症状性颅内动脉狭窄患者的最佳药物治疗

过去，我们只能通过尸检来观察动脉粥样硬化的形态……在过去,我们只能通过尸检观察动脉粥样硬化的形态。其他原因的动脉狭窄更是无从检测。目前一页\总数三十七页\编于二十二点现代血管影像学技术的发展

为观察动脉狭窄形态提供了直观证据2颈动脉内膜厚度(cIMT)B超血管内超声(IVUS)EEM面积斑块面积官腔面积颈总动脉壁核磁共振成像(MRI)定量冠脉造影颈动脉斑块总体面积（TPA）颅外动脉目前二页\总数三十七页\编于二十二点充分、正确利用各脑血管检查手段来

明确缺血性卒中的病理基础TCDCTAMRADSA目前三页\总数三十七页\编于二十二点脑动脉狭窄：缺血性卒中的重要病因动脉粥样硬化斑块血栓形成栓子脱落堵塞远端原位血栓栓塞

中国缺血性卒中/TIA患者>

50%存在颅内外动脉狭窄LawrenceK.S.Wong.InternationalJournalofstroke2006;1(3):158-159.目前四页\总数三十七页\编于二十二点脑动脉狭窄是血管事件和死亡的独立危险因素Stroke2000;31:2641–7.血管事件和死亡风险：同时存在颅内和颅外动脉狭窄＞仅存在颅内动脉狭窄＞仅存在颅外动脉狭窄目前五页\总数三十七页\编于二十二点狭窄动脉数量越多，风险越大Stroke2000;31:2641–7.在有血管病变的卒中患者中，狭窄血管的平均数量为2.7支，最多为9支。随着狭窄血管数量增加，卒中患者发生血管事件或死亡的风险逐渐升高。复发风险最高可达50％目前六页\总数三十七页\编于二十二点颅内动脉狭窄越严重，卒中复发风险越大KasnerSE,etal.Circulation2006;113:555-563对WASID研究进行分析，在校正了年龄性别和种族后，颅内动脉狭窄严重程度是狭窄动脉区域复发缺血性卒中的独立预测因素。≥70%vs＜70%：HR=2.08P=0.0019目前七页\总数三十七页\编于二十二点颅内动脉粥样硬化的治疗措施目前八页\总数三十七页\编于二十二点抗栓治疗的选择目前九页\总数三十七页\编于二十二点WASID研究

TheWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDisease

ChimowitzMI,etal.NEJM2005,352:1368-1370颅内动脉狭窄是抗血小板

还是抗凝治疗更优？共入选患者569例（颅内动脉狭窄达50%~99%）随机化华法林（INR2-3）阿司匹林650mgbid随访1.8年缺血性卒中或TIA发生90天内比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡目前十页\总数三十七页\编于二十二点WASID研究证实：

抗血小板治疗优于抗凝治疗

ChimowitzMI,etal.NEnglJMed,2005;252:13050.464.3%9.7%

死亡0.393.2%8.3%严重出血HR阿司匹林组华法林组主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低P值0.010.02目前十一页\总数三十七页\编于二十二点WASID研究告诉我们什么？在症状性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。因此，单用阿司匹林是远远不够的。颅内动脉狭窄的优化治疗策略？FamakinBM,etal.Stroke.2009;40:1999-2003.目前十二页\总数三十七页\编于二十二点在颅内动脉狭窄（≥70%）患者中置入Wingspan支架的队列研究北京天坛医院姜卫剑教授等进行一项前瞻性队列研究，纳入100名症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，均置入Wingspan支架，平均随访约1.8年。主要终点事件为30天内任何卒中或死亡，和30天后的同侧缺血性卒中。并将本研究结果与WASID研究数据进行对比。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975TIA或缺血性卒中发病90天内症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（≥70%）n=100术前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天Wingspan支架置入术术后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治疗1月之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d维持治疗目前十三页\总数三十七页\编于二十二点Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WASID研究Wingspan支架队列研究的主要终点事件的1年发生率较WASID研究中显著降低（7.3%VS.18%），其中30天卒中或死亡率为5%。Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-19751年事件发生率：7.3%2年事件发生率：9.6%目前十四页\总数三十七页\编于二十二点支架治疗较药物治疗获益更多吗？虽然Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WASID研究，但这两个研究队列的比较并不合理: -不是同一研究人群

-药物治疗存在差异（Wingspan支架队列研究的抗血小板治疗更积极）

仍需随机对照研究来进一步探讨！目前十五页\总数三十七页\编于二十二点SAMMPRISTrial

StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentstrokeinIntracranialStenosis目前十六页\总数三十七页\编于二十二点SAMMPRIS研究设计Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment积极药物治疗积极药物治疗+支架置入术R两组的药物治疗相同，包括：Aspirin325mg/dayforentirefollow-upClopidogrel75mgperdayfor90daysAggressive,protocoldrivenriskfactormanagementprimarilytargetingbloodpressure<140/90mmHg(130/80diabetics)andlowdensitycholesterol<70mg/dlChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368预期随访1-3年（平均2年）目前十七页\总数三十七页\编于二十二点积极药物治疗

ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003目前十八页\总数三十七页\编于二十二点SAMMPRIS研究提前终止世界第一个在重度（≥70%）颅内动脉狭窄患者中开展的比较药物+支架治疗和优化药物治疗的多中心随机临床试验（SAMMPRIS）预计将纳入764名患者，然而由于支架组死亡率过高的安全问题，于2011年4月被提前停止。支架治疗积极药物治疗P30天内的卒中或死亡14.7%5.8%0.002ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003目前十九页\总数三十七页\编于二十二点主要终点的累计事件率ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-10031年主要终点：20.0%vs.12.2%目前二十页\总数三十七页\编于二十二点结论对于颅内动脉狭窄的患者，积极内科治疗优于使用Winspan系统的支架治疗，理由是支架术后早期卒中危险性高，同时积极内科治疗的卒中风险低于预期。目前二十一页\总数三十七页\编于二十二点早期积极药物治疗的队列研究TIA或缺血性卒中发病90天内未入组SAMMPRIS研究的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（50-99%）n=22阿司匹林300mg/d+氯吡格雷300-600mg/d负荷剂量，随后75mg/d至少3个月阿司匹林81mg/d+氯吡格雷75mg/d维持治疗。若患者有经济困难或副作用，则改为ASA单药治疗；否则，坚持双抗治疗。F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-53个月后入组平均随访1.2年其他干预措施：降压、他汀治疗目标LDL<70mg/dL、戒烟、减重目标BMI<25目前二十二页\总数三十七页\编于二十二点早期积极药物治疗=积极控制危险因素

+联合ASA和氯吡格雷抗血小板治疗NahabF,JStrokeCerebrovascDis.2011Jul25.[Epubaheadofprint]达标率显著提高目前二十三页\总数三十七页\编于二十二点早期积极药物治疗，可预防血管事件复发平均随访1.2年,无新的缺血性卒中、脑出血或其他血管性死亡发生，和WASID研究1年临床结局比较有显著差异(0vs.16%,P=0.035)结论:早期联合控制血压、血脂，联用阿司匹林和氯吡格雷对症状性颅内动脉狭窄患者预防复发是安全有效的F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-5目前二十四页\总数三十七页\编于二十二点积极抗栓治疗：单药or双联？2012最新Meta分析比较双联和单用抗血小板GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]目前二十五页\总数三十七页\编于二十二点双联较单用更有效且安全！目的：比较双联或单抗治疗急性缺血性卒中或TIA患者（发病3天内）的安全性和有效性（双联包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林+双嘧达莫）结果：纳入来自12个已结束RCTs的3766例患者指标双联(ASA+Clop;ASA+Dip)单抗(ASA;Clop;Dip)RR(95%CI)复发卒中*3.3%5.0%0.67(0.49-0.93)复合血管事件**4.4%6%0.75(0.56-0.99)复合事件***1.7%9.1%0.71(0.56-0.91)主要出血0.9%0.4%2.09(0.86-5.06)*复发卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死**复合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡***复合事件：卒中，TIA，急性冠脉综合症，全因死亡结论：急性缺血性卒中/TIA患者予以双联治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.[Epubaheadofprint]目前二十六页\总数三十七页\编于二十二点3.3%vs.5.0%P=0.02双联抗血小板较单用下降卒中复发风险达33%目前二十七页\总数三十七页\编于二十二点复合终点事件：卒中、TIA、ACS和所有死亡1.7%vs.9.1%P=0.007双联抗血小板较单用下降心脑血管事件复发风险达29%目前二十八页\总数三十七页\编于二十二点0.9%vs.0.4%P=0.10双联抗血小板治疗并不显著增加大出血目前二十九页\总数三十七页\编于二十二点CLAIR亚组分析显示，连续7天氯吡格雷联合阿司匹林治疗可显著减少MES对CLAIR研究中70例颅内动脉狭窄的患者进行亚组分析，34例接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗，36例阿司匹林单药治疗。2011MayESC,HamburgGermany

RRR56%目前三十页\总数三十七页\编于二十二点联合CARESS和CLAIR结果，联合氯吡格雷和阿司匹林治疗可显著减少卒中复发Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR结合CARESS&CLAIR研究结果，积极的双联抗血小板治疗可较ASA单药治疗显著减少卒中复发LancetNeurol2010;9:489–97CARESS研究人群为颈动脉狭窄≥50%且MES阳性的卒中患者目前三十一页\总数三十七页\编于二十二点SAMMPRIS研究者呼吁，临床应积极联合ASA和氯吡格雷药物治疗！在SAMMPRIS研究中，联合ASA和氯吡格雷很有可能对降低卒中风险起到关键性作用。虽然不是所有研究中使用的积极药物治疗方案能运用于临床，但关键药物如联合氯吡格雷和ASA治疗90天，临床应易于使用。目前三十二页\总数三十七页\编于二十二点MATCH研究提示，联合治疗3个月不增加出血风险安慰剂和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷随机分组后的时间（月）累计事件发生率（%）高危患者图4Kaplan-Meier曲线示原发性颅内出血的累计发生率阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷DienerH,Lancet2004;364:331-337目前三十三页\总数三十七页\编于二十二点随机、双盲、多中心研究，随访7个月(n=232)n=457症状性ICAS急性缺血性卒中发生14天内研究期间所有患者接受ASA75-150mg/日西洛他唑100mgbid氯吡格雷75mg/d(n=225)RTOSSII研究西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄研究SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42

主要终点是MRA提示症状性ICAS的进展。次级终点为经MRI证实的新发缺血病灶、任何卒中事件和严重的出血并发症。目前三十四页\总数三十七页\编于二十二点西洛他唑和氯吡格雷在症状性狭窄进展比率上无显著差异EndPointCilostazol,n(%)Clopidogrel,n(%)PProgression(primaryoutcome)20(9.3)32(15.5)0.092Regression61(30.2)49(23.7)0.139CilostazoldidnotreducetheprogressionofsymptomaticICAS(20of