周期，持续治疗3周期。4评价指标（1）肿瘤标志物水平：于治疗前、3个周期后取两组空腹静脉血5ml，以3000r/min离心10min后，取上层清液，采用电化学发光分析仪检测癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖类抗原（CA-125）水平。（2）生存质量：于治疗前、3个周期后采用生存质量调查表（QLQ-C30）对两组生存质量进行评分，QLQ-C30分为“当您做搬运重物一类的费力工作时，是否感到困难”、“您在进行吃饭、穿衣等日常活动时是否需要他人协助”、“您是否感到自身的闲暇活动受到限制”等28个问题与“您如何评价过去一周自身的健康状况”、“您如何评价过去一周自身的生存质量”2个问题，前28个问题采用1-4分计分法，后2个问题采用1-7分计分法，分值范围30-126分，得分越低说明生存质量越高。5统计学方法数据采用SPSS24.0软件处理，以x±s表示计量资料，用独立样本t检验组间数据，用配对样本t检验组内数据，计数资料以%表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。结果第四部分两组治疗前CEA、NSE、CA-125水平组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后CEA、NSE、CA-125水平均较治疗前低，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗后两组各肿瘤标志物水平组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。两组肿瘤标志物水平比较两组肿瘤标志物水平比较比较两组治疗前QLQ-C30评分，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后QLQ-C30评分均较治疗前低，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。两组生存质量比较两组生存质量比较典型病例第五部分(培美曲塞组)患者，韩德林，男，60岁。因确诊右肺腺癌5月余，5周期化疗后19天入院。入院体格检查：T36.5℃，P96次/分，R20次/分，BP112/67mmHg。营养不良，消瘦体型。神志清晰，慢性病容，重度贫血外貌，全身皮肤粘膜及巩膜无黄染，右侧锁骨上可触及大小不一的肿大淋巴结，质地硬，无红肿及压痛，活动度差，最大约2*1cm。体表淋巴结无未触及肿大。两肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，心、腹检查未见异常。双下肢无浮肿。生化：总胆红素23.10umol/L、白蛋白40.10g/L、丙氨酸氨基转移酶16.00U/L、天门冬氨酸氨基转移酶21.00U/L、碱性磷酸酶99.00U/L、ｒ谷氨酰基转移酶29.00U/L、总胆汁酸5.20umol/L、胆碱酯酶4374U/L、尿素氮5.1mmol/L、肌酐74.0umol/L、尿酸335.0umol/L、胱抑素C1.2mg/L、空腹葡萄糖5.66mmol/L、甘油三酯1.35mmol/L、总胆固醇3.59mmol/L。血常规：白细胞数目3.56×109/L、红细胞数目2.86×1012/L、血红蛋白浓度61g/L、血小板数目211×109/L、2019.12.21我院头颅MRI：1、右侧海马陈旧性腔隙性梗塞灶（慢性期）；2、透明隔增宽，请结合临床；3、脑萎缩改变。2019.12.24我院增强CT：1、右肺上叶肿瘤治疗后改变，右肺上叶软组织混杂密度影，与CT1178698对比稍有缩小；左肺上叶结节，与CT1178698对比未见明显变化；2、纵隔内及肺门区多发肿大并钙化淋巴结，颈部多发肿大淋巴结；3、C2、C3、C5、C6、C7、T1、T2、T3、L3、L4椎体多发异常密度影，考虑骨转移可能；4、肝脏及脾脏多发钙化灶；5、肝右叶小囊肿。出院诊断：1.右肺上叶低分化腺癌cT2N3M1aIV期；1次微波消融术后；5周期化疗后；2.肺部继发恶性肿瘤；3.锁骨上继发恶性肿瘤；4.纵膈继发恶性肿瘤；5.重度贫血；6.恶病质。1（培美曲塞组）患者，湖雪金，女，51岁。因确诊肺癌1年余，末次化疗后21天入院。入院体格检查：T36.2℃,P90次/分,R20次/分,BP130/80mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大；左下肺叩诊呈浊音，左肺听诊呼吸音减弱，右肺呼吸音清晰，两肺未闻及干湿性啰音。血常规：白细胞数目13.99×109/L、红细胞数目3.56×1012/L、血红蛋白浓度120g/L、血小板数目220×109/L。女性肿瘤标志物五项：甲胎蛋白3.71ng/ml、癌胚抗原3.67ng/ml、糖类抗原CA1996.90u/ml、糖类抗原CA15365.70u/ml、糖类抗原CA12515.30u/ml。生化：总胆红素5.50umol/L、总蛋白71.20g/L、白蛋白40.10g/L、球蛋白31.10g/L、白球比1.29、丙氨酸氨基转移酶72.00U/L、天门冬氨酸氨基转移酶59.00U/L、碱性磷酸酶102.00U/L、ｒ谷氨酰基转移酶27.00U/L、总胆汁酸6.90umol/L、胆碱酯酶7972U/L、尿素氮3.3mmol/L、肌酐66.0umol/L、尿酸330.0umol/L、胱抑素C1.0mg/L、空腹葡萄糖4.75mmol/L。出院诊断：1.