依诺肝素钠(学术交流)

依诺肝素钠(学术交流)第一页，共23页。发现肝素发现低分子肝素（LMWH）中国仿制低分子肝素，质量层次较低，与原研产品差异较大，不能满足临床需求。低分子肝素分级管理，国家要求提高质量标准，与国外药典保持一致，满足临床要求。依诺肝素钠产品上市19161937199820052015“低分子肝素”是时代的产物第二页，共23页。不同的低分子肝素生产工艺不同，造成结构差异，最终影响到临床特性通用名制造工艺平均分子量（道尔顿）亚硝酸化合物N-NO残留依诺肝素Enoxaparinβ-消除降解法41700那曲肝素Nadroparin硝酸解聚4470<0.25ppm达肝素Dalteparin硝酸解聚61004~8ppm普通肝素猪小肠上皮提取＞20000生产原料LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16R.J.Linhardt,D.LogaNathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingoflowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布，依诺肝素由于工艺的特点不引入亚硝酸化合物N-NO残留，临床使用安全性更佳。第三页，共23页。依诺肝素抗Xa因子活性水平和达峰时间均优于其他两种低分子肝素。1.6依诺肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

达肝素Dalteparin

0AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相应剂量（1000IU）下血浆抗Xa活性抗Xa活性达峰时间（均值±标准差）P<0.001小时hr01234依诺肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

达肝素Dalteparin

P<0.001Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-62ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591第四页，共23页。权威机构达成共识：低分子肝素之间的临床应用是不可相互替代的国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（WHO）[4]“本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”美国药品与食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸内科医师学会（ACCP）[2]“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”1.JAMA.1993;270:16722.Chest1998;114(5suppl):561S-78S3.IntAngiol.2006;25:101-614.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8September,1999第五页，共23页。等效性研究介绍低分子肝素概述临床应用简介目录第六页，共23页。依诺肝素钠注射液（注射用依诺肝素钠）在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开放、药效动力学等效性研究主要研究者：程泽能研究起止日期：2015年8月—2015年12月临床研究单位：中南大学湘雅三医院国家药物临床试验机构——Ⅰ期

临床研究室第七页，共23页。试验设计试验采用两周期，交叉试验设计，周期间洗脱期为7天24例受试者，分为2组，每组12例给药方案：空腹状态皮下注射

试验制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支，1支〉或参比制剂6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支，1支)

试验制剂4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制为注射液使用，0.4mL:4000AxaIU/支，1支〉或参比制剂4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支，1支)每周期给药前(0h)和给药后0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h分别从肘静脉取血3mL。试验过程记录不良事件。第八页，共23页。依诺肝素钠注射液等效性研究结果几何均值及比值CI‒90(%)（90%可信区间）PowerR（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.26101.331.000AUEC1ast1.2901.24396.5892.45100.901.000AUECinf1.4001.39299.6595.43104.071.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂—注射用依诺肝素钠(规格:0.6ml:6000AxaUI)与Sanofi-Aventis研制的参比制剂一依诺肝素钠注射液(克赛@，规格:0.6ml:6000AxaUI)生物等效。第九页，共23页。注射用依诺肝素纳等效性研究结果几何均值及比值CI‒90(%)（90%可信区间）PowerR（受试制剂）T（参比制剂）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.6140.60799.4796.84100.971.000AUEC1ast3.6573.61398.8895.19102.701.000AUECinf3.8703.84198.8894.76104.421.000Anti-llamax0.3410.33598.2095.73100.741.000AUEC1ast1.1361.179103.6599.24108.261.000AUECinf1.2351.254101.5796.69106.711.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》关于依诺肝素铀注射液皮下注射后生物等效评价的规定，可认为Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性评价要求。即成都百裕制药股份有限公司生产的试验制剂—注射用依诺肝素纳(规格:4000AxaIU)与Sanofi-Aventis研制的参比制剂一注射用依诺肝素纳(克赛@，规格:0.4ml:4000AxaUI〉生物等效。第十页，共23页。

注射用依诺肝素钠与参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显差异发生周期受试者试验号不良事件发生日期和时间所用药物与药物的关系第一周期001注射部位瘀点2015-09-1610:40R肯定有关第二周期001注射部位瘀点2015-09-2310:30T肯定有关003注射部位瘀点2015-09-2310:00R肯定有关004注射部位瘀点2015-09-2310:30T肯定有关007注射部位瘀点2015-09-2310:30R肯定有关016注射部位瘀点2015-09-2310:30T肯定有关020注射部位瘀点2015-09-2310:30R肯定有关实验室检查010丙氨酸氨基转移酶升高2015-09-24 T可能有关012总胆红素升高2015-09-24R可能有关013丙氨酸氨基转移酶升高2015-09-24T可能有关017血常规白细胞降低2015-09-24T可能无关021尿酸升高2015-09-28R可能无关第十一页，共23页。

依诺肝素钠注射液与参比制剂依诺肝素钠注射液在安全性与耐受性方面无明显差异发生周期受试者试验号不良事件发生日期和时间所用药物与药物的关系第一周期004腹部皮肤疼痛(注射部位〉2015-09-2015:40T很可能有关007注射部位肿块

2015-09-2011:20T很可能有关008注射部位肿块2015-09-2008:10R很可能有关018注射部位肿块2015-09-2008:30R很可能有关第二周期001注射部位瘀点2015-09-2710:40T肯定有关004注射部位瘀点2015-09-2710:30R肯定有关005注射部位瘀点2015-09-2710:00T肯定有关005注射部位瘀点2015-09-2710:00T肯定有关008注射部位瘀点2015-09-2710:18T肯定有关014注射部位瘀点2015-09-2710:30R肯定有关016注射部位瘀点2015-09-2710:20T肯定有关018注射部位瘀点2015-09-2710:10T肯定有关024注射部位瘀点2015-09-3010:00T很可能有关实验室检查002总胆红素升高2015-09-28R可能有关005尿常规异常2015-09-28T可能无关022总胆红素升高2015-10-01T可能有关第十二页，共23页。等效性研究介绍低分子肝素概述临床应用简介目录第十三页，共23页。第十四页，共23页。第十五页，共23页。第十六页，共23页。第十七页，共23页。第十八页，共23页。

依诺肝素的用量疾病使用剂量外科手术中预防血栓栓塞类疾病中度风险（如腹部手术）4000AXaIU，qd，皮下注射，持续7~10天普外手术术前2小时进行第一次皮下注射，持续7~10天高度形成风险（如矫形手术）术前12小时开始给药，连续使用3周在内科治疗患者中预防血栓栓塞类疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再卧床，最长14天治疗深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞，临床症状不严重情况不复杂150AXaIU/kg，qd或100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天复杂型栓塞性疾病100AXaIU/kg，bid，连续使用不超过10天治疗不稳定性心绞痛或非Q波心梗，100AXaIU/kg，q12hr，疗程2~8天，直至临床症状稳定用于血液透析体外循环中，防止血栓形成推荐剂量100AXaIU/kg，持续4小时高度出血倾向的透析患者双侧血管通路50AXaIU/kg或单侧血管通路50AXaIU/kg，持续4小时当出现纤维蛋白环时再给予50~1