为肿瘤化学治疗疗程；2.左肺恶性肿瘤（cT3N0M1aⅣ期）；胸膜转移；7周期化疗后。2（吉西他滨组）患者，曾纪康，男，76岁。因确诊肺癌4月余，6周期化疗后1月余入院。入院体格检查：T36.1℃，P98次/分，R20次/分，BP110/78mmHg。神志清晰，慢性病容，全身皮肤粘膜及巩膜无黄染，全身体表淋巴结无未触及肿大。两肺部呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音。。心界无扩大，心率93次/分，心律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，上腹部轻度压痛，无明显反跳痛肝脾脏肋下未及，Murphy征阴性；肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿。血常规：血小板数目209×109/L、红细胞数目2.31×1012/L、白细胞数目3.55×109/L。大生化：白球比0.85、白蛋白33.80g/L、碱性磷酸酶185.00U/L、丙氨酸氨基转移酶52.00U/L、天门冬氨酸氨基转移酶65.00U/L、尿素氮4.4mmol/L、钙2.41mmol/L、胆碱酯酶4053U/L、尿酸434.0umol/L。胸部纵膈增强CT：头颅CT平扫未见明显异常；右下肺Ca并纵膈淋巴结、肝转移，肿物较前片未见明显增大；左肾囊肿。出院诊断：1、右肺恶性肿瘤（CTxNxM1）肝转移6周期化疗后；2、慢性支气管炎；3、非萎缩性胃炎伴糜烂；4、前列腺增生。3（吉西他滨组）患者，姚必华，男，51岁。因确诊肺癌1年余，5周期姑息化疗后20天入院。入院体格检查：T36.3℃，P106次/分，R20次/分，BP132/74mmHg。全身体表淋巴节未触及明显肿大，两肺呼吸音粗。肺癌相关抗原三项：癌胚抗原39.80ng/ml、细胞角蛋白19片段7.06ng/ml、神经元特异性烯醇化酶8.74ng/ml。血常规：白细胞数目5.60×109/L、红细胞数目1.35×1012/L、血红蛋白浓度48g/L、红细胞压积14.40%、血小板数目6×109/L。生化：总胆红素4.10umol/L、白蛋白30.50g/L、丙氨酸氨基转移酶14.00U/L、天门冬氨酸氨基转移酶16.00U/L、ｒ谷氨酰基转移酶193.00U/L、碱性磷酸酶365.00U/L、总胆汁酸7.90umol/L、胆碱酯酶3315U/L、尿素氮8.3mmol/L、肌酐127.0umol/L、尿酸427.0umol/L。出院诊断：1.右肺恶性肿瘤（cTxNxM1IV期）；鳞状细胞癌；靶向药物治疗后；肝转移；5周期姑息化疗后；2.左肺恶性肿瘤；3.化疗后骨髓抑制；4.重度贫血。4（吉西他滨组）患者，黄贵仔，男，66岁。因确诊右肺恶性肿瘤3月余，5周期化疗后19天入院。入院体格检查：T36.3℃,P80次/分,R20次/分,BP142/88mmHg；。神志清晰，慢性病容，全身皮肤粘膜及巩膜无黄染，全身体表淋巴结无未触及肿大。双肺呼吸音清晰，两肺未闻及干、湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心界无扩大，心率80次/分，心律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，全腹无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾脏肋下未及，Murphy征阴性；肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿。血常规：白细胞数目4.50×109/L、红细胞数目3.56×1012/L、血红蛋白浓度122g/L、血小板数目148×109/L。大生化：总胆红素10.80umol/L、直接胆红素3.00umol/L、间接胆红素7.80umol/L、总蛋白69.10g/L、白蛋白40.20g/L、球蛋白28.90g/L、白球比1.39、丙氨酸氨基转移酶16.00U/L、天门冬氨酸氨基转移酶23.00U/L、碱性磷酸酶110.00U/L、ｒ谷氨酰基转移酶56.00U/L。出院诊断：1、右肺恶性肿瘤（鳞癌CTxNxM1a，IV期）5周期化疗后；2、脑梗塞。5讨论第六部分肺癌是我国目前发病率最高的恶性肿瘤疾病，致死率极高，其致病因素较为复杂，与环境、职业、生活习惯、肺部疾病等均有关联。非小细胞肺癌早期症状并不显著，确诊时多为晚期，不得不采取放化疗治疗。既往临床治疗该病多采取吉西他滨联合顺铂化疗方案，治疗虽取得一定疗效，但也会引发其他毒副反应，严重影响患者的生存质量，且部分患者对化疗耐受度较低，会逐渐丧失治疗信心，上述因素均会提升治疗难度与患者的病死率。因此，临床需寻找安全有效的治疗方案，以控制非小细胞肺癌患者病情，提升其生存质量。相关研究表明，CEA、NSE、CA-125是人体重要的肿瘤标志物，三者水平异常升高常伴随着肿瘤进展、患者预后变差等现象，故改善三者水平对缓解病情具有重要意义。本研究结果显示：两组CEA、NSE、CA-125水平均较治疗前降低，但组间比较无差异，且观察组QLQ-C30评分较对照组低。由此可见，姑息一线化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与吉西他滨联合顺铂相当，两种方案均能有效降低患者的肿瘤标志物水平，但姑息一线化疗更利于提高生存质量。分析原因在于，姑息一线化疗方案中，培美曲塞属于抗代谢、多靶点抗叶酸类药物